肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家組

HBV/HCV相關(guān)性肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家共識(shí)*

肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家組

乙型肝炎病毒；丙型肝炎病毒；肝細(xì)胞癌；治療

Hepatitis B virus；Hepatitis C virus；Carcinoma，hepatocellular；Therapy

1 前言

乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染在肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。我國(guó)近年發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》和《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011版）》都強(qiáng)調(diào)了肝癌患者抗病毒治療的重要性，《丙型肝炎防治指南（2004版）》也注意到抗病毒治療可延緩HCC的發(fā)生。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)肝癌抗病毒治療的具體實(shí)施和評(píng)價(jià)尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。有鑒于此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝癌學(xué)組召開了三次專題討論會(huì)，系統(tǒng)收集分析了現(xiàn)有HCC綜合治療中抗病毒治療的臨床研究文獻(xiàn)，回顧了HCC治療中抗病毒藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展，依據(jù)現(xiàn)有病毒相關(guān)性HCC抗病毒治療的循證醫(yī)學(xué)臨床資料，綜合部分專家的意見，按照循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)的GRADE系統(tǒng)（表1）進(jìn)行細(xì)化和補(bǔ)充，針對(duì)這些患者抗病毒治療的應(yīng)用推出了《HBV/HCV相關(guān)性肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家建議》[1]，供國(guó)內(nèi)專家討論、修改和補(bǔ)充。2013年1月在吳孟超院士和湯釗猷院士的直接參與和指導(dǎo)下，經(jīng)由中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝癌學(xué)組、外科學(xué)分會(huì)肝臟學(xué)組、放射學(xué)分會(huì)介入學(xué)組、超聲醫(yī)學(xué)分會(huì)介入學(xué)組以及中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)、臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)（CSCO，現(xiàn)名中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)）、腫瘤介入學(xué)專業(yè)委員會(huì)等學(xué)組/專業(yè)委員會(huì)（其后中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)肝癌學(xué)組和器官移植學(xué)分會(huì)肝移植學(xué)組又相繼參加）的專家共同討論，在《專家建議》基礎(chǔ)上進(jìn)一步深入交流，經(jīng)多次修改補(bǔ)充，形成了《HBV/HCV相關(guān)性肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家共識(shí)》（下文簡(jiǎn)述為《專家共識(shí)》），以期為臨床應(yīng)用抗病毒治療提供指導(dǎo)性意見，進(jìn)一步完善《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》、《慢性乙型肝炎防治指南》和《丙型肝炎防治指南》的實(shí)施。

表1 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)的GRADE系統(tǒng)

HBV和（或）HCV持續(xù)感染是HCC發(fā)生、發(fā)展和復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素，更是HCC患者死亡的危險(xiǎn)因素，因此降低HBV/HCV復(fù)制水平是防治HBV/HCV相關(guān)性HCC的關(guān)鍵手段之一[2～4]。抑制病毒復(fù)制可減輕肝臟炎癥活動(dòng)、逆轉(zhuǎn)肝纖維化[5]，減少終末期肝病事件的發(fā)生，降低HCC的發(fā)生率，有助于提高HBV/HCV相關(guān)性HCC患者的總體生存率。

2 HBV/HCV相關(guān)性HCC的二級(jí)預(yù)防

HBV慢性感染是HCC發(fā)生的主要病原之一。臺(tái)灣大樣本自然史研究顯示慢性乙型肝炎（CHB）患者HCC發(fā)生率為403～470/105[6，7]。導(dǎo)致HBV相關(guān)性HCC發(fā)生的病毒學(xué)因素有：HBV DNA水平、HBeAg持續(xù)陽(yáng)性時(shí)間、病毒基因型、C區(qū)啟動(dòng)子變異、X基因變異等[2]。HBV相關(guān)性肝硬化患者HCC發(fā)生率高達(dá)820～2247/105[8]。

