蘇烏云，木其爾，齊 慧(綜述)，劉彩霞(審校)

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，呼和浩特 010050； 2.呼和浩特市第一醫(yī)院急診科，呼和浩特 010000)

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，全世界每年新發(fā)乳腺癌病例約為138萬，約46萬死于乳腺癌，2008年中國女性乳腺癌發(fā)病率為21.6/10萬，死亡率為5.7/10萬，而中國是乳腺癌發(fā)病率增長速度最快的國家之一,大城市近10余年的上升幅度達(dá)到20%～30%[1]。隨著乳腺癌分子分型的日趨完善，規(guī)范化診斷及治療技術(shù)逐步開展，個(gè)體化、綜合治療廣泛應(yīng)用于臨床?，F(xiàn)就乳腺癌分子靶向藥物的研究進(jìn)展予以綜述。

1 作用于原癌基因人類表皮生長因子受體2基因靶點(diǎn)的藥物

1.1曲妥珠單抗 曲妥珠單抗是全球第一個(gè)以人類表皮生長因子受體2(human epidermalgrowth factor receptor-2,HER2)為靶點(diǎn)的靶向治療藥物。含曲妥珠單抗的治療方案改變了早期HER2陽性乳腺癌患者的預(yù)后，也改變了這類患者的治療策略，同樣也是HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者一線治療及疾病進(jìn)展后的標(biāo)準(zhǔn)方案[1]。5項(xiàng)大型臨床研究(NSABP B-31試驗(yàn)、NCCTG N9831試驗(yàn)、HERA試驗(yàn)、BCIRG 006試驗(yàn)和FINher試驗(yàn))共入組超過13 000例患者，結(jié)果顯示，曲妥珠單抗輔助治療1年可使乳腺癌復(fù)發(fā)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少46%～52%，死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少約33%[2-5]。2012年歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)會(huì)議研究者報(bào)道了HERA試驗(yàn)中位隨訪8年的數(shù)據(jù)顯示，1年組較觀察組有持續(xù)的無病生存期顯著獲益[6]。

NOAH和GeparQuattro[7-8]臨床試驗(yàn)表明，曲妥珠單抗聯(lián)合化療的新輔助治療與僅用化療比較，對(duì)HER2陽性的乳腺癌患者有較高的病理完全緩解(pathological complete remission，pCR)率。GeparQuinto研究[9]顯示，含曲妥珠單抗組患者的pCR率顯著優(yōu)于含拉帕替尼組[ypTO，指原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)病理完全；OR=0.68，P=0.04]。在HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中，曲妥珠單抗+紫杉醇、曲妥珠單抗+多西他賽、曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱和曲妥珠單抗+芳香化酶抑制劑等研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)化療或芳香化酶抑制劑的基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗不但可改善客觀緩解率和中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)，而且可延長總生存期[10-13]。在含曲妥珠單抗方案治療后進(jìn)展的HER2陽性轉(zhuǎn)移乳腺癌患者中，GBG-26/BIG03-05研究[14]表明，與卡培他濱單藥相比，聯(lián)合使用曲妥珠單抗+卡培他濱可提高客觀緩解率，延長疾病進(jìn)展時(shí)間。

1.2帕妥珠單抗 帕妥珠單抗是一種人源化單克隆抗體，能阻斷其他的HER家族成員。Gianni等[15]對(duì)于局部進(jìn)展期、炎性或HER2陽性乳腺癌的417例婦女進(jìn)行12周曲妥珠單抗和多西他賽的輔助治療，或帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽，或帕妥珠單抗+曲妥珠單抗未接受化療，三藥聯(lián)合的46%獲益，接受常規(guī)治療的29%獲益，只接受單抗未接受化療的17%獲益，接受帕妥珠單抗和化療的24%獲益。CLEOPATRA試驗(yàn)[16]入組808例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者，隨機(jī)分為帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽(THP)聯(lián)合治療組和曲妥珠單抗+多西他賽(TH)與安慰劑聯(lián)合治療組，結(jié)果THP組中位PFS為18.7個(gè)月，TH組為12.4個(gè)月，該方案有可能成為HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療新選擇。

