楊臻崢，邢愛敏，鄭曉南，陳偉杰，羅永

·熱點透視·
HOTSPOTS PERSPECTIVE

國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項重點關(guān)注靶點分析解讀
——Wnt通路

楊臻崢1，邢愛敏1，鄭曉南1，陳偉杰2，羅永2

（1. 中國藥科大學(xué)《藥學(xué)進展》編輯部，江蘇 南京 210009；2. 中國藥科大學(xué)中藥學(xué)院，江蘇 南京 211198）

編者按：2014年3月19日，國家衛(wèi)生計生委辦公廳、總后衛(wèi)生部科訓(xùn)局發(fā)出通知，啟動重大新藥創(chuàng)制科技重大專項2015年度課題申報工作。2015年度課題將重點針對嚴重危害我國人民健康的惡性腫瘤等10類（種）重大疾病，開展具有重要臨床價值的創(chuàng)新藥物研究；瞄準國際技術(shù)前沿，開展有助于解決瓶頸性問題的關(guān)鍵技術(shù)和具有戰(zhàn)略作用的培育性技術(shù)研究。與以往重大新藥申報指導(dǎo)方案不同的是，此次方案指明了重大專項治療領(lǐng)域中的靶點研發(fā)方向，例如提到化學(xué)藥領(lǐng)域的重點關(guān)注靶點——神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病相關(guān)靶點（如BACE、AMPA等）、代謝系統(tǒng)疾病相關(guān)靶點（如PCSK9等）、腫瘤靶向及免疫治療相關(guān)靶點（如WNT、PI3K-Akt-mTOR、c-Met、PD1、PD/L1、CTLA4、miRNA等）、肺動脈高壓及慢性阻塞性肺病相關(guān)靶點（如sGC等）。

《藥學(xué)進展》與湯森路透公司自2014年第4期開始，在“熱點透視”欄目中對此次重大專項申報提及的熱門靶點進行數(shù)據(jù)層面的分析和解讀，包括其機制、研發(fā)管線、進展、適應(yīng)證、研發(fā)公司、交易、專利、文獻等，以期為業(yè)界人士提供參考。文章信息來源之一湯森路透Integrity數(shù)據(jù)庫是全球最知名的藥物研發(fā)信息平臺之一，收錄有41萬種有生物活性的化藥和生物藥、140多萬條藥理/毒理實驗數(shù)據(jù)、21萬多條臨床實驗方案/結(jié)果數(shù)據(jù)庫、2 300多個藥物靶標信息、23萬條專利家族、166萬條文獻會議記錄。利用Integrity數(shù)據(jù)庫豐富的數(shù)據(jù)資源、全面的數(shù)據(jù)標引和強大的相互鏈接功能，科研人員可快速獲得全面、翔實、可靠的藥物研發(fā)信息。本期刊載抗腫瘤藥物靶點——Wnt信號通路。

Wnt信號通路是一個復(fù)雜的蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)，其常見于胚胎發(fā)育和各種癌癥。近年來，Wnt信號通路抑制劑作為一種對抗癌癥的有效策略備受關(guān)注。結(jié)合湯森路透數(shù)據(jù)庫資源——Thomson Reuters Integrity和Cortellis for Competitive Intelligence，對Wnt信號通路的機制、相關(guān)藥物研究進展、適應(yīng)證、研發(fā)機構(gòu)、交易、專利、文獻等情報進行數(shù)據(jù)層面的分析。

Wnt通路；抗腫瘤藥物；國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項

2015年度國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項申報通知中提到了一種與腫瘤相關(guān)的重要靶點——Wnt信號通路。Wnt是一類分泌型糖蛋白，其基因最初在小鼠乳腺癌中被發(fā)現(xiàn)，與果蠅的無翅基因（Wingless，wg）具有高度同源性。Wnt信號通路參與了細胞的遷移、增殖、分化以及干細胞的自我更新（self-renewal）等過程，隨著近年來研究的不斷深入，研究人員認識到腫瘤的發(fā)生發(fā)展與Wnt的異常表達或Wnt通路的異常激活密切相關(guān)，而探索Wnt信號通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的調(diào)控機制可為腫瘤的基因治療及靶點藥物研發(fā)奠定理論基礎(chǔ)。以下結(jié)合湯森路透的數(shù)據(jù)庫資源——Thomson Reuters Integrity和Cortellis for Competitive Intelligence，對Wnt信號通路的機制、相關(guān)藥物研發(fā)進展、適應(yīng)證、研發(fā)機構(gòu)、交易、專利和文獻等信息進行數(shù)據(jù)分析，旨在為這一靶點及其相關(guān)藥物的深度研發(fā)提供參考。本報告中，Thomson Reuters Integrity數(shù)據(jù)收集時間截止至2014年4月24日。