HCV感染與HCC發(fā)生密切相關(guān)。目前世界上約有1.3～2.1億HCV慢性感染者，慢性丙型肝炎（CHC）患者中約10%～40%進(jìn)展到肝硬化，1%～5%進(jìn)展為HCC。HCV慢性感染者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)比是普通人群的15～20倍，HCV感染者在30年隨訪中HCC發(fā)生率為1%～3%[2]。中國(guó)HCC患者抗-HCV陽(yáng)性率約為4%～10%，HCV相關(guān)性肝硬化患者每年HCC發(fā)生率為1%～4%。HCC發(fā)生相關(guān)的HCV病毒學(xué)因素為：血清HCV RNA陽(yáng)性和病毒基因型（HCV 1b）?，F(xiàn)有證據(jù)表明任何水平的血清HCV RNA陽(yáng)性都是HCC發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，清除HCV可降低HCC發(fā)生率[2]。

已有充分證據(jù)表明抗病毒治療可減少CHB和CHC患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)[9，10]。多個(gè)臨床指南均將抗病毒治療作為防治HBV/HCV相關(guān)性HCC發(fā)生的重要手段[4，11～18]。因而可將抗病毒治療作為防治HBV/HCV相關(guān)性HCC發(fā)生的二級(jí)預(yù)防措施。

3 HBV相關(guān)性HCC患者抗病毒治療

應(yīng)用于HBV相關(guān)性HCC的抗病毒藥物有兩類：干擾素α（IFN α）和核苷（酸）類似物（NAs）。

目前抗HBV治療的NAs包括拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）和替比夫定（LdT）。替諾福韋酯（TDF）新近已獲得中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)上市應(yīng)用于抗HBV治療。隨機(jī)對(duì)照臨床研究（RCT）表明應(yīng)用NAs可提高HBV相關(guān)性HCC患者的生存率。Koda等的HBV相關(guān)HCC小樣本RCT研究提示LAM治療組平均Child-Pugh評(píng)分較對(duì)照組顯著改善（P=0.023），累積生存率較對(duì)照組顯著增高（P=0.02），但兩組間累積無(wú)復(fù)發(fā)生存率無(wú)差異[19]。Koda等還發(fā)現(xiàn)39.3%的患者應(yīng)用LAM期間出現(xiàn)耐藥變異，因而建議應(yīng)優(yōu)先選擇強(qiáng)效高耐藥屏障的藥物[19]。薈萃分析提示HBV相關(guān)性HCC患者應(yīng)用NAs可降低復(fù)發(fā)率和病死率。Wong等收集到9個(gè)隊(duì)列研究的551例患者，其中204例應(yīng)用NAs。結(jié)果發(fā)現(xiàn)NAs組HCC復(fù)發(fā)率（55%）低于對(duì)照組（58%）（P=0.04），OR為0.59（95%CI 0.35～0.97）；就總體病死率而言，NAs組（38%）明顯低于對(duì)照組（42%）（P＜0.001），OR為0.27（95%CI 0.14～0.50）。就抗病毒效果而言，NAs組治療1年時(shí)HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為87%～100%，治療2年時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為22%～73%。服用LAM患者出現(xiàn)耐藥的比例為14%～39%，出現(xiàn)病毒學(xué)突破的患者可加用ADV或換用ETV予以控制[20]。Wu等2012年報(bào)告了HBV相關(guān)性HCC根治術(shù)后NAs應(yīng)用的大樣本隊(duì)列研究。研究組收集了2003年至2010年臺(tái)灣地區(qū)診斷為HCC的100 938例患者，其中4569例HBV相關(guān)性HCC進(jìn)行了根治術(shù)治療，518例術(shù)后予以NAs治療（平均治療時(shí)間1.45年），對(duì)照組4051例未予NAs。經(jīng)過(guò)隨訪觀察，NAs組HCC復(fù)發(fā)率為20.5%，對(duì)照組為43.6%（P＜0.001）；NAs組總體病死率為10.6%，對(duì)照組為28.3%（P＜0.001）。該研究觀察NAs組6年HCC復(fù)發(fā)率為45.6%，對(duì)照組為54.6%（P＜0.001）；6年總體病死率NAs組為29.0%，對(duì)照組為42.4%（P＜0.001）。Cox回歸分析提示NAs應(yīng)用是降低HCC復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素（HR，0.67；95%CI，0.55-0.81；P＜0.001）[21]。Li等病例對(duì)照研究HBV相關(guān)性HCC根治術(shù)后予以NAs治療觀察殘肝體積，術(shù)后6個(gè)月NAs組（43例）殘肝體積增量為78.0±40.1 cm3/m2，對(duì)照組（36例）為35.8±56.0 cm3/m2（P=0.009），提示應(yīng)用NAs有助于殘肝體積增加，提高序貫治療的耐受性，改善總體預(yù)后[22]。Jang等將經(jīng)皮肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）治療的患者隨機(jī)分組，治療組給予LAM治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)照組（37例）有11例（29.7%）術(shù)后出現(xiàn)HBV活躍復(fù)制導(dǎo)致的肝臟炎癥反應(yīng)，而LAM組（36例）僅有1例（2.8%）出現(xiàn)肝炎活動(dòng)（P=0.002）。該研究認(rèn)為L(zhǎng)AM可降低患者因TACE后炎癥反應(yīng)誘發(fā)肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[23]。Xia等的研究表明對(duì)小肝癌經(jīng)皮射頻消融（RFA）治療后，HBV DNA高載量組（≥105拷貝/ml）的1、3、5年無(wú)瘤生存率分別為86.8%、41.2%和22.8%，累積總體生存率分別為88.5%、64.3%和32.2%，而低載量組（＜105拷貝/ml）的1、3、5年無(wú)瘤生存率則為96.4%、65.8%和36.7%，累積生存率分別為90.9%、66.7%和21.7%。提示高病毒載量影響肝癌根治性治療后的復(fù)發(fā)，但不影響總體生存率[24]。