1.3曲妥珠單抗美登醇復(fù)合物 曲妥珠單抗美登醇復(fù)合物(trastuzumab-DM1，T-DM1)是一種由曲妥珠單抗和細(xì)胞毒藥物美登醇偶聯(lián)的藥物，其中曲妥珠單抗充當(dāng)制導(dǎo)裝置，將具有細(xì)胞毒性的美登醇傳遞到HER2陽性的癌細(xì)胞上，發(fā)揮“生物導(dǎo)彈”的作用，從而產(chǎn)生更好的殺傷效果。Hurvitz等[17]研究未接受HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或復(fù)發(fā)性局部晚期乳腺癌患者(n=137)，分別接受曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽(HT組；n=70)或T-DM1(T-DM1組；n=67)一線治療，直至病情進(jìn)展或毒性無法耐受。結(jié)果HT組PFS為9.2個(gè)月，T-DM1組為14.2個(gè)月；HT組客觀緩解率為58.0%，T-DM1為64.2%。與HT相比，T-DM1的安全性較好，≥3級(jí)不良事件較少。

EMILIA臨床試驗(yàn)[18]納入991例患者，比較T-DM1與卡倍他濱和拉帕替尼標(biāo)準(zhǔn)二線方案治療之前使用過曲妥珠單抗和紫杉類治療進(jìn)展的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，結(jié)果T-DM1組和標(biāo)準(zhǔn)治療組的中位隨訪期分別為12.9和12.4個(gè)月,中位PFS分別為9.6和6.4個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。T-DM1的理念就是精準(zhǔn)化療，直接傳遞化療藥物到靶細(xì)胞。這是治療轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌的新選擇，應(yīng)該成為標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分。

1.4拉帕替尼 拉帕替尼是一種口服的小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，可以同時(shí)作用于表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)與HER2，在體外對(duì)HER2過表達(dá)乳腺癌細(xì)胞系的生長抑制作用顯著，可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)直接阻斷EGFR的磷酸激酶活性，另外可通過血腦屏障，有效地治療腦轉(zhuǎn)移。Blackwell等[19]探討兩種靶向藥物(曲妥珠單抗和拉帕替尼)聯(lián)合用于一線治療后進(jìn)展HER2陽性乳腺癌的最大型研究，結(jié)果顯示，與拉帕替尼單藥組相比，拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗組的中位PFS顯著延長(2.8個(gè)月 vs 1.9個(gè)月，P=0.008)，臨床獲益率顯著提高(24.7% vs 12.4%，P=0.010)，總生存期有顯著改善的趨勢(shì)(11.9個(gè)月 vs 9.0個(gè)月，P=0.106)。雙靶向治療成為國際熱點(diǎn)。NSABP[20]研究化療聯(lián)合曲妥珠單抗、拉帕替尼或兩者合用新輔助治療HER2陽性乳腺癌的療效，兩項(xiàng)研究均提示雙靶向藥物較單靶向藥物后pCR率顯著增高。

1.5來那替尼 來那替尼是繼拉帕替尼之后針對(duì)HER2和HER1多靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，是一種不可逆的泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑。一項(xiàng)Ⅱ期研究[21]評(píng)估來那替尼+曲妥珠單抗治療HER2陽性進(jìn)展性乳腺癌的療效，一組(n=66)預(yù)先接受過曲妥珠單抗治療，另一組(n=70)沒有。兩組受試者都服用來那替尼，結(jié)果顯示，來那替尼+曲妥珠單抗治療組的PFS為59%，而來那替尼單一用藥組的PFS為78%，中位PFS分別為22.3周和39.6周。反應(yīng)率在來那替尼+曲妥珠單抗組為24%，來那替尼單藥組為56%。來那替尼的問世無疑為乳腺癌的治療又增添了新手段，但該藥物仍處于臨床研究階段，療效如何，拭目以待。

2 作用于血管內(nèi)皮生長因子靶點(diǎn)的藥物

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在腫瘤生長、生存、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要的作用，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和新生血管生成。VEGF抑制劑可通過破壞腫瘤的血管形成來間接地殺死腫瘤，所以與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用能提高療效。

