徐超立 吳建峰 畢宏生

多巴胺在近視發(fā)生發(fā)展中的作用△

徐超立 吳建峰 畢宏生

實驗性近視；多巴胺；作用機制

多巴胺(dopamine,DA)是近視發(fā)生發(fā)展過程中一種重要的視網膜神經遞質。在實驗性近視模型眼視網膜中DA水平下降；向玻璃體內注射DA受體激動劑可以抑制實驗性近視的發(fā)展，這種抑制作用是通過興奮D2受體介導的。使用D2受體基因敲除小鼠模型的研究結果也支持多巴胺的減少與形覺剝奪性近視之間存在聯系的觀點。多巴胺能系統(tǒng)對近視的影響還與毒蕈堿和一氧化氮有密切的關系。局部視網膜形覺剝奪誘導相應位置視網膜DA改變以及視網膜多巴胺能無長突細胞的廣泛分布，均提示DA能同時調控后極部和外周的眼球生長。本文就DA在近視發(fā)生發(fā)展中的作用及其可能機制進行綜述。

[眼科新進展，2014，34(1)：86-90]

近視是世界范圍內最常見的眼部異常之一，其發(fā)病機制也一直是眼科研究的重要課題。但是，目前對近視發(fā)病的確切機制仍不十分清楚。近年來，隨著實驗性近視動物模型的成功建立及研究方法的日益改進，特別是通過對實驗性近視眼的形態(tài)結構、生理生化、病理改變及分子生物學等方面的研究，在一定程度上揭示了近視發(fā)生、發(fā)展的可能機制。其中，多巴胺作為一種主要的視網膜神經遞質，人們對其在近視發(fā)病過程中的作用研究尤為廣泛和深入。

1 實驗性近視中視網膜多巴胺含量的變化

早在1989年Stone等[1]就在形覺剝奪新生小雞視網膜中發(fā)現多巴胺含量下降，之后在形覺剝奪的1 a齡雞[2]、樹鼩[3]和豚鼠[4]中都曾發(fā)現視網膜多巴胺的減少。3,4-二羥基苯乙酸(3,4-Dihydroxyphenylacetic acid,DOPAC)是視網膜多巴胺釋放的一個重要的標志物，Stone等[5]使用半視野散射鏡片對小雞眼球一半視野進行形覺剝奪，發(fā)現只有形覺剝奪區(qū)域出現過度生長，并且只有在形覺剝奪的視網膜區(qū)域DOPAC水平下降，與多巴胺釋放和眼球軸向生長呈負相關的假設一致。但是，Guo等[6]在配戴+10 D 透鏡的小雞視網膜上檢測到DOPAC的增加，而Ohngemach等[7]和Boelen等[8]在戴+7 D透鏡和+10 D 透鏡的動物模型眼分別發(fā)現DOPAC釋放減少。Ohngemach等[7]提出，多巴胺釋放量可能與視網膜圖像對比度有關，如果圖像對比度因為離焦或配戴散射鏡片而下降，多巴胺釋放也將隨之減少。

多巴胺在人類可能也參與了眼球生長控制。Chen等[9]利用多焦視網膜電圖，發(fā)現近視眼的相應潛伏期低于正視眼，并推斷這種變化并不是由視網膜解剖差異導致，而是其功能差異使然，多巴胺水平降低可能是多焦視網膜電圖改變的原因之一。

2 關于多巴胺受體激動劑和神經毒素作用的研究

由于觀察到在近視過程中視網膜多巴胺含量減少，研究者們設想多巴胺受體激動劑可能能夠預防和治療近視。Stone等[1]發(fā)現在小雞結膜下注射非特異性多巴胺受體激動劑阿樸嗎啡(apomorphine,APO)可對剝奪近視有劑量依賴性的抑制作用，最終可在250 ng時完全抑制其發(fā)展。其他研究者使用玻璃體內注射APO或ADTN(另一種非特異性多巴胺受體激動劑)也證實了非選擇性多巴胺受體激動劑對形覺剝奪性近視(form deprivation myopia,FDM)的抑制作用。事實上，應用多巴胺本身也可以抑制近視發(fā)展：Mao等[10]給予形覺剝奪豚鼠腹腔注射多巴胺的前體左旋多巴，檢測到視網膜多巴胺水平升高和FDM被抑制。APO甚至對透鏡誘導性近視(lens induced myopia,LIM)也有抑制作用[11-12]，這提示多巴胺在兩類實驗性近視的發(fā)展中都扮演重要角色。總之，多巴胺受體激動劑可能有效地抑制實驗性近視，但由于多巴胺在除視網膜外的其他組織也參與多種生理過程，因此，在確定多巴胺受體激動劑能否成為抗近視藥物之前，還必須明確其潛在的副作用。