1 總述以Wnt通路為靶點的藥物

隨著人們對Wnt通路的廣泛關(guān)注，以其為靶點而展開的藥物研發(fā)也日漸興起。據(jù)湯森路透Integrity數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，截至2014年4月24日，Wnt通路對應(yīng)的活性化合物數(shù)量為265個，包括抑制劑（Wnt signaling inhibitor）228個和激活劑（Wnt signaling activator）37個。從化合物數(shù)量上來看，以Wnt通路為靶點的化合物遠不及以PI3K-Akt-mTOR通路或c-Met為靶點的化合物。

2 機制描述

Wnt信號通路包括經(jīng)典的Wnt途徑和非經(jīng)典的Wnt途徑，經(jīng)典途徑即Wnt-β-連環(huán)蛋白信號通路，該途徑通過β-連環(huán)蛋白的核易位，激活靶基因的轉(zhuǎn)錄活性。在無Wnt信號存在的情況下，β-連環(huán)蛋白形成一個帶有APC（adenomatous polyposis coli）和Axin的復(fù)合物，并在“N末端降解盒”（NH2-terminal degradation box）中被酪蛋白激酶Ⅰa（CKIa）和糖原合成激酶3（GSK3）磷酸化。磷酸化的β-連環(huán)蛋白再被bTrCP多泛素化（polyubiquitinate），從而被胞漿內(nèi)的蛋白酶體降解（見圖1A）。在經(jīng)典的Wnt-β-連環(huán)蛋白途徑中，Wnt結(jié)合于GPCR受體家族——Frizzled（FZD）和脂蛋白受體相關(guān)蛋白（LRP）-5/LRP-6輔助受體。在Wnt信號存在的情況下，信號分子Dishvelled（DVL）被CKⅠa磷酸化并結(jié)合于GSK3抑制因子——Frat（見圖1B）。Wnt信號募集了Axin后，使之向受體/Frat/DVL復(fù)合物遷移。由此，β-連環(huán)蛋白從其毀壞的復(fù)合物中釋放出來并發(fā)生蓄積（見圖1C）。游離的β-連環(huán)蛋白遷移至細胞核內(nèi)，在那里，Groucho/T細胞因子（TCF）/淋巴增強因子（LEF）阻抑物復(fù)合物通過替換掉Groucho和募集組蛋白乙?；窩BP/p300被轉(zhuǎn)變成為轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合物。細胞核內(nèi)的β-連環(huán)蛋白與對接蛋白（docking protein）的Legless家族以及輔助激活因子（coactivator）的Pygopus家族形成一個復(fù)合物，以激活靶基因如FGF20、DKK1、WISP1、MYC的轉(zhuǎn)錄（見圖1D）。可見，β-連環(huán)蛋白是否發(fā)生磷酸化是Wnt信號傳遞的關(guān)鍵因素。Wnt信號通路調(diào)節(jié)失控將導(dǎo)致包括癌癥在內(nèi)的一系列疾病發(fā)生。

