傅青春

·專家論壇·

藥物性肝損傷診斷的因果評分系統(tǒng)

傅青春

藥物性肝損傷；診斷；評分系統(tǒng)

藥物性肝損傷（DILI）的診斷尚缺乏客觀的實驗室指標，臨床診斷依賴排除法，通過收集完整的病史、全面的血液檢測、肝膽影像和肝活檢等資料，排除其它病因，評估DILI的病因?qū)W證據(jù)強度，以推斷DILI的診斷[1，2]。因此，要求高質(zhì)量地搜集最基本的診斷要素（表1）。其中，準確的藥物暴露史、起病和肝功能異常的病程非常重要。通常，DILI在服藥后6月內(nèi)發(fā)生，但呋喃妥因、米諾環(huán)素和他汀類藥潛伏期更長；最常見和最罕見引起DILI的藥物具有重要的參考價值，抗生素和抗癲癇藥最常見，共占DILI發(fā)病數(shù)的60%以上，而抗高血壓藥和降糖藥則非常少見。植物藥和膳食補充劑（herbal and dietary supplements，HDS）引起DILI的報告日漸增多，必須引起重視。臨床醫(yī)生很難全面掌握罕見的或新報告的引起DILI的藥物。2007年至2011年美國FDA每年批準的新藥達90個，發(fā)表的DILI病例散布于各個領(lǐng)域的雜志上，文獻質(zhì)量也參差不齊。為解決此問題，美國LiverTox網(wǎng)站收錄的肝損傷相關(guān)藥物有近700種，詳盡收集了它們的肝損傷報道，并不斷更新，每月點擊量達240萬次[3～5]。新建立的中國HepaTox網(wǎng)站（www.hepatox.org）上收錄的藥物也有400余種，對DILI的診斷有重要的參考價值。

表1 診斷DILI應考慮的基本要素解析

盡管表1列舉的要素很齊全，但診斷DILI還要依靠臨床醫(yī)生的推斷，因此主觀傾向性較明顯。專家們設(shè)計出一些相對客觀的因果評分系統(tǒng)，作為診斷急性DILI的依據(jù)，包括RUCAM（Roussel-Uclaf Causality Assessment Method）量表和M&V量表（Maria and Victorino method）等。盡管這些評分系統(tǒng)清晰度和準確性不夠，但還是為臨床醫(yī)生列出了診斷DILI的框架要素和參數(shù)。RUCAM量表（表2）是目前可操作性和認可度相對較好的診斷DILI評分系統(tǒng)。自1993年起被廣泛用于DILI的評估，包括了表1中的大多數(shù)基本診斷要素，但不包括性別、種族、病理學表現(xiàn)等因素。根據(jù)評分結(jié)果，將藥物與肝損傷的相關(guān)性分為“排除（≤0）”、“不可能（1～2）”、“可能（3～5）”、“很可能（6～8）”和“高度可能（＞8）”。RUCAM量表相對合理客觀，容易理解，經(jīng)過適當訓練的普通醫(yī)生也能掌握和應用。該表還支持系統(tǒng)性數(shù)據(jù)收集，適用于臨床科研。但該表存在酒精等參數(shù)的界定不明確、過度考慮再用藥的權(quán)重、打分結(jié)果偏低等缺點。另外，該表的可信度和重復性不是非常理想（可信度系數(shù)為0.51），因此不宜作為診斷DILI的唯一工具。

為此，2003年美國DILIN網(wǎng)設(shè)計了一套結(jié)構(gòu)性專家診斷程序（structured expert opinion process，SEOP），通過多達65頁的CRF表收集完整的診斷DILI基本元素，由3名獨立的肝病專家分別打分，通過縝密設(shè)計的評估DILI發(fā)生的因果關(guān)系操作流程（圖1），可以幫助鑒別出真正的DILI患者[6]。根據(jù)評估結(jié)果，SEOP將因果相關(guān)性的級別劃分為明確（definite）、高度可能（highly likely）、較可能（probable）、有可能（possible）和不可能（unlikely）。通過多中心前瞻性研究，直接比較了187例單藥引起的可疑DILI的SEOP和RUCAM因果評價表的報告，顯示SEOP較RUCAM更可能形成DILI診斷。另外，3名獨立評估者應用SEOP法的初始評估完全一致率為27%（50/187），評分相差在1分以內(nèi)的概率為44%（83/187）。因此，SEOP評估法在總體上對70%病例的評判結(jié)果基本一致，而RUCAM的初始評估完全一致率僅為19%，提示SEOP的評判結(jié)果可信度高于RUCAM量表，后者可能低估藥物性肝損傷診斷。Hayashi et al[7]的研究也證實了SEOP的總體可重復性好（Kappa=0.60），遠高于RUCAM量表（K=0.3441）。因此，SEOP具有普適性。Don Rockey教授曾報告1例明確新型頭孢類抗生素引起DILI的女性患者，RUCAM量表評分為2分，SEOP判定高度可能，可見RUCAM量表的結(jié)果不甚合理。這樣的情況也出現(xiàn)在泰利霉素引起的DILI判斷中。由于臨床表現(xiàn)的不典型，RUCAM量表的結(jié)果偏差較大，最后FDA采用SEOP方法評估。SEOP的優(yōu)勢還包括對發(fā)病模式上的包容性，比如阿莫西林/克拉維酸引起的DILI往往在停藥后發(fā)生，而呋喃妥因在長期用藥后發(fā)病?？蓪⒉±砗陀跋窠Y(jié)果結(jié)合起來分析?？梢詤⒖糒iverTox中的數(shù)據(jù)對多種藥物進行相關(guān)性排位和權(quán)重分配。對酒精性、缺血性、敗血癥、膽石癥和NAFLD等需要結(jié)合主觀判斷進行的鑒別診斷有優(yōu)勢。

