李昌波(綜述)，董昭興，張 濤(審校)

(昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，昆明 650031)

肺纖維化主要包括特發(fā)性肺纖維化、結(jié)節(jié)病、藥物或者放射線導致的纖維化等，其中以特發(fā)性肺纖維化為主。但各種類型的肺纖維化進程都有共同的規(guī)律，即肺間質(zhì)、肺泡、肺小血管或末梢呼吸道都存在不同程度的炎癥，在反復的炎癥損傷和修復過中，肌成纖維細胞(myofibroblast,MFB)的增生可導致肺纖維化的形成[1]。

白細胞介素27(interleukin-27,IL-27)是2002年P(guān)flanz等[2]發(fā)現(xiàn)的一種IL-6/IL-12細胞因子家族成員的一種新型白細胞介素，由p28和EB13兩個亞單位組成，由抗原呈遞細胞產(chǎn)生，在機體內(nèi)發(fā)揮著促進和抑制炎癥的雙重作用。IL-27調(diào)節(jié)輔助性T淋巴細胞(T helper cells,Th細胞)的分化，可以促進初始CD4+增殖，使其向Th1細胞分化，同時抑制Th2細胞和Th17細胞的生長，而在Th1細胞高度活躍時，又會抑制Th1細胞的應(yīng)答強度[3]?，F(xiàn)已證實，IL-27在抗腫瘤、自身免疫性疾病、炎性腸病、感染、哮喘等方面有積極的作用。

1 IL-27與免疫調(diào)節(jié)

細胞免疫是由T淋巴細胞介導的，CD4+T淋巴細胞亞群主要分為Th1細胞、Th2細胞和調(diào)節(jié)性T淋巴細胞，它們所分泌的細胞因子相互調(diào)節(jié)，共同維持機體的免疫平衡。Th1細胞主要分泌IL-12、IL-2、干擾素γ等，Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等，調(diào)節(jié)性T淋巴細胞主要分泌IL-17。目前研究證實，Th1/Th2細胞間的免疫失衡是導致炎性反應(yīng)的免疫基礎(chǔ)[4]，Th1細胞減弱，Th2細胞強化會加強炎性反應(yīng)和免疫損傷?，F(xiàn)已證實，IL-27可以促進初始T細胞，即Th0細胞向Th1細胞分化，促進Th1細胞免疫反應(yīng)，促進自然殺傷細胞產(chǎn)生大量的干擾素γ、腫瘤壞死因子等炎性因子[3]。IL-27的另一個重要功能是對Th1細胞免疫反應(yīng)起負反饋調(diào)控作用,當Th1細胞免疫反應(yīng)過度表達時抑制Th1細胞免疫反應(yīng)，使機體在防御免疫反應(yīng)與過度的免疫反應(yīng)引起的病理性損傷之間保持平衡狀態(tài)。同時，IL-27抑制早期Th2細胞的活化，實驗證明缺乏IL-27受體(IL-27 receptor,IL-27R)的小鼠，Th2細胞活性增強，小鼠的炎性反應(yīng)增加[5]。Th0細胞還可以分化Th17細胞，是一類新近發(fā)現(xiàn)的T淋巴細胞亞群，高分泌IL-17，而近來研究證實IL-17可以介導免疫損傷，在博萊霉素誘導的小鼠肺纖維化模型中IL-17表達增高，促進成纖維細胞的增殖與活化，促進肺纖維化的形成[6]。而另有研究表明，IL-27可以通過信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT)1信號通路下調(diào)IL-6和轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-beta,TGF-β)的表達抑制Th17細胞的分化，減少IL-17的生成[7]。IL-27通過增強Th1細胞炎性反應(yīng)、減弱Th2細胞免疫反應(yīng)、抑制Th17細胞的活化，從而達到調(diào)控免疫反應(yīng)，抑制肺纖維化形成的目的。

2 IL-27的信號轉(zhuǎn)導通路

IL-27是抗原呈遞細胞分泌的一種細胞因子，必然會通過一定的信號轉(zhuǎn)導通路在體內(nèi)發(fā)揮生物學效應(yīng)。IL-27R廣泛存在于多種細胞的表面，由WSX-1/T細胞細胞因子受體和gp130組成，有研究表明，IL-27/WSX-1信號轉(zhuǎn)導途徑可下調(diào)呼吸道高反應(yīng)性，減輕過敏性哮喘的肺部炎癥，而WSX-1缺陷小鼠Th2細胞反應(yīng)增強，過敏性哮喘加重[8]。IL-27與受體結(jié)合后，通過Janus酪氨酸激酶(Janus tyrosine kinase，JAK)/STAT通路完成信號轉(zhuǎn)導，JAK/STAT信號通路廣泛存在于不同的細胞中，IL-27在不同的細胞激活不同的JAK/STAT信號通路，產(chǎn)生不同的生物學效應(yīng)。IL-27在T細胞中激活JAK1、JAK2、STAT1、STAT3、STAT5等,在B細胞激活STAT1，在單核細胞激活STAT1和STAT3，引起JAK/STAT信號通路磷酸化，發(fā)揮生物學效應(yīng)[9]。IL-27能夠通過STAT1通路直接抑制Th1細胞和Th17細胞介導的免疫應(yīng)答，具有抗炎癥功能[10]。同時，IL-27 也可以間接通過STAT1和STAT3信號通路促使T細胞分泌IL-10 而達到抑制免疫應(yīng)答的目的[11]。劉金蘋等[12]研究發(fā)現(xiàn)，JAK/STAT信號通路在肺纖維化中可能通過表達異常的STAT1，誘導各種炎性細胞在肺內(nèi)聚集，引起血小板源性生長因子大量分泌，刺激平滑肌細胞、成纖維細胞增殖，也可以促進肺纖維化的形成。故目前對于JAK/STAT信號通路激活后對肺纖維化的影響仍有爭論，需要進一步研究證實。