圖1 Wnt信號通路的發(fā)生機制Figure 1 The mechanism of Wnt pathway

3 相關(guān)藥物研究進展

前述與Wnt通路相關(guān)的265個化合物中，終止研發(fā)的藥物共1種，處于研發(fā)初期生物活性測試階段的共210種，占了絕大多數(shù)；處于臨床前研究階段的共39種，處于Ⅰ期臨床研究階段的藥物共4種，處于Ⅰ/Ⅱ期、Ⅱ期、Ⅱ/Ⅲ期臨床研究的藥物均為1種，已上市藥物共6種（見圖2）。從另一個角度分析，255種藥物處于“無研發(fā)進展”（no development reported，NDR，即藥物在過去18個月中沒有研發(fā)進展信息）狀態(tài)，處于“活躍”（under active development，UAD，即藥物在過去18個月中有研發(fā)信息更新）狀態(tài)的藥物僅有10種。在這10種UAD藥物中，處于臨床前研究階段的共3種，處于Ⅰ期臨床研究階段的共3種，處于Ⅰ/Ⅱ期、Ⅱ期、Ⅱ/Ⅲ期研究階段以及上市的藥物均為1種。表1列出了這10種UAD藥物的詳細信息。

圖2 Wnt通路相關(guān)藥物的研究進展Figure 2 Research progress in Wnt pathway related drugs

表1 處于活躍狀態(tài)的Wnt通路相關(guān)藥物的信息Table 1 Information of Wnt pathway related drugs under active development

續(xù)表1

4 適應(yīng)證分析

目前，Wnt通路相關(guān)藥物的適應(yīng)證主要為癌癥。如圖3所示，以癌癥為適應(yīng)證的藥物共215種，其他適應(yīng)證還有阿爾茨海默?。?4種藥物）、骨關(guān)節(jié)炎（42種藥物）、骨?。?1種藥物）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（39種藥物）、糖尿病視網(wǎng)膜病變（27種）等。

圖3 以Wnt通路為靶點的藥物的適應(yīng)證Figure 3 Analysis of indications of drugs targeting Wnt pathway

由圖2可知，與Wnt通路相關(guān)的所有藥物中，大多數(shù)處于臨床前的活性測試階段，只有極少數(shù)（7種）進入臨床研究階段。對進入臨床研究階段的這7種藥物進行分析后可知（見圖4），癌癥對應(yīng)的在研藥物品種最多；在研藥物品種較多的適應(yīng)證有胰腺癌、阿爾茨海默病和乳腺癌。

圖4 已進入臨床研究階段的Wnt通路相關(guān)藥物的適應(yīng)證分析Figure 4 Analysis of indication of Wnt pathway related drugs in clinical stage

5 藥物原研機構(gòu)分析

對Wnt信號通路相關(guān)藥物的研發(fā)機構(gòu)進行分析后可發(fā)現(xiàn)，研發(fā)此類藥物的機構(gòu)以制藥公司為主。如圖5所示，排在前列的公司有Samumed公司（33種藥物）、諾華（Novartis，20種藥物）、PRISM Pharma公司（17種藥物）、Siena Biotech公司（16種藥物）和IRM有限責(zé)任公司（15種藥物）等。若對處于UAD狀態(tài)的Wnt信號通路相關(guān)藥物進行分析，則能發(fā)現(xiàn)，最活躍的研發(fā)機構(gòu)是OncoMed制藥公司，其正在致力于研究2個處于UAD狀態(tài)的Wnt通路相關(guān)藥物，且均為這2個藥物的原研機構(gòu)。其他一些公司及研究機構(gòu)，例如拜耳、拜耳先靈醫(yī)藥、印度中央藥物研究所（Central Drug Research Institute，CDRI）、德國柏林Charite 大學(xué)醫(yī)院、香港中文大學(xué)、衛(wèi)材（Eisai）、西班牙菲勒公司、以色列哈達薩醫(yī)學(xué)組織、香港理工大學(xué)等，每家單位都參與了1種處于UAD狀態(tài)的Wnt通路相關(guān)藥物的研發(fā)。

圖5 研發(fā)Wnt信號通路相關(guān)藥物的公司與研究單位分析Figure 5 Analysis of companies and research institutes developing Wnt pathway related drugs

6 交易分析

根據(jù)Thomson Reuters Cortellis不完全統(tǒng)計，與以Wnt信號通路為靶點的藥物相關(guān)的交易合作總共進行了30次。如圖6所示，藥物-開發(fā)及商業(yè)合作授權(quán)（共10次交易）、藥物-投資（資金提供）（共9次交易），以及藥物-早期研究及開發(fā)（共4次交易）等合作類型占據(jù)了主導(dǎo)地位。