IFN α對(duì)預(yù)防HCC根治性治療后的復(fù)發(fā)有一定的作用。Sun等RCT研究選擇HCC根治術(shù)后的患者，IFN α組治療18個(gè)月的復(fù)發(fā)率為36.4%，而對(duì)照組為49.2%（P=0.0485）；停用IFN α后隨訪18個(gè)月，IFN α組復(fù)發(fā)率為32.9%，對(duì)照組為23.2%（P=0.2292）[25]。Lo等RCT研究，將相同TNM分期的HCC患者在切除術(shù)后隨機(jī)分為IFN α組和對(duì)照組，治療方案為IFN α-2b，10 MIU/m2，tiw，療程16周。5年隨訪結(jié)束時(shí)，治療組20%（8/40）的患者死亡或肝移植，對(duì)照組為33%（13/40）；1、3、5年的生存率IFN α組分別為97%、79%和79%，對(duì)照組分別為85%、70%和61%，兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.137）；但對(duì)于TNM分期III/IV A患者，IFN α組1、3和5年生存率分別為95%、68%和68%，對(duì)照組分別為68%、47%和24%，兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.038）[26]。因此，HBV相關(guān)性HCC患者根治術(shù)后應(yīng)用IFN α可降低HCC的復(fù)發(fā)率，有助于提高患者的生存率。

HBV相關(guān)性HCC復(fù)發(fā)的主要病毒學(xué)因素為高病毒載量和HBeAg陽(yáng)性[27～29]。有研究探討了抗病毒治療的綜合作用。Kim等回顧了12年（1999年4月～2011年4月）1305例HCC患者首選RFA治療的效果，該組患者共有1502個(gè)病灶，病灶平均大小為2.2 cm（0.5～4.9 cm），其中206例經(jīng)肝穿刺活檢證實(shí)。1077例（82.5%）患者有肝硬化背景，912例（69.6%）為HBV感染者，233例（17.8%）為HCV感染者。1305例患者中1283例完成RFA并存活30天以上，其中795例（62.0%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)者中原病灶進(jìn)展者154例（19.4%），肝內(nèi)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)者535例（67.3%）。經(jīng)過(guò)多種治療方案，245例未再?gòu)?fù)發(fā)，509例（67.5%）出現(xiàn)2次以上的復(fù)發(fā)，344例出現(xiàn)3次以上復(fù)發(fā)。多因素分析提示年齡大、Child-Pugh B級(jí)、RFA治療后未應(yīng)用抗病毒治療和RFA治療前即存在肝外轉(zhuǎn)移是生存率低下的主要危險(xiǎn)因素。該研究提示即便是在巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期為0或A期的HCC患者經(jīng)過(guò)RFA局部治療，仍應(yīng)予以抗病毒治療，以減少HCC復(fù)發(fā)，提高生存率[30]。

