陳啟緒

(浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310014）

橙酮化合物（Aurones，2），可看作為取代的苯并呋喃酮衍生物，是黃酮的同分異構(gòu)體，同時也是一類稀有類黃酮化合物[1]。橙酮類化合物具有廣泛的生物活性，醫(yī)學(xué)方面如抗腫瘤、抗氧化、抗微生物、抗肥胖等活性[2]；在農(nóng)用方面有拒食、除草等活性[3]。橙酮類化合物多存在于植物中，且含量不高，所以在對橙酮類化合物進(jìn)行研究時，亟待需要一些化學(xué)方法對其進(jìn)行合成。

1 合成路線

橙酮的合成有生物合成和化學(xué)合成兩種方式，生物合成方法需要相應(yīng)的生物酶[4]，且底物受到很大的限制[5]，因此主要是通過化學(xué)合成方法來進(jìn)行合成，下面介紹一些化學(xué)合成方法。

1.1 通過2’-羥基查爾酮氧化環(huán)合

2’-羥基查爾酮衍生物可以直接在Hg(OAc)2[6]、硝酸鉈(III)(TNN)[7]的催化體系下氧化環(huán)合成相應(yīng)的橙酮（Scheme 1）。該方法的優(yōu)點：原料易于制備、催化體系簡單、操作簡便；缺點：催化劑用量太大（≥1 equiv）、底物有一定結(jié)構(gòu)限制，如硝酸鉈(III) 催化體系中2’-羥基查爾酮衍生物中羥基的對位需要有甲氧基取代。

Scheme 1

Khan 等[8]在2001 年報道了以2’-乙酰氧查爾酮（3）為原料分兩步高產(chǎn)率合成橙酮類化合物。首先，2’-乙酰氧查爾酮(3）在正四丁基三溴化胺(TBATB)和碳酸鈣的條件下，發(fā)生溴代反應(yīng)生成溴代的查爾酮（4）。然后，溴代產(chǎn)物在強(qiáng)堿氫氧化鉀的催化下，發(fā)生環(huán)合生成橙酮類化合物（Scheme 2）。該方法的產(chǎn)率較高，總產(chǎn)率在60%～72%，溶劑較常見，但步驟較多，較繁瑣。

Scheme 2

1.2 經(jīng)由3(2H)-苯并呋喃酮為關(guān)鍵中間體

Zhou 等[9]在2010 年報道了1,4-二甲氧基苯（7）在無水氯化鋁催化下，與氯乙酰氯發(fā)生Friedel-Crafts 反應(yīng)生成化合物8；化合物8 在堿性條件下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，生成3(2H)-苯并呋喃酮類化合物（9）。然后，與苯甲醛類化合物在酸催化下進(jìn)行羥醛縮合生成橙酮類化合物（10）（Scheme 3）。

Scheme 3

Qing 等[10]在2003 年報道了1,3-苯二酚（11）在ZnCl2催化下，與氯乙腈發(fā)生反應(yīng)，接著通入HCl 氣體進(jìn)行水解反應(yīng)生成化合物12；化合物12 在堿性條件下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，生成3(2H)-苯并呋喃酮類化合物（13）。然后，與苯甲醛類化合物在堿的催化下進(jìn)行羥醛縮合生成橙酮類化合物（14）（Scheme 4）。

Scheme 4

Varma 等[11]在1992 年報道了3(2H)-苯并呋喃酮與苯甲醛在溫和的氧化鋁催化下進(jìn)行羥醛縮合生成橙酮類化合物（Scheme 5）。

Scheme 5

經(jīng)由3(2H)-苯并呋喃酮為中間體合成橙酮類化合物，3(2H)-苯并呋喃酮類化合物與取代的苯甲醛在酸、堿或氧化鋁催化條件下進(jìn)行羥醛縮合生成橙酮類化合物。在實際合成中，大部分都是通過該方法合成的，但該方法中3(2H)-苯并呋喃酮的合成實驗條件比較苛刻，同時一些底物的反應(yīng)產(chǎn)率較低。

1.3 通過過渡金屬催化合成

Li 等[12]在2009 年報道了一種高效的末端炔16（4 equiv）與水楊醛（15）（1 equiv）的炔基化環(huán)合反應(yīng)，以Cy3P-銀復(fù)合物為催化劑在水溶液中生成的為（Z）-2,3-二氫苯并呋喃-3-醇衍生物（17）；而以Cy3PAgCl 復(fù)合物為催化劑，生成的為（E）-2,3-二氫苯并呋喃-3-醇衍生物（18），產(chǎn)物的立體構(gòu)型Z/E 主要由銀復(fù)合物中的陰離子所調(diào)控的，生成的產(chǎn)物不必純化，可直接用MnO2進(jìn)行氧化生成相應(yīng)的橙酮（Scheme 6）。用該方法可以分別獲得(Z)-橙酮和(E)-橙酮，有立體選擇性。

Scheme 6

Jong 等[13]在1990 年報道了水楊醛與苯乙炔化合物在試劑正丁基鋰的條件下，發(fā)生炔化反應(yīng)，接著進(jìn)行氧化，生成中間體22，然后該中間體在硝酸銀的甲醇溶液下生成相應(yīng)環(huán)合產(chǎn)物，其中橙酮為主產(chǎn)物和極少量的黃酮(Scheme 7)。