圖6 靶向Wnt通路藥物的相關(guān)合作交易類型分析Figure 6 Analysis of deals for Wnt pathway related drugs

7 專利分析

以Wnt信號通路為靶點的藥物中，Integrity數(shù)據(jù)庫共檢索到623個專利。專利持有數(shù)位居前列的機構(gòu)見圖7。除去未詳細說明（not specified）的21個專利外，上海復(fù)旦大學(xué)是此類專利持有數(shù)量最多的機構(gòu)（13個），其次分別為花王（Kao，10個）、Samumed公司（9個）、荷蘭DSM IP Assets（8個）和日本伊藤園（8個）。從相關(guān)專利所在國家和地區(qū)角度分析，排名前五的國家分別為美國（181個）、中國（153個）、日本（83個）、韓國（40個）和印度（26個）（見圖8）。有趣的是，亞洲國家對Wnt信號通路的研究興趣尤為濃厚。從專利類型分析，目前申請的專利大部分為使用方法（methods of use），共計235個；其次為劑型和組成（dosage forms and compositions，共169個）、天然產(chǎn)物（natural products，共130個）、聯(lián)合用藥（combination products，共103個）以及化合物專利（drug substance，共53個）等（見圖9）。

圖7 以Wnt通路為靶點的藥物的相關(guān)專利研發(fā)機構(gòu)分布Figure 7 Distribution of research organizations of patents for Wnt pathway related drugs

圖8 以Wnt通路為靶點的藥物的相關(guān)專利地區(qū)分布Figure 8 Regional distribution of patents for Wnt pathway related drugs

圖9 以Wnt通路為靶點的藥物的相關(guān)專利類型分析Figure 9 Analysis of patent types for Wnt pathway related drugs

8 相關(guān)文獻分析

關(guān)于wnt基因的研究最早可追溯到1982年，起初該基因在小鼠乳腺癌中被發(fā)現(xiàn)。2000年以前，每年與Wnt信號通路相關(guān)的文獻報道僅為數(shù)十篇，2000年后至2007年，相關(guān)文獻數(shù)量迅速增長，僅2007年就發(fā)布了584篇。然而，2008—2010年的文獻量明顯低于2007年且處在一個“平臺期”，或許是因為此方面研究遭遇了技術(shù)瓶頸，也可能是其他靶點相比于Wnt引起了更多的注意力。不過，從2011年起，人們對Wnt通路的研究熱情又再度復(fù)燃，2013年的文獻報道數(shù)量達到了有史以來的峰值（682篇）。這一趨勢或在揭示，Wnt信號通路作為一個受到越來越多關(guān)注的抗腫瘤藥物靶點，其早年的基礎(chǔ)研究成果正在逐漸轉(zhuǎn)化為應(yīng)用成果，為抗腫瘤藥物的研發(fā)帶來契機（見圖10）。

圖10 以Wnt通路為靶點的藥物的相關(guān)文獻分析Figure 10 Analysis of references for Wnt pathway related drugs

以上就Wnt信號通路的作用機制、相關(guān)藥物研發(fā)進展、適應(yīng)證、研發(fā)機構(gòu)、交易、專利、文獻等方面進行數(shù)據(jù)層面的分析，希望能為業(yè)界工作者提供一些幫助。

Analysis of Important Targets in National Key Subject of Drug Innovation——Wnt Pathway

YANG Zhenzheng1, XING Aimin1, ZHENG Xiaonan1, CHEN Weijie2, LUO Yong2
(1. Editorial Offce of Progress in Pharmaceutical Sciences, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; 2. School of Traditional Chinese Medicine, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China)

Wnt pathway is a complex protein-protein interaction network which plays an important role in embryonic development and various kinds of cancers. As an effective therapeutic strategy against cancer, the Wnt pathway inhibitors have been paid much attention recently. The intelligence of Wnt pathway, including mechanism, research progress of related drugs, indications, originators, deals, patents and references, have been analyzed by Thomson Reuters Integrity and Cortellis for Competitive Intelligence in this paper.

Wnt pathway; antitumor drug; National Key Subject of Drug Innovation`

R979.1

D

1001-5094（2014）06-0472-09