HBV相關(guān)性HCC部分患者檢測(cè)HBV DNA為陰性者應(yīng)防范HBV再激活。其機(jī)制在于肝細(xì)胞核內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（ccc DNA）的持續(xù)存在[31]。20世紀(jì)90年代的國(guó)外數(shù)據(jù)提示HBV相關(guān)性HCC患者根治術(shù)后HBV再激活的發(fā)生率約為2%，國(guó)內(nèi)小樣本報(bào)道HBV再激活比率為14.3%。HBV相關(guān)性HCC患者TACE后HBV再激活率較高，約為15%～30%[32]。Jang等報(bào)告TACE后HBV再激活率為33.7%[33]。Lao等回顧性調(diào)查一組172例HBV相關(guān)性HCC患者，TACE后14.5%發(fā)生HBV再激活，多變量分析顯示HBV DNA術(shù)前基線水平和HBeAg狀態(tài)是影響HBV再激活的主要因素[34]。Kim等報(bào)道了HBV相關(guān)性HCC患者行三維適形放療（3D-CRT）治療后HBV再激活率為21.8%[35]。Yeo等報(bào)道HBV相關(guān)性HCC患者系統(tǒng)化療后HBV再激活率高達(dá)36%[36]。TACE術(shù)前[37]、術(shù)中[23]或術(shù)后[38]應(yīng)用NAs可減少HBV的再激活，放療前或放療期間應(yīng)用NAs可防治HBV的再激活[35]。

抗病毒治療在HCC臨床實(shí)踐中越來(lái)越受到關(guān)注，2013年我國(guó)學(xué)者又積累更多的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)抗病毒治療可減少HBV相關(guān)HCC的復(fù)發(fā)率和病死率。Yin等通過(guò)包括RCT的兩階段縱向研究評(píng)價(jià)NAs抗病毒治療對(duì)HBV相關(guān)性HCC患者手術(shù)治療預(yù)后的影響。高載量HBV DNA是HCC患者總體生存率（OS）和無(wú)復(fù)發(fā)生存率（RFS）降低的預(yù)測(cè)因素，而抗病毒治療可顯著改善患者的預(yù)后。在非RCT中NAs組4年的OS和RFS分別為59.6%和37.2%，對(duì)照組分別為46. 6%和16.6%，差異顯著（P＜0.01）。對(duì)RCT的多變量Cox分析表明抗病毒治療可顯著降低HCC術(shù)后復(fù)發(fā)率（HR 0.48，95%CI 0.32～0.70，P＜0.001）及相關(guān)的病死率（HR 0.26，95%CI 0.14～0.50，P＜0.001），并顯著改善患者術(shù)后肝臟功能[39]。研究表明，抗病毒治療應(yīng)答時(shí)間與HCC術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)，服藥24周后HBV DNA水平仍未降至不可檢測(cè)的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯高于已降至不可檢測(cè)的患者，出現(xiàn)耐藥的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率也明顯高于未耐藥患者[40]。手術(shù)治療對(duì)于低病毒載量（HBV DNA＜2000 IU/mL）的HCC患者也可能導(dǎo)致HBV的再激活，其總體生存率和無(wú)病生存率均顯著低于無(wú)HBV再激活的患者，因此強(qiáng)調(diào)應(yīng)首選快速、強(qiáng)效、低耐藥的抗病毒藥物[41]。RFA治療后HBV再激活的發(fā)生率顯著低于肝切除術(shù)患者[42]。預(yù)防性抗病毒治療可有效降低肝切除術(shù)HCC患者HBV再激活的發(fā)生率[41，42]。

總之，抗病毒治療在HBV相關(guān)性HCC患者中的應(yīng)用有兩方面的臨床意義：（1）防治或降低HCC的復(fù)發(fā)，尤其是遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)，改善肝功能，提高患者的生存率；（2）減少因抗腫瘤治療導(dǎo)致的HBV再激活，降低肝病終末期事件的發(fā)生率。臨床上應(yīng)根據(jù)患者的具體情況決定抗病毒治療的時(shí)機(jī)和方案（抗病毒治療與抗腫瘤治療措施同時(shí)應(yīng)用，抑或抗腫瘤治療階段性實(shí)施后應(yīng)用）。