2.1貝伐珠單抗 貝伐珠單抗是VEGFA亞型的重組人源化單克隆抗體，是特異性地與VEGF結(jié)合并阻斷其生物效應(yīng)的抗體。RIBBON-1研究[22]是一線用于HER2陰性局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床試驗(yàn)，1237例患者隨機(jī)以2∶1分為化療聯(lián)合貝伐珠單抗組和化療聯(lián)合安慰劑組，化療藥物包括紫杉/蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療以及卡培他濱，結(jié)果顯示，聯(lián)合貝伐珠單抗后乳腺癌患者的PFS有延長，但總生存期不獲益。RIBBON-2研究[23]是一項(xiàng)化療聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗二線治療HER2陰性局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果貝伐珠單抗聯(lián)合化療組較安慰劑組延長了中位PFS，但總生存期不獲益，且嚴(yán)重不良反應(yīng)事件的發(fā)生率隨之增加，因此于2011年11月美國食品藥品管理局撤銷了其用于乳腺癌治療的批準(zhǔn)。

2.2舒尼替尼 舒尼替尼是血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板生長因子受體、干細(xì)胞因子受體、Fms樣酪氨酸激酶3等多個(gè)受體的酪氨酸激酶活性抑制劑，通過特異性阻斷這些信號(hào)通路達(dá)到抗腫瘤作用。

Robert等[24]的Ⅲ期臨床試驗(yàn)將舒尼替尼與貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇一線治療HER-2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，A組(n=242)紫杉醇+舒尼替尼；B組(n=243)紫杉醇+貝伐珠單抗。結(jié)果顯示平均PSF，A組7.4個(gè)月，B組9.2個(gè)月，總的生存率A組79%，B組87%，結(jié)論為舒尼替尼聯(lián)合紫杉醇的臨床效應(yīng)不如聯(lián)合貝伐珠單抗。關(guān)于舒尼替尼治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的策略需要更多的臨床試驗(yàn)及不同的用藥方案和劑量進(jìn)一步證實(shí)。

2.3索拉非尼 索拉非尼是另一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，在抑制血管內(nèi)皮生長因子受體和血小板生長因子受體的同時(shí)，還抑制絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。Baselga等[25]研究索拉非尼聯(lián)合卡培他濱對(duì)比安慰劑加卡培他濱治療晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陰性乳腺癌，結(jié)果索拉非尼聯(lián)合卡培他濱可以改善PFS。Gradishar等[26]研究索拉非尼聯(lián)合紫杉醇一線治療HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的結(jié)果顯示，索拉非尼組與安慰劑組對(duì)比提高了客觀緩解率(67% vs 54%)，但未明顯延長PFS與總生存期。最新一項(xiàng)160例ⅡB期臨床研究，索拉非尼+吉西他濱或卡培他濱用于貝伐珠單抗治療期間或之后進(jìn)展的HER-2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，結(jié)果PFS改善的臨床意義雖小(3.4個(gè)月 vs 2.7個(gè)月，RR=0.65，P=0.02),但是具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，還有待于進(jìn)一步的臨床研究[27]。

2.4達(dá)沙替尼 達(dá)沙替尼是一種多重酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移活性，且基因表達(dá)譜顯示基底細(xì)胞樣型乳腺癌可能對(duì)達(dá)沙替尼治療敏感。Finn等[28]報(bào)道了達(dá)沙替尼選擇性抑制生長的基底型三陰性乳腺癌細(xì)胞系體外生長。

3 作用于EGFR靶點(diǎn)的藥物

3.1吉非替尼 吉非替尼是強(qiáng)有力的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥的乳腺癌細(xì)胞系中EGFR表達(dá)水平上升。Osborne等[29]研究，對(duì)他莫昔芬治療后轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的乳腺癌患者，吉非替尼聯(lián)合他莫昔芬組臨床獲益率高于他莫昔芬聯(lián)合安慰劑組(50.5% vs 45.5%)。一項(xiàng)181例雌激素受體陰性浸潤性乳腺癌患者研究顯示，表柔比星/環(huán)磷酰胺聯(lián)合吉非替尼組與安慰劑組pCR率分別為17%、12%，亞組分析三陰性乳腺癌與非三陰性乳腺癌的pCR率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)，顯示了吉非替尼在乳腺癌中的應(yīng)用前景[30]。

3.2厄洛替尼 厄洛替尼是另一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑。單藥治療進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性乳腺癌效果不佳。Montagna等[31]對(duì)HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌聯(lián)合貝伐珠單抗和厄洛替尼的節(jié)律性化療，結(jié)果顯示卡培他濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺基礎(chǔ)上加用厄洛替尼及貝伐珠單抗，臨床獲益率為75%，中位進(jìn)展時(shí)間為43周。一項(xiàng)體外研究顯示，厄洛替尼對(duì)炎性乳腺癌有較強(qiáng)的抑制作用，為炎性乳腺癌的治療提供了新方法[32]。