FDM不僅可以被多巴胺受體激動劑抑制，還可被一種能阻斷視網膜多巴胺通路、降低多巴胺水平的神經毒素—6-羥多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)所抑制；在LIM模型，當透鏡度數增加時6-OHDA也有一定的抑制效應[13-14]。但是，神經毒素對近視的作用可能十分復雜，其特異性還不能完全確定。例如，6-OHDA甚至可誘發(fā)鵪鶉產生近視[15]。使用利血平降低正常小雞視網膜多巴胺水平對其眼軸和屈光狀態(tài)沒有影響，但在FDM和LIM小雞則起到抑制作用，這可能是因為利血平對視網膜多巴胺的耗損不徹底，Ohngemach等[7]研究認為沒有完全耗盡的視網膜多巴胺可能會大大提高多巴胺受體的靈敏度或數量。

3 多巴胺D1和D2受體機制

多巴胺通過兩個受體家族發(fā)揮作用：D1類受體(包括D1和D5)可激活腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase,AC)，繼而增加第二信使環(huán)磷腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)；D2類受體(包括D2、D3、D4)可抑制AC活性，減少cAMP。多巴胺各受體家族存在于許多脊椎動物的視網膜或其他神經系統(tǒng)。D1類受體廣泛存在于雙極細胞、水平細胞、無長突細胞和神經節(jié)細胞[16]；D2類受體主要存在于視網膜感光細胞、視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)細胞和無長突細胞[17]。

大量實驗證據表明多巴胺受體激動劑在FDM和LIM中的抑制作用是通過激活D2受體介導的。APO對D2受體的親和力是D1受體的22倍[18]，低劑量的APO優(yōu)先刺激D2受體從而抑制近視發(fā)展。此外，一種特異性D2受體激動劑喹吡羅也可抑制FDM和LIM[19]，而特異性D1受體激動劑SKF-38393就沒有這種效應[11]。有研究也證實D2受體參與了對近視的抑制作用，如D2受體拮抗劑氟哌啶醇、螺哌隆都能抑制APO的抗近視效應，而D1受體拮抗劑SCH23390卻不能[20，11]。在誘導小雞FDM的過程中，每天130 min的正常視覺間歇期可以減少95%FDM的發(fā)生[21]，當配戴散射鏡片時每天中斷3 h，并在散射鏡片移除之前注射選擇性D2受體拮抗劑可以完全抑制正常視覺在近視發(fā)展中的保護作用[19]；使用選擇性D2受體拮抗劑對正常眼球的生長并沒有影響。以上研究均提示：即使在形覺剝奪依然存在的情況下，增加對多巴胺D2受體的刺激仍然可以抑制FDM。

也有研究取得了與前述不同的結果：應用非選擇性多巴胺受體拮抗劑甲基麥角新堿并不影響FDM；100～400 μg D2受體拮抗劑沙丁胺醇可上調視網膜多巴胺的水平并可以增強FDM[22]；20 μg D1受體拮抗劑SCH23390可以抑制FDM的發(fā)展，因此D1受體可能也參與了調控眼球生長的信號級聯反應。此外，在視覺控制眼球生長的過程中可能存在潛在的D1和D2間的交互系統(tǒng)，Jiang等[23]認為D1和D2受體激活之間的平衡對眼球正視化至關重要，他們發(fā)現，SKF38393激活D1受體可以抑制白化豚鼠的自發(fā)性近視，而喹吡羅激活D2受體卻促進了近視的發(fā)展；APO的作用則呈現一種雙相劑量反應曲線：在低劑量，APO可能優(yōu)先刺激D2受體和D2自受體從而促進近視發(fā)展，在高劑量時反而抑制近視。這些研究結果表明，在白化豚鼠激活D1受體可以降低自發(fā)近視發(fā)展，D2受體的激活則似乎可以促進其發(fā)展；研究者因此推測多巴胺兩種受體的激活必須平衡才可以確保眼球正常的軸向生長，如果D2受體比D1受體接受更多刺激將促進自發(fā)性近視發(fā)展，這可能是因為多巴胺能無長突細胞D2自受體的激活抑制了多巴胺的釋放。D1和D2受體同樣具有影響實驗性近視小雞眼球生長的作用，Nickla等[11]發(fā)現D2受體拮抗劑螺哌隆和D1受體拮抗劑SCH-23390可以抑制正常視覺間歇期對近視的保護作用，但抑制并不完整，且眼軸長度的差異無統(tǒng)計學意義(P=0.17)；Nickla等[11]認為在沒有視覺反饋的FDM中D2受體機制可能占主導地位，而在LIM中D1和D2受體機制均有參與。總之，多巴胺能系統(tǒng)在近視發(fā)展過程中體現出雙向調節(jié)作用，但由于很難預測這種作用會產生何種結果，建立更詳細的多巴胺能的劑量反應曲線將有助于解決這一問題。