Scheme 7

通過以2-（1-羥基-3-苯基-2-炔基）苯酚類化合物為關(guān)鍵中間體進(jìn)行合成，取代的水楊醛和苯乙炔類化合物在低溫條件下，發(fā)生炔化反應(yīng)生成中間體2-(1-羥基-3-苯基-2-炔基) 苯酚類化合物（Scheme 8）。Pale 等[14]在2008 年報道了2-(1-羥基-3-苯基-2-炔基) 苯酚類化合物可在Au-Cl 催化下環(huán)合，然后環(huán)合產(chǎn)物在二氧化錳的氧化下，氧化成目標(biāo)產(chǎn)物橙酮（Scheme 8）。Yao 等[15]在2010 年報道了2-(1-羥基-3-苯基-2-炔基) 苯酚類化合物可在碳黑負(fù)載銀納米材料催化下環(huán)合，然后環(huán)合產(chǎn)物進(jìn)行氧化，可得到目標(biāo)產(chǎn)物橙酮（Scheme 9）。

Scheme 8

Scheme 9

通過過渡金屬催化方法制備目標(biāo)產(chǎn)物，過渡金屬催化體系的多樣性，極大地擴(kuò)大了底物的適用性，豐富了橙酮的合成方法；有些催化體系有特定的選擇性，能夠合成單一立體構(gòu)型的橙酮。但有些反應(yīng)產(chǎn)物中有副產(chǎn)物黃酮的生成；有的原料制備條件較苛刻；也有的原料易得、產(chǎn)率較高且無副產(chǎn)物產(chǎn)生，但用到了昂貴的Au 或Ag 復(fù)合物做催化劑。

2 小結(jié)

綜上所述，橙酮類化合物具有多種多樣的生物活性，無論是在醫(yī)學(xué)研究還是農(nóng)用方面，具有很高的潛在應(yīng)用價值。目前橙酮類化合物的生物活性受到國內(nèi)外許多學(xué)者的關(guān)注，因而開發(fā)一種有效的合成方法，對其活性成分進(jìn)行深入研究，具有重要的意義。

[1]張培成.黃酮化學(xué)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2008,1:1-77.

[2]Haudecoeur R,Boumendjel A.Recent advances in the medicinal chemistry of aurones[J].Curr.Med.Chem.,2012,19:2861-2875.

[3]Morimoto M,Fukumoto H,Nozoe T,et al.Synthesis and insect antifeedant activity of aurones against spodoptera litura larvae[J].J.Agric.Food Chem.,2007,55:700-705.

[4]Li X C,Cai L,Wu C D.Antimicrobial compounds from Ceanothus americanus against oral pathogens [J].Phyto chemistry,1997,46(1):97-102.

[5]Nakayama T,Yonekura-Sakakibara K,Sato T,et al.Aureusidin synthase:a polyphenol oxidase homolog responsible for flower coloration[J].Science,2000,290(5494):1163-1166.

[6]Patel A K,Patel N H,Patel M A,et al.Synthesis of some 3-(4-aryl-benzofuro [3,2-b]pyridin-2-yl)coumarins and their antimicrobial screening[J].J.Heterocyclic Chem.,2012,49:504-510.

[7]Thakkar K,Cushman M.A novel oxidative cyclization of 2'-hydroxychalcones to 4,5-dialkoxyaurones by thallium(III) nitrate[J].J.Org.Chem.,1995,60:6499-6510.

[8]Bose G,Mondal E,Khan A T,et al.An environmentally benign synthesis of aurones and flavones from 2'-acetoxychalcones using n-tetrabutylammonium tribromide [J].Te trahedron Lett.,2001,42:8907-8909.

[9]Cheng H,Zheng L,Liu Y,et al.Design,synthesis and discovery of 5-hydroxyaurone derivatives as growth inhibitors against HUVEC and some cancer cell lines[J].Eur.J.Med.Chem.,2010,45:5950-5957.

[10]Zheng X,Cao J G,Meng W D,et.al.Synthesis and anticancer effect of B-ring trifluoromethylated flavonoids[J].Bioorg.Med.Chem.Lett.,2003,13:3423-3427.

[11]Varma R S,Varma M.Alumina-mediated condensation.A simple synthesis of aurones[J].Tetrahedron Lett.,1992,33:5937-5940.

[12]Yu M,Skouta R,Zhou L,et.al.Water-triggered,counteranion-controlled,and silver-phosphines complex-catalyzed stereoselective cascade alkynylation/cyclization of terminal alkynes with salicylaldehydes[J].J.Org.Chem.,2009,74:3378-3383.

[13]Jong T T,Leu S J J.Intramolecular cyclization catalyzed by silver(I) ion;a convenient synthesis of aurones[J].J.Chem.Soc.Perkin Trans.1.,1990,423-424.

[14]Harkat H,Blanc A,Weibel J M,et al.Versatile and expeditious synthesis of aurones via AuI-catalyzed cyclization[J].J.Org.Chem.,2008,73:1620-1623.

[15]Yu M,Lin M D,Han C Y,et al.Ligand-promoted reaction on silver nanoparticles:phosphine -promoted,silver nanoparticle-catalyzed cyclization of 2-(1-hydroxy-3-arylprop-2-ynyl)phenols[J].Tetrahedron Lett.,2010,51:6722-6725.