3 IL-27抑制炎性反應(yīng)

各種損傷因子導致的肺部炎性反應(yīng)是肺纖維化形成的起始環(huán)節(jié)，由此可以推論，減輕炎性反應(yīng)可以減少滲出，減少膠原蛋白的形成，從而抑制肺纖維化的形成。IL-27抑制炎性反應(yīng)的機制不是十分明確，可能通過Th1細胞刺激自然殺傷細胞分泌干擾素γ，同時抑制Th2細胞生成IL-4。趙云峰等[13]證實，IL-27可以減輕卵白蛋白誘導的小鼠哮喘的氣管的炎性反應(yīng)。相關(guān)研究表明，IL-27可以明顯減輕免疫炎癥損傷、感染炎癥損傷[14]。

4 IL-27與成纖維細胞分化的關(guān)系

肺纖維化是彌漫性肺間質(zhì)疾病的共同結(jié)局，成纖維細胞分化成為胞質(zhì)含大量平滑肌肌動蛋白的MFB，是肺纖維化的病理特征。TGF-β是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強的細胞外基質(zhì)沉淀促進劑，參與調(diào)控細胞的增殖與分化、細胞外基質(zhì)的分泌，是公認的對纖維化有重要促進作用的纖維化因子，在MFB的分化過程中起促進作用[15]。高濃度的TGF-β在創(chuàng)傷的皮膚中可以促進愈合及纖維化的形成[16]。姚魯肅等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，IL-10在體外抑制TGF-β誘導肺成纖維細胞向MFB轉(zhuǎn)化，降低細胞增殖水平及膠原產(chǎn)生量，從而抑制肺纖維化的形成。研究證實，IL-10在體內(nèi)也能抑制TGF-β誘導肺成纖維細胞向MFB轉(zhuǎn)化，減輕肺纖維化[18]。劉金蘋等[12]闡明IL-27可以促進Th1細胞分泌IL-10。故可以推測，IL-27通過分泌IL-10抑制TGF-β對成纖維細胞向MFB分化的作用，從而抑制肺纖維的形成。但是也有研究表明，重組人結(jié)締組織生長因子可通過JAK/STAT信號通路誘導人胚肺成纖維細胞轉(zhuǎn)化為MFB[19]。IL-27也可以激活JAK/STAT信號產(chǎn)生生物學效應(yīng)。目前，IL-27對成纖維細胞的分化的影響及機制不是很明確。

5 IL-27抗血管生成的作用

在炎癥損傷修復的過程中有一個重要環(huán)節(jié)就是血管生成，在損傷修復的初期就有毛細血管的形成，血管周圍附著炎性細胞。而滲出的炎性細胞以巨噬細胞為主，巨噬細胞分泌大量的血小板衍生生長因子、TGF-β、IL-1以及腫瘤壞死因子，這些炎性因子都可以進一步刺激成纖維細胞及毛細血管增生。姚魯肅等[17]已闡述了IL-27通過誘導Th0細胞向Th1細胞分化，分泌大量的IL-10，抑制TGF-β的產(chǎn)生，從而抑制成纖維細胞的分化及毛細血管的增生。IL-27的抗血管生成作用在腫瘤的研究中已經(jīng)得到證實。劉麗華等[20]研究表明,IL-27在食管癌荷瘤裸鼠模型中促進干擾素γ分泌，上調(diào)干擾素γ誘導蛋白10和干擾素γ誘導的單核因子表達，從而抑制腫瘤內(nèi)血管的生成。國外相關(guān)研究也證實，IL-27可以激活腫瘤特異性CD8+T細胞，分泌多種細胞因子(如干擾素γ)，抑制腫瘤血管的形成[21]。IL-27抗肺部血管生成的作用未見報道，但是可以推測IL-27抑制毛細血管的增生可以有效地抑制肺纖維化的程度。

6 小 結(jié)

IL-27是一種新近發(fā)現(xiàn)的細胞因子，屬于IL-6/IL-12家族，在體內(nèi)具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用，能夠發(fā)揮促炎和抑制炎癥的雙重作用，現(xiàn)已證實IL-27在抗感染、抗腫瘤、抗免疫性疾病方面發(fā)揮重要作用，但在肺纖維化進程中的作用國內(nèi)外報道較少。Kim等[22]研究Toll樣受體2在博萊霉素致肺纖維化的作用機制中發(fā)現(xiàn)，Toll樣受體2主要表達在支氣管上皮細胞中，能夠促進肺纖維化的進程，分析其機制可能為誘導呼吸上皮細胞分泌IL-27。IL-27的生物學效應(yīng)非常廣泛，對肺纖維化的影響機制不是十分明確，需要進一步研究證明。

[1] Makino H,Aono Y,Azuma M,etal.Anti fibrotic effects of CXCR4 antagonist in bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice[J].Med Invest,2013,60(1/2):127-137.