4 多巴胺途徑的作用位點

要改變眼球生長，視網膜信號必須到達鞏膜。多巴胺主要是由視網膜內叢狀層多巴胺能無長突細胞分泌的，從視網膜到玻璃體和脈絡膜存在多巴胺濃度梯度；雖然某些無長突細胞接受多巴胺神經元突觸傳遞，但絕大多數的視網膜細胞接受通過視網膜間隙擴散的多巴胺刺激。在小雞，玻璃體、脈絡膜和鞏膜的多巴胺含量分別是視網膜含量的1/10、1/3和1/20；而且，在FDM誘導過程中脈絡膜和鞏膜的多巴胺水平并未發(fā)生改變，這提示應當有其他信號分子由視網膜向鞏膜傳遞信息[7]。有研究發(fā)現，非特異性多巴胺受體激動劑ADTN可以逆轉ZENK/Egr-1(一種在FDM和LIM誘導后40 min就有出現的轉錄因子)表達的下調[24-25]，考慮到ZENK表達迅速，且與眼球生長負相關，這一結果提示視網膜本身就是多巴胺作用的一個主要位點。

RPE可能是另一個多巴胺靶向位點。小雞RPE細胞、視網膜神經上皮層和脈絡膜至少表達D2和D4兩個亞型的多巴胺受體，D2/3受體免疫反應廣泛分布于整個視網膜和RPE[26]。Seko等[27]在有或無RPE共培養(yǎng)的兩種情況下研究了APO對鞏膜軟骨細胞增殖的不同作用，結果發(fā)現高濃度(20×10-6mol·L-1)APO顯著抑制RPE細胞對鞏膜軟骨細胞的生長刺激作用，但在沒有RPE共培養(yǎng)的情況下APO對鞏膜軟骨細胞抑制作用極小。這提示APO可能通過降低RPE細胞多巴胺的分泌和釋放來抑制鞏膜軟骨細胞的增殖。

5 基因敲除動物模型的研究

為進一步明確視網膜控制眼球正視化的機制和分析多巴胺的作用，近期的研究開始使用特定的基因突變小鼠模型。Zhou等[28]和An等[29]使用多巴胺D2受體基因敲除小鼠研究D2受體在屈光發(fā)育中的潛在作用，結果發(fā)現小鼠出生后早期的屈光狀態(tài)比野生型小鼠更遠視，但之后屈光狀態(tài)恢復正常；其前房深度較短，但玻璃內深度和眼軸長度沒有顯著差異；D2受體基因失活可以抑制FDM的發(fā)展，并且抑制眼軸和玻璃體內長度的增加，這表明多巴胺D2受體的正常激活在小鼠FDM發(fā)展中非常重要。最近又有研究者敲除小鼠視網膜編碼特定酪氨酸羥化酶的TH基因[30]，同野生型C57Bl/6小鼠相比，這種小鼠視網膜多巴胺的水平大幅降低；對這種小鼠模型使用D4受體特異激動劑PD168077和D1受體特異激動劑SKF38393后發(fā)現，在調節(jié)視力方面多巴胺D1受體發(fā)揮主要作用，而對比敏感度和光適應主要受D4受體調節(jié)，證實了視網膜多巴胺具有調節(jié)視力、對比敏感度、光適應的作用。這些特定的基因突變小鼠提供了非常有價值的動物模型，可用于深入研究多巴胺在眼球生長調節(jié)中的作用。