3.1 HBV相關(guān)性HCC患者檢測(cè)HBV DNA陽(yáng)性，在HCC綜合治療方案基礎(chǔ)上，均應(yīng)給予NAs抗病毒治療（1，A）。建議參照《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》HBV相關(guān)性肝硬化治療原則，選擇NAs長(zhǎng)期服用（2a，A）?；颊咴诮邮芸鼓[瘤治療中，宜盡早予以NAs治療，降低HBV DNA水平，以減少HBV的再激活（2a，A）。

3.2 HBV相關(guān)性HCC確診后檢測(cè)HBV DNA陰性接受TACE、放射治療或全身化療者，建議治療前及時(shí)開始加用NAs治療，以避免HBV再激活。治療期間和治療后需密切監(jiān)測(cè)HBV DNA，如治療期間和治療后二次檢查（相隔一個(gè)月）HBV DNA均為陰性者可以根據(jù)病情停止NAs治療或持續(xù)治療6個(gè)月；如監(jiān)測(cè)過(guò)程中HBV DNA出現(xiàn)陽(yáng)轉(zhuǎn)，則患者需要長(zhǎng)期治療（2a，B）。HBV相關(guān)性HCC檢測(cè)HBV DNA陰性接受手術(shù)或消融治療者，應(yīng)高度重視HBV再激活，并密切監(jiān)測(cè)HBV DNA；如監(jiān)測(cè)過(guò)程中HBV DNA陽(yáng)性且間隔2周復(fù)查仍為陽(yáng)性，則可選擇NAs長(zhǎng)期治療（2a，B）。

3.3 HBV相關(guān)性HCC確診符合肝移植標(biāo)準(zhǔn)且擬進(jìn)行肝移植患者，如HBV DNA檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，應(yīng)于術(shù)前給予NAs盡可能降低患者HBV DNA水平（1，A）。肝移植術(shù)前盡早服用LAM，如術(shù)前DNA高載量或已耐藥，則應(yīng)及時(shí)選擇其它NAs；術(shù)中無(wú)肝期給予HBV高效價(jià)免疫球蛋白（HBIG）；術(shù)后長(zhǎng)期使用LAM和HBIG預(yù)防HBV再激活（2a，B）。對(duì)于發(fā)生LAM耐藥者，可加用ADV聯(lián)合治療（2a，B）。單用ETV或TDF，聯(lián)合或不聯(lián)合低劑量HBIG也可較好的預(yù)防肝移植后HBV復(fù)發(fā)（2a，B）。

4 HCV相關(guān)性HCC患者抗病毒治療

回顧性研究提示抗病毒治療將提高HCV相關(guān)性HCC患者的生存率。Tanimoto等2012年回顧了175例HCV相關(guān)性HCC患者手術(shù)切除后的預(yù)后，為了避免選擇偏倚，將標(biāo)準(zhǔn)治療方案（SOC）組（Peg-IFNα-2b（1.5 μg/kg）聯(lián)合利巴韋林（RBV））與對(duì)照組按照性別、年齡、腫瘤直徑等因素1:1配對(duì)分析。共有38對(duì)患者納入分析，比較發(fā)現(xiàn)治療組3年和5年生存率分別為100%和76.6%，未治療組為91.7%和50.6%，兩組之間差異顯著；但兩組之間的無(wú)復(fù)發(fā)生存率無(wú)差異（P=0.886）[43]。Hagihara等回顧性分析Peg-IFNα對(duì)HCV相關(guān)性HCC患者的作用。治療組37例術(shù)后予以Peg-IFNα治療，對(duì)照組145例未予治療，隨訪結(jié)果顯示治療組和對(duì)照組的5年生存率分別為91%和56%（P＜0.01）；經(jīng)Peg-IFNα治療獲得持久病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）的患者第2次復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組（P=0.03）[44]。