[2] Pflanz S,Timans JC,Cheung J,etal.IL-27,aheterodimeric cytokine composed of EB13 and p28 protein induces proliferation of naive CD4+T cells[J].Immunity,2002，16(6):779-790.

[3] Gwyer Findlay E,Villeqas-Mendez A,de Souza JB,etal.IL-27 receptor signaling regulates CD4+T cell chemotactic responses during infection[J].J Immunol,2013,190(9):4553-4561.

[4] Nakanishi K,Tsutsui H，Yoshimoto T.Importance of IL-18-induced super Th1 cells for the development of allergic inflammation[J].Allergollnt,2010,59(2):137-141.

[5] Miyazaki Y,Inoue H,Matsumura M,etal.Exacerbation of experimental allergic asthma by augmented Th2 responses in WSX-1-deficient mice[J].J Immunol,2005,175(4):2401-2407.

[6] 董昭興，邰文琳，雷雯，等.IL-17A在博萊霉素致小鼠肺纖維化形成中的表達[J].西安交通大學學報:醫(yī)學版,2012,33(2):199-202.

[7] Batten M，Li J，Yi S，etal.Interleukin 27 limits autoimmune encephalomyelitis by suppressing the development of interleukin 17-producing T cells[J].Nat Immunol,2006，7(9)：929-936.

[8] Shimanoe Y,Milyazaki Y,Hara H,etal.Amelioration of experimental allergic rhinitis with suppression of topical immune responses by lack of IL-27/wsx-1 signaling[J].Ann Allergy Asthma Immunol,2009,102(3):223-232.

[9] Yoshimoto T,Okada K,Morishima N,etal.Induction of IgG2a class switching in B cells by IL-27[J].J Immunol,2004,173(4):2479-2485.

[10] Yoshida H,Yoshiyuki M.Regulation of immune response by interleukin-27[J].Immunol Rev,2009,227(1):283.

[11] Batten M,Kljavin NM,Li J,etal.Cutting edge:IL-27 is a potent inducer of IL-10 but not FoxP3 in murine T cells[J].J Immunol,2008,180(5):2752-2756.

[12] 劉金蘋，翟乃亮，范賢明，等.JAK/STAT1信號轉(zhuǎn)導通路在博萊霉素致肺纖維化大鼠中的作用[J].山東醫(yī)藥,2008,48(34):4-6.

[13] 趙云峰，熊偉，張梅，等.IL-27對哮喘小鼠血清IgE的影響[J].成都醫(yī)學院學報,2013,8(1):23-26.

[14] Freitas DO,Rosário AP,Lamb T,etal.IL-27 promotes IL-10 production by effector Th1 CD4+T cells:a critical mechanism for protection from severe immunopathology during malaria infection[J].J Immunol,2012,188(3):1178-1190.

[15] 李小平，邱丹，黃毅，等.TGF-β1誘導人胎肺成纖維細胞分泌血管內(nèi)皮生長因子以及布地奈德的調(diào)控作用[J].中國老年學雜志,2011,31(14):2695-2698.

[16] 于華平，謝軍.轉(zhuǎn)化生長因子β1在皮肌炎皮膚組織中的表達[J].西南軍醫(yī),2011,13(2):220-221.

[17] 姚魯肅，呂長俊，王曉芝，等.IL-10對TGF-β刺激成纖維細胞轉(zhuǎn)化的影響[J].濱州醫(yī)學院學報,2009,32(3):184-186.

[18] Wilson MS,Madala SK,Ramalingam TR,etal.Bleomycin and IL-1 beta-mediated pulmonary fibrosis is IL-17A dependent[J].Exp Med,2010,207(3):535.

[19] 黃曉燕，廉姜芳，金麗華，等.JAK-STAT通路參與CTGF誘導人胚肺成纖維細胞轉(zhuǎn)分化的研究[J].醫(yī)學研究雜志,2012,41(8):88-91.

[20] 劉麗華，單保恩，王士杰，等.IL-27通過上調(diào)MIG和IP-10的表達抑制腫瘤血管形成[J].中國腫瘤生物治療雜志,2009,16(1):40-44.

[21] Wittmann M,Zeitvogel J,Wang D,etal.IL-27 is expressed in chronic human eczematous skin lesions and stimulates human keratinocytes[J].Allergy Clin Immunol,2009,124(1):81-89.

[22] Kim HS,Go H,Akira S,etal.TLR2-mediated production of IL-27 and chemokines by respiratory epithelial cells promotes bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice[J].J Immunol,2011,187(8):4007-4017.