3.3西妥昔單抗 西妥昔單抗是第一個(gè)獲準(zhǔn)上市的特異性針對(duì)EGFR的免疫球蛋白G1單克隆抗體,能與EGFR的配體結(jié)合域結(jié)合，從而阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。在治療三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，TBCRC 001研究證實(shí)西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑客觀緩解率和臨床受益率分別為18%和27%[33]。Baselga等[34]研究顯示,西妥昔單抗聯(lián)合或不聯(lián)合順鉑治療乳腺癌的客觀緩解率為20%和10.3%，該研究首次證明了EGFR是乳腺癌治療的一個(gè)靶點(diǎn)。

4 作用于其他靶點(diǎn)的藥物

4.1哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B下游重要的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，受HER家族生長因子、胰島素生長因子及Ras的激活與調(diào)節(jié)，Ser/Thr蛋白激酶可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞存活及對(duì)曲妥珠單抗和他莫昔芬的抗性，雷帕霉素及其類似物以mTOR通路為靶點(diǎn)，阻斷其下游信號(hào)使細(xì)胞周期停留在G1期，因此，以磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B為靶點(diǎn)的mTOR競爭物可提高乳腺癌治療效果。GINECO[35]和BDLERO-2[36]研究結(jié)果顯示，他莫昔芬或依西美坦聯(lián)合依維莫司可改善乳腺癌患者的內(nèi)分泌耐藥，因此2012年7月美國食品藥品管理局批準(zhǔn)依維莫司的適應(yīng)證擴(kuò)大至治療激素受體陽性HER2陰性晚期乳腺癌絕經(jīng)后女性患者。

4.2多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑 多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1(poly adenosine two phosphate ribose polymerase 1，PARP1)在大量DNA損傷后DNA單鏈斷裂的修復(fù)中發(fā)揮重要作用，PARP1蛋白是腫瘤細(xì)胞核中含量最豐富的蛋白。該蛋白在修復(fù)斷裂單鏈DNA中發(fā)揮著重要作用。抑制PARP1蛋白可使斷裂單鏈一直處于未修復(fù)狀態(tài)，并進(jìn)一步造成令腫瘤細(xì)胞難以修復(fù)的雙鏈斷裂，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。應(yīng)用PARP抑制劑治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的依據(jù)在于該藥能夠增強(qiáng)化療誘導(dǎo)的DNA損傷。PARP抑制劑包括AZD228(olaparib)、BSI-201(iniparib)、AG14699、ABT888(veliparib)、INO1001、BMN673、MK4827等。Tutt等[37]研究證實(shí)，PARP抑制劑用于治療乳腺癌易患基因1/2突變的三陰性乳腺癌，可提高客觀緩解率并延長患者總生存期和PFS。

4.3熱激蛋白90抑制劑 熱激蛋白90是抗腫瘤藥物作用的新靶點(diǎn),其抑制劑通過破壞體內(nèi)蛋白的結(jié)構(gòu)和降解過程起到抗腫瘤的作用。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，熱激蛋白90抑制劑聯(lián)合曲妥珠單抗對(duì)HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的反應(yīng)率為24%，總臨床獲益率達(dá)57%[38]。

5 小 結(jié)

近年來分子靶向藥物的問世為腫瘤治療帶來了革命性進(jìn)展，化療聯(lián)合分子靶向治療已使腫瘤治療的效果得到大幅提升，也正在改變?nèi)橄侔﹤鹘y(tǒng)的治療模式。由于分子靶向治療特異性較強(qiáng)，不良反應(yīng)相對(duì)較小，因此受到越來越多的關(guān)注。但是，靶向藥物單藥治療有效率不高，且價(jià)錢昂貴，與化療藥物聯(lián)合或靶向藥物之間的聯(lián)合應(yīng)用的機(jī)制、有效性、安全性還有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)，同時(shí)如何克服其耐藥的研究也是熱點(diǎn)，期待有更多乳腺癌患者從靶向治療中獲益。

[1] 邵志敏，沈鎮(zhèn)宙，徐兵河.乳腺腫瘤學(xué)[M].上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2013:20-33,481-491,701-713.