薈萃分析結(jié)果證實(shí)抗病毒治療可降低HCV相關(guān)性HCC的復(fù)發(fā)率，提高患者的生存率。Singal等收集10個(gè)臨床研究進(jìn)行薈萃分析，有效分析病例為645例HCV相關(guān)性HCC患者，其中301例單用IFN α或聯(lián)合RBV治療。分析結(jié)果表明術(shù)后應(yīng)用IFN α可使HCC復(fù)發(fā)率下降，OR為0.26（95% CI 0.15～0.45，P＜0.00001）；就5年生存率而言，6個(gè)研究的505例患者結(jié)果顯示IFN α治療是影響預(yù)后的重要因素。經(jīng)IFN α治療獲得SVR的患者較未獲得SVR者HCC復(fù)發(fā)率明顯降低（P=0.005），生存率顯著提高（P=0.03）[45]。Miyake等選擇原發(fā)HCC病灶符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者薈萃分析，共有5個(gè)臨床研究355例患者，其中167例在根治術(shù)后予以IFN α治療，結(jié)果表明IFN α治療顯著降低了HCC復(fù)發(fā)率（RR 0. 33；95%CI 0.19～0.58，P＜0.0001）[46]。

更多的文獻(xiàn)證實(shí)IFNα抗病毒治療可提高HBV/HCV相關(guān)性HCC患者的生存率。Zhang等總結(jié)6篇RCT研究，600例HBV/HCV相關(guān)性HCC患者薈萃分析結(jié)果表明根治術(shù)后應(yīng)用IFNα可阻止早期復(fù)發(fā)（OR=0.62，95%CI 0.42～0.93，P=0.02），并提高1年生存率（OR=3.14，95%CI 1.79～5.52，P＜0.0001）[47]。Breitenstein等對(duì)HBV/HCV相關(guān)性HCC術(shù)后應(yīng)用IFNα的RCT研究進(jìn)行薈萃分析，包括7個(gè)臨床研究的620例患者的分析顯示，術(shù)后應(yīng)用IFNα可提高2年的生存率，其相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比（RR）為0.65（95%CI 0.52～0.80，P＜0.001）；IFN α可降低HCC患者的2年復(fù)發(fā)率，RR為0.86（95% CI 0.76～0.97，P=0.013）。分析同時(shí)指出約8～20%的患者因IFN副作用過(guò)大無(wú)法完成治療[48]。因此應(yīng)當(dāng)重視抗病毒治療在病毒相關(guān)性HCC整體治療中的作用。

HCV相關(guān)性HCC患者行肝移植術(shù)前可根據(jù)病情安排抗病毒治療，移植術(shù)后必須確認(rèn)HCV復(fù)發(fā)后方可給予抗HCV治療。Watt等在HCV相關(guān)性肝病肝移植抗病毒治療指南中指出，移植術(shù)后HCV復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)肝組織活檢病理證實(shí)，或血清HCV RNA檢測(cè)陽(yáng)性且伴有肝纖維化（METAVIR評(píng)分系統(tǒng)≥3）。只有滿足上述標(biāo)準(zhǔn)方建議予以IFNα為核心藥物的治療方案，優(yōu)先選擇SOC[49]。

4.1 HCV RNA陽(yáng)性的HCC患者，在手術(shù)切除、局部消融、TACE等綜合治療基礎(chǔ)上應(yīng)予抗HCV治療（2a，A）?？共《局委熐绊氃u(píng)估患者肝臟病理-生理狀態(tài)，由專科醫(yī)師安排抗病毒治療方案。肝功能代償期患者應(yīng)給予標(biāo)準(zhǔn)劑量抗HCV治療方案；肝功能Child-Pugh評(píng)分B級(jí)患者宜采用低劑量啟動(dòng)逐步加量策略，逐步提高IFNα/Peg-IFNα劑量以期獲得較高SVR，并提高患者對(duì)抗HCV治療的耐受性（2a，B）；Child-Pugh評(píng)分C級(jí)者，不推薦應(yīng)用IFNα/Peg-IFNα，以免誘發(fā)嚴(yán)重不良事件。血清抗-HCV陽(yáng)性而HCV RNA陰性者不需抗病毒治療。

4.2 肝功能Child-Pugh評(píng)分≤7且擬行肝移植的HCV相關(guān)性HCC患者，宜于術(shù)前進(jìn)行抗病毒治療（2a，B）。肝移植后須監(jiān)測(cè)血清HCV RNA水平，如出現(xiàn)HCV RNA陽(yáng)性應(yīng)進(jìn)行肝組織活檢，存在活動(dòng)性肝纖維化者，根據(jù)Child-Pugh評(píng)分參考第5.1建議進(jìn)行抗病毒治療（2a，B）。