6 多巴胺與其他生物活性物質的相互作用

大量的實驗[31]證據表明，多巴胺并不是唯一參與眼球生長調節(jié)的神經遞質或調質。因此，有必要了解多巴胺與其他遞質之間的交互作用。

目前的研究主要集中于多巴胺和毒蕈堿能通路以及一氧化氮(nitric oxide,NO)通路之間的關系。許多研究均發(fā)現在小雞和哺乳動物使用非選擇性毒蕈堿拮抗劑阿托品可以減少近視進展；膽堿能受體激動劑卡巴膽堿可以增強多巴胺刺激環(huán)磷腺苷酸合成的作用，并且這種效應是通過毒蕈堿受體介導的[32]；此外，Schwahn等[33]發(fā)現阿托品可以引起細胞貯存的多巴胺釋放。以上研究僅證實毒蕈堿通路能夠影響多巴胺的釋放，另有研究指出多巴胺系統(tǒng)也可以上行調節(jié)毒蕈堿途徑[34]。Arumugam等[34]檢測了D2受體特異性拮抗劑螺哌隆對毒蕈堿拮抗劑的抑制作用，發(fā)現螺哌隆本身對小雞FDM水平沒有明顯影響，但毒蕈堿拮抗劑MT-3(m4受體拮抗劑)卻能顯著地抑制實驗性近視；螺哌隆和MT-3一起注射可以阻礙MT-3對實驗性近視的抑制作用。研究者推測多巴胺能系統(tǒng)通過作用于毒蕈堿拮抗劑來抑制近視。對樹鼩的研究也得到了類似的結果[35]。還有一項研究在散射鏡誘導的近視小雞使用間接擬膽堿的氟磷酸異丙酯(diisopropylfluorophosphate,DFP) 結合多巴胺拮抗劑[36]，發(fā)現螺哌隆可以降低DFP抑制近視的作用，再次證明多巴胺能系統(tǒng)能夠上調毒蕈堿的作用。Schmid等[37]研究了APO和阿托品在LIM和FDM的聯合作用，推測APO和阿托品作用于共同途徑的不同位點，因為兩者的聯合效應并不比阿托品單獨應用強。一些研究者監(jiān)測阿托品和非特異性多巴胺受體激動劑ADTN對轉錄因子ZENK表達的影響，發(fā)現ZENK參與視覺控制眼球生長和近視發(fā)展的反饋機制，ZENK表達的變化在誘導(散射鏡或負透鏡)后30 min即被檢測到；在誘導之前給予阿托品和ADTN，視網膜ZENK mRNA表達下調。因此，研究者認為毒蕈堿以及多巴胺能物質可以影響觸發(fā)實驗性近視的早期信號級聯反應，兩者可能在視覺控制眼球生長的信號級聯反應的早期起作用。

有研究發(fā)現[38]，NO可能和多巴胺都介導抑制眼球軸向生長：D2受體激動劑喹吡羅可以預防FDM和LIM的發(fā)展，而一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)抑制劑可以阻止正透鏡對眼球生長的抑制作用。另一項研究[39]發(fā)現NO發(fā)揮作用并不需要多巴胺D2受體做為中介。一般認為，NO可能是多巴胺介導眼球生長抑制級聯反應的下游信號。

7 多巴胺與周邊視網膜的作用

鑒于人類的中心視力優(yōu)勢，推測來自中央的視覺信號應該主導人類正視化。然而，黃斑中心凹只覆蓋視野的一小部分，如果人類正視化也依賴局部視網膜鞏膜信號通路，中心凹只能夠控制很小面積的鞏膜。因此，推測周邊視網膜也扮演了重要角色，甚至已有證據表明，周邊視覺可以改變中央屈光發(fā)展。有研究發(fā)現，如果只對幼猴眼周邊形覺剝奪而中心視覺正常仍能造成中央近視的發(fā)生[40]；而對中央視網膜的消融卻沒有明顯影響正視化，這表明中央視覺信號可能對正常屈光發(fā)展并非必須，也可能無法影響形覺剝奪對眼球生長的改變[41]。在小雞眼球的研究發(fā)現，僅限于周邊的形覺剝奪或光學離焦可以造成眼球形狀明顯不規(guī)則，眼球對離焦的補償只發(fā)生在局部視網膜區(qū)域；但是，當中央正常視覺部分越來越小，中央屈光狀態(tài)也開始發(fā)生改變。