[2] Perez EA,Romond EH,Suman VJ,etal.Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer:joint analysis of data from NCCTG N9831 and NSABP B-31[J].J Clin Oncol，2011，29(25):3366-3373.

[3] Perez EA,Press MF,Dueck AC,etal.Immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization assessment of HER2 in clinical trials of adjuvant therapy for breast cancer(NCCTG N9831,BCIRG 006,and BCIRG 005)[J].Breast Cancer Res Treat，2013，138(1)：99-108.

[4] Untch M,Gelber RD,Jackisch C,etal.Estimating the magnitude of trastuzumab effects within patient subgroups in the HERA trial[J].Ann Oncol,2008,19(6):1090-1096.

[5] Purmonen TT,Pankalainen E,Turunen JH,etal.Short-course adjuvant trastuzumab therapy in early stage breast cancer in Finland:cost-effectiveness and value of information analysis based on the 5-year follow-up results of the FinHer Trial[J].Acta Oncol,2011,50(3):344-352.

[6] Goldhirsch A,Gelber RD,Piccart-Gebhart MJ,etal.2 years versus 1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer (HERA):an open-label,randomised controlled trial[J].Lancet,2013,382(9897):1021-1028.

[7] Gianni L,Eiermann W,Semiglazov V,etal.Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone,in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer(the NOAH trial):a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort[J].Lancet,2010,375(9712):377-384.

[8] von Minckwitz G,Rezai M,Loibl S,etal.Capecitabine in addition to anthracycline-and taxane-based neoadjuvant treatment in patients with primary breast cancer:phase Ⅲ GeparQuattro study[J].J Clin Oncol,2010,28(12):2015-2023.

[9] Untch M,Loibl S,Bischoff J,etal.Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy (GeparQuinto,GBG 44):a randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2012，13(2):135-144.

[10] Slamon DJ,Leyland-Jones B,Shak S,etal.Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2[J].N Engl J Med,2001,344(11):783-792.

[11] Marty M,Cognetti F,Maraninchi D,etal.Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment:the M77001 study group[J].J Clin Onco,2005,23(19):4265-4274.

[12] Wardley AM,Pivot X,Morales-Vasquez F,etal.Randomized phase Ⅱ trial of first-line trastuzumab plus docetaxel and capecitabine compared with trastuzumab plus docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,2010,28(6):976-983.

[13] Kaufman B,Mackey JR,Clemens MR,etal.Trastuzumab plus anastrozole versus anastrozole alone for the treatment of postmenopausal women with human epidermal growth factor receptor 2-positive,hormone receptor-positive metastatic breast cancer:results from the randomized phase Ⅲ TAnDEM Study[J].J Clin Oncol,2009,27(33):5529-5537.

[14] Von Minckwitz G,Schwedler K,Schmidt M,etal.Trastuzumab beyond progression:overall survival analysis of the GBG26/BIG3-05 phaseⅢ study in HER2-positive breast cancer[J].Eur J Cancer,2011,47(15):2273-2281.

[15] Gianni L,Pienkowski L,Im YH,etal.Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced,inflammatory,or early HER2-positive breast cancer(NeoSphere):a randomised multicentre,open-label,phase 2 trial[J].Lancet Oncol,2012,13(1):25-32.

[16] Swain SM,Kim SB,Cortes J，etal.Pertuzumab,trastuzumab,and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer(CLEOPATRA Study):overall survival results from a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 study[J].Lancet Oncol,2013,14(6):461-471.

[17] Hurvitz SA,Dirix L,Kocsis J,etal.Phase Ⅱ randomized study of trastuzumab emtansine versus trastuzumab plus docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,2013,31(9):1157-1163.

[18] Welslau M,Diéras V,Sohn JH,etal.Patient-reported outcomes from EMILIA,a randomized phase 3 study of trastuzumab emtansine (T-DM1) versus capecitabine and lapatinib in human epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced or metastatic breast cancer[J].Cancer,2013.

[19] Blackwell KL,Burstein HJ,Storniolo AM,etal.Overall survival benefit with lapatinib in combination with trastuzumab for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer:final results from the EGF104900 Study[J].J Clin Oncol,2012,30(21):2585-2592.

[20] Robidoux A,Tang G，Rastogi P，etal.Lapatinib as a component of neoadjuvant therapy for HER2-operable breast cancer(NSABP protocol B-41):an open-label,randomised phase 3 trail[J].Lancet Oncol,2013,14(12):1183-1192.