盡管SEOP是目前診斷DILI的最佳方法，但是SEOP的執(zhí)行難度很大，需要大量的人力，難以在日常臨床工作中實施，從事肝病專業(yè)的醫(yī)生經(jīng)過培訓才能掌握該體系的要求，一般內(nèi)科醫(yī)生的訓練將更難。因此，作為一個相對客觀的計分系統(tǒng)，在臨床和科研中RUCAM價值遠大于SEOP，后者可作為不明確病例的進一步評判的工具。目前，美國DILIN網(wǎng)正在積累可用的真實的DILI病例，結(jié)合基因組學、生物標志、文獻報告等結(jié)果，綜合成基于網(wǎng)絡(luò)的電子工具，以輔助DILI的診斷。同時，他們也在修訂RUCAM量表的內(nèi)容并電子化。相信隨著研究的深入，DILI的臨床診斷工具會更適用于臨床。

圖1 SEOP評估DILI因果關(guān)系的操作流程

[1] Chalasani N P，Hayashi P H，Bonkovsky H L，et al. ACG Clinical Guideline:the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury. Am J Gastroenterol，2014，109（7）: 950-966.

[2] Hoofnagle J H，Serrano J，Knoben J E，et al. LiverTox:a website on drug-induced liver injury. Hepatology，2013，57（3）:873-874.

[3] Danan G，Benichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs-I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings:application to drug-induced liver injuries. J Clin Epidemiol，1993，46（11）:1323-1330.

[4] Benichou C，Danan G，F(xiàn)lahault A. Causality assessment of adverse reactions to drugs-II. An original model for validation of drug causality assessment methods:case reports with positive rechallenge. J Clin Epidemiol，1993，46（11）:1331-1336.

[5] Maria V A，Victorino R M. Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis. Hepatology，1997，26（3）:664-669.

[6] Rockey D C，Seeff L B，Rochon J，et al. Causality assessment in drug-induced liver injury using a structured expert opinion process:comparison to the Roussel-Uclaf causality assessment method. Hepatology，2010，51（6）:2117-2126.

[7] Hayashi P H，Barnhart H X，F(xiàn)ontana R J，et al. Reliability of causality assessment for drug，herbal and dietary supplement hepatotoxicity in the Drug-Induced Liver Injury Network （DILIN）. Liver Int，2014，Mar 24. doi:10.1111/liv.12540. [Epub ahead of print].

（收稿：2014-08-22）

（校對：陳從新）

Scoring systemfor diagnosis of drug-induced liver injuries

Fu Qingchun.Centre for Liver Diseases，85th Hospital，Shanghai 200235

Drug-induced liver injuries；Diagnosis；Scoring system

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.06.003

200235上海市解放軍第85醫(yī)院南京軍區(qū)上海臨床肝病研究中心

傅青春，男，主任醫(yī)師。現(xiàn)任南京軍區(qū)上海臨床肝病研究中心主任，中華醫(yī)學會肝病學分會委員，上海市醫(yī)學會肝病學會副主任委員，全軍傳染病專業(yè)委員會委員，中華醫(yī)學會肝病學分會藥物性肝病學組副組長，《肝臟》雜志副主編。擅長慢性肝炎、肝硬化的診治和肝臟病的介入超聲治療，主要科研方向為終末期肝病的評估與處理、藥物性肝病、自身免疫性肝病和干細胞臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學應用等。E-mail:qcfu85@163.com