考慮到周邊視網膜在正視化中的影響，推測在外圍應該也存在足夠數量的視網膜神經細胞。研究發(fā)現恒河猴視網膜中大約有7500個多巴胺能無長突細胞，并且距中心凹3 mm處密度最大，達30～40 mm-2，中心凹和邊緣則下降到10～20 mm-2。兔、魚類和猴眼內多巴胺能細胞分布廣泛但分枝稀疏，這表明其在各物種間的空間分布存在高度相似性。在雞視網膜，多巴胺能無長突細胞被發(fā)現是均勻分布[42]或以31密度梯度分布于從中央到周邊的視網膜[43]。這些細胞在視網膜合理均勻的覆蓋使得視網膜可以在廣泛的視覺區(qū)域中介導視覺，控制眼球生長。

8 小結

綜上所述，大量研究顯示視網膜多巴胺的減少與實驗性近視發(fā)展之間存在聯系，且多巴胺受體激動劑可以抑制實驗性近視的發(fā)展。近年來，流行病學研究發(fā)現長時間戶外活動可以減少孩子罹患近視的幾率，并推測這種保護作用極有可能是通過增加多巴胺釋放來介導的，因此，關于多巴胺的研究重新引起了人們關注。此外，多巴胺還具有明顯的晝夜節(jié)律，并與近視誘導眼的晝夜生長改變有關。因此，未來有必要進一步明確多巴胺是通過何種機制影響眼球軸向生長的：(1)視網膜空間調諧—控制正視化反饋環(huán)路的輸入端；(2)經由RPE多巴胺受體對其他生化信號進行控制；(3)多巴胺對鞏膜成纖維細胞直接發(fā)揮作用。

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date：Jul 13,2013

National Natural Science Foundation of China(No:81173440);Shandong Science and Technology Development Plan Program(No:2011GGB14097);Medicine and Health Science and Technology Development Program of Shandong Province(No:2011HD014);University Innovation Program of Jinan(No:201102061)From theShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine(XU Chao-Li,WU Jian-Feng),Jinan250355,ShandongProvince,China;EyeInstituteofShandongTraditionalChineseMedicineUniversity,AffiliatedEyeHospitalofShandongTraditionalChineseMedicineUniversity(BI Hong-Sheng),Jinan250002,ShandongProvince,China

Role of dopamine in the development of myopia

XU Chao-Li,WU Jian-Feng,BI Hong-Sheng

experimental myopia;dopamine;mechanism

Dopamine (DA) is one of the retinal neurotransmitters involved in the development of myopia.Reduced retinal DA level was initially observed in experimental myopia.Intravitreal application of DA agonist can suppress the development of experimental myopia.This inhibitory effect is mediated by excited D2 receptors.The study of mouse models knocked out gene of D2 receptors supported the idea that there is an association between decreased DA level and FDM.A close interaction of dopaminergic system with muscarinergic system and nitric oxide was also found.In addition,the observation,which changes in dopamine level can be locally induced by local retinal deprivation and the wide spatial distribution of dopaminergic amacrine cells in the retina,is in line with the assumption that dopaminergic mechanisms control both central and peripheral eyeball growth.This paper reviews the role and possible mechanism of dopamine in the development of myopia.

徐超立，男，1989年3月出生，山東濟寧人，在讀碩士研究生。聯系電話：13953168750；E-mail:chaolixu@126.com

AboutXUChao-Li:Male,born in March,1989.Master degree.Tel:13953168750;E-mail:chaolixu@126.com

2013-07-13

國家自然科學基金資助(編號：81173440);山東省科技發(fā)展計劃項目(編號：2011GGB14097);山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計劃項目(編號：2011HD014);濟南市高校自主創(chuàng)新計劃項目(編號：201102061)

250355 山東省濟南市，山東中醫(yī)藥大學(徐超立，吳建峰)；250002 山東省濟南市，山東中醫(yī)藥大學眼科研究所、山東中醫(yī)藥大學附屬眼科醫(yī)院(畢宏生)

畢宏生，E-mail:hongshengbi@126.com

徐超立,吳建峰,畢宏生.多巴胺在近視發(fā)生發(fā)展中的作用[J].眼科新進展,2014,34(1):86-90.

??

10.13389/j.cnki.rao.2014.0024

修回日期：2013-09-04

本文編輯：付中靜

Accepteddate:Sep 4,2013

Responsibleauthor:BI Hong-Sheng,E-mail:hongshengbi@126.com

[RecAdvOphthalmol，2014，34(1):86-90]