[21] Burstein HJ,Sun Y,Dirix LY,etal.Neratinib,an irrenersible ErbB receptortyrosine kinase inhibitor,in patients with advanced ErbB Positive breast cancer[J].J Clin Oncol,2010,28(8):1301-1307.

[22] Robert NJ,DierasV,GlaspyJ,etal.RIBBON-1:randomized,double-blind,placebo-controlled,phase Ⅲ trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative,locally recurrent or metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,2011,29(10):1252-1260.

[23] Brufsky AM,Hurvitz S,Perez E,etal.RIBBON-2:a randomized,double-blind,placebo-controlled,phase III trial evaluating the efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy for second-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,2011,29(32):4286-4293.

[24] Robert NJ，Saleh MN，Paul D，etal.Sunitinib plus paclitaxel versus bevacizumab plus paclitaxel for first-line treatment of patients with advanced breast cancer:a phase Ⅲ，randomized，open-label trial.[J]Clin Breast Cancer,2011,11(2):82-92.

[25] Baselga J，Segalla JG，Roche H，etal.Sorafenib in combination with capecitabine：an oral regimen for patients with HER-2 negative locally advanced or metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,2012,30(13):1484-1491.

[26] Gradishar WJ,Kaklamani V,Sahoo TP,etal.A double-blind,randomised,placebo-controlled,phase 2b study evaluating sorafenib in combination with paclitaxel as a first-line therapy in patients with HER2-negative advanced breast cancer[J].Eur J Cancer,2013,49(2):312-322.

[27] Schwartzberg LS,Tauer KW,Hermann RC,etal.Sorafenib or placebo with either gemcitabine or capecitabine in patients with HER-2-negative advanced breast cancer that progressed during or after bevacizumab[J].Clin Cancer Res，2013，19(10):2745-2754.

[28] Finn RS,Dering J,Ginther C,etal.Dasatinib,an orally active small molecule inhibitor of both the src and abl kinases,selectively inhibits growth of basal-type/"triple-negative" breast cancer cell lines growing in vitro[J].Breast Cancer Res Treat,2007,105(3):319-326.

[29] Osborne CK,Neven P,Dirix LY,etal.Gefitinib or piacebo in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor-positive metastatic breast cancer:a randomized phase Ⅱstudy[J].Clin Cancer Res,2011,17(5):1147-1159.

[30] Bernsdorf M,Ingvar C,Jorgensen L,etal.Effect of adding gefitinib to neoadjuvant chemotherapy in estrogen receptor negative early breast cancer in a randomized phase Ⅱ trial[J].Breast Cancer Res Treat,2011,126(2):463-470.

[31] Montagna E,Cancello G,Bagnardi V,etal.Metronomic chemotherapy combined with bevacizumab and erlotinib in patients with metastatic HER2-negative breast cancer:clinical and biological activity[J].Clin Breast Cancer，2012，12(3):207-214.

[32] Zhang D,Lafortune TA,Krishnamurthy S,etal.Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor reverses mesenchymal to epithelial phenotype and inhibits metastasis in inflammatory breast cancer[J].Clin Cancer Res，2009,15(21):6639-6648.

[33] Carey LA,Rugo HS,Marcom PK,etal.TBCRC 001:randomized phase II study of cetuximab in combination with carboplatin in stage IV triple-negative breast cancer[J].J Clin Oncol,2012,30(21):2615-2623.

[34] Baselga J,Gomez P,Greil R,etal.Randomized phase II study of the anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab with cisplatin versus cisplatin alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer[J].J Clin Oncol,2013,31(20):2586-2592.

[35] Bachelot T,Bourgier C,Cropet C,etal.Randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor-positive,human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors:a GINECO study[J].J Clin Oncol,2012,30(22):2718-2724.

[36] Baselga J,Campone M,Piccart M,etal.Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer[J].N Engl J Med,2012,366(6):520-529.

[37] Tutt A,Robson M,Garber JE,etal.Oral poly(ADP-ribose)polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer:a proof-of-concept trial[J].Lancet,2010,376(9737):235-244.

[38] Trepel J,Mollapour M,Giaccone G,etal.Targeting the dynamic Hsp90 complex in cancer[J].Nat Rev Cancer,2010,10(8):537-549.