5 HBV/HCV相關(guān)性HCC患者抗病毒應(yīng)用前景

綜上所述，基于近年HBV/HCV相關(guān)性HCC中應(yīng)用抗病毒治療的臨床研究結(jié)果，專家組一致認(rèn)為這類患者診治期間應(yīng)重視抗病毒治療，并納入HCC規(guī)范化綜合治療方案。HBV/HCV相關(guān)性HCC患者抗病毒治療的意義在于：降低病毒相關(guān)性HCC的復(fù)發(fā)率，減少終末期肝病事件的發(fā)生率，提高患者綜合治療的安全性，為其他綜合治療創(chuàng)造條件。然而，本領(lǐng)域尚有很多問(wèn)題有待闡明：病毒復(fù)制被抑制是否與HCC遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)減少具有因果關(guān)系，HBV DNA陰性HCC抗病毒治療的指征及優(yōu)化方案的選擇和療程，如何提高肝硬化背景HCC患者IFNα應(yīng)用的耐受性和安全性，無(wú)IFN（IFN-free）治療方案在HCV相關(guān)性HCC患者群治療的有效性，HCC抗病毒治療的長(zhǎng)期綜合管理等，這些問(wèn)題仍需要進(jìn)一步臨床研究提供新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行總結(jié)?？傊?，在HBV/HCV相關(guān)性HCC的診療過(guò)程中必需重視抗病毒治療，多學(xué)科醫(yī)師共同商討監(jiān)測(cè)和治療方案，通過(guò)包括抗病毒治療的綜合治療方案控制病情進(jìn)展，防范HCC的復(fù)發(fā)，提高患者生活質(zhì)量，最大限度降低死亡率。

指導(dǎo)：吳孟超，湯釗猷

執(zhí)筆和整理：葉勝龍，江家驥，董菁

參加討論和修改的專家（姓氏拼音為序）：別平，蔡建強(qiáng)，陳敏華，陳敏山，陳孝平，陳新月，程樹群，叢文銘，戴朝六，丁義濤，董家鴻，董菁，竇科峰，樊嘉，范建高，范學(xué)工，耿小平，龔新雷，韓國(guó)宏，侯金林，胡和平，華海清，季偉，賈繼東，江春平，江家驥，蔣國(guó)梁，經(jīng)翔，勞向明，李槐，李強(qiáng)，梁萍，陸驪工，呂明德，馬科，馬寬生，倪鎏達(dá)，寧琴，?？∑?，欽倫秀，秦叔逵，邱雙健，任寧，任正剛，單鴻，沈鋒，孫惠川，湯釗猷，滕高軍，王建華，王學(xué)浩，魏來(lái)，吳孟超，吳問(wèn)漢，吳志全，邢寶才，徐驍，嚴(yán)律南，嚴(yán)以群，楊秉輝，楊廣順，楊甲梅，楊仁杰，楊永平，葉勝龍，應(yīng)敏剛，曾昭沖，張必翔，張吉翔，張紹庚，張倜，鄭樹森，周東，周儉，周偉平，朱繼業(yè)，朱康順，鄒英華

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（收稿：2014-04-22）

（校對(duì)：陳宗炳）

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.034

國(guó)家‘十二五“科技重大專項(xiàng)（2012ZX10002-016）

作者：中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝癌學(xué)組、外科學(xué)分會(huì)肝臟學(xué)組、放射學(xué)分會(huì)介入學(xué)組、超聲醫(yī)學(xué)分會(huì)介入學(xué)組、腫瘤學(xué)分會(huì)肝癌學(xué)組、器官移植學(xué)分會(huì)肝移植學(xué)組；中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)、臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)、腫瘤介入學(xué)專業(yè)委員會(huì)）

葉勝龍，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝癌研究所。E-mail:slye@shmu.edu.cn

Expert Consensus on Antiviral Therapy to Hepatitis B/C Virus-Related Hepatocellular Carcinoma Expert Panel of Antiviral Therapy for Hepatocellular Carcinoma