曾嶸,陸奇志

(廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院藥劑科,南寧 530021)

1例難治性顱內(nèi)感染患者的藥學監(jiān)護

曾嶸,陸奇志

(廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院藥劑科,南寧 530021)

目的 探討臨床藥師參與難治性顱內(nèi)感染患者會診和藥學監(jiān)護。方法臨床藥師參與患者會診,從藥物的選擇、給藥劑量、給藥途徑、療程以及不良反應監(jiān)測等方面,為患者制定個體化給藥方案,提出藥學監(jiān)護要點,并進行分析總結(jié)。結(jié)果經(jīng)過臨床藥師與臨床醫(yī)師的共同努力,調(diào)整抗菌藥物給藥方案,患者病情逐漸得到控制,成功治愈顱內(nèi)感染。結(jié)論臨床藥師參與顱內(nèi)感染患者的會診與治療,可減少或避免藥品不良反應的發(fā)生,提高藥物治療效果。

臨床藥師;感染,顱內(nèi);藥學監(jiān)護

手術(shù)部位感染是外科手術(shù)后嚴重并發(fā)癥之一,尤其是顱內(nèi)感染與圍手術(shù)期死亡率直接相關(guān),嚴重影響患者的預后。血-腦脊液屏障的存在,能阻止約95%的藥物進入腦組織[1],是治療許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的瓶頸之一,且腦脊液病原學培養(yǎng)陽性率低,大多數(shù)抗感染治療屬經(jīng)驗治療,因此如何選擇正確有效的抗菌藥物是廣大醫(yī)師及臨床藥師所面臨的困惑?，F(xiàn)將臨床藥師參與1例頸椎椎體融合手術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染病例的抗感染藥學服務過程介紹如下,旨在為臨床抗感染制定個體化用藥方案治療提供參考。

1 病例概況

患者,男,41歲。因“頸髓損傷手術(shù)后10 d”于2012年12月26日入院?；颊咦栽V于2012年12月10日被車撞倒,當即感頸部疼痛,伴四肢活動、大小便障礙,急送當?shù)蒯t(yī)院,診斷為寰椎左側(cè)橫突骨折、第5頸椎棘突骨折,并于2012年12月16日行頸2～6椎骨后路全椎板減壓釘棒系統(tǒng)內(nèi)固定植骨融合術(shù)治療,手術(shù)后予預防感染(具體不詳)、營養(yǎng)神經(jīng)、脫水、對癥等治療,一般情況可。手術(shù)后第8天(12月24日)予術(shù)口間斷拆線后出現(xiàn)術(shù)口區(qū)有腦脊液漏出,當時未予特殊處理。2012年12月26日患者為行進一步康復治療來我院,收入骨傷康復科。2012年12月29日患者出現(xiàn)高熱39.5℃,當時醫(yī)師考慮不排除出現(xiàn)顱內(nèi)感染,先后予頭孢他啶3.0 g,q12h,哌拉西林/舒巴坦3.0 g,q6h,治療48 h后,仍有高熱,2012年12月31日轉(zhuǎn)入神經(jīng)外科進一步治療。轉(zhuǎn)入時體檢:體溫39.4℃,脈搏90次·min-1,呼吸22次·min-1,血壓135/ 82 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),神志清晰,對答切題。后頸部可見約10 cm長手術(shù)瘢痕,約1 cm切口愈合不佳,可見腦脊液流出。骶尾部可見約3 cm×3 cm壓瘡皮膚破損,有輕度滲出,局部可見直徑約10 cm皮膚潮紅。雙手麻木,伸展無力。雙側(cè)T4平面(乳頭平面)感覺減退,T10平面(臍)及其以下感覺消失。雙上肢腱反射(+),雙下肢腱反射未引出,雙側(cè)病理征(-),腦膜刺激征(-),帶入尿管,大小便失禁。轉(zhuǎn)入診斷:①腦脊液漏并發(fā)感染；②C5脊髓不完全損傷(ASIA B級)；③C2～C6椎體融合手術(shù)后；④骶尾部褥瘡。

轉(zhuǎn)入神經(jīng)外科后,當日即對原手術(shù)口腦脊液滲漏處予以清創(chuàng)縫合,并行腰穿留取腦脊液,檢查示:外觀灰白色混濁,有沉淀,Pandy試驗(+),白細胞計數(shù)2.4× 109·L-1,中性粒細胞比例0.820,葡萄糖2.93 mmol·L-1,氯化物103.7 mmol·L-1,蛋白定量1 471 mg·L-1；血常規(guī):白細胞計數(shù)7.9×109·L-1,中性粒細胞比例0.826。醫(yī)師考慮顱內(nèi)感染診斷成立,繼續(xù)給予轉(zhuǎn)入前的抗感染方案哌拉西林/舒巴坦(2∶1)3.0 g,q6h,靜脈滴注。2013年1月1日(轉(zhuǎn)入第2天)予行腰大池引流術(shù),并加用慶大霉素0.8萬U鞘內(nèi)注射,qd,聯(lián)合抗感染。經(jīng)過以上治療72 h后,復查腦脊液外觀較前稍澄清,白細胞計數(shù)逐漸下降,至1月4日腦脊液白細胞數(shù)已降至3.75×108·L-1；腦脊液隱球菌、抗酸桿菌涂片,細菌真菌培養(yǎng)均(-)；復查血常規(guī):白細胞計數(shù)6.6×109·L-1,中性粒細胞比例0.616,但患者仍有高熱,體溫39～40℃,主管醫(yī)師考慮顱內(nèi)感染控制欠佳,于2013年1月5日請臨床藥師會診,制定抗感染治療方案,并進行相關(guān)用藥指導。

2 治療經(jīng)過與藥學監(jiān)護

2.1 主要藥物治療經(jīng)過 2013年1月5日:臨床藥師應邀會診,患者訴頭痛,以夜間明顯。體檢:體溫39.5℃,腦膜刺激征(-),骶尾部褥瘡無明顯滲出及紅腫。后頸部傷口敷料干燥,未見明顯腦脊液流出。會診建議:①停用慶大霉素。哌拉西林/舒巴坦繼續(xù)原方案使用。②加用萬古霉素1.0 g,q12h,靜脈滴注,聯(lián)合萬古霉素10 mg,q12h,鞘內(nèi)注射(藥液從腰大池引流管注入,每次操作結(jié)束后夾閉引流管3 h)。

2013年1月7日:患者精神較差,夜間頭痛明顯。加用萬古霉素已48 h,體溫仍高達39℃,復查血常規(guī):白細胞7.0×109·L-1,中性粒細胞比例0.751；腦脊液檢查:葡萄糖2.33 mmol·L-1,氯化物100.6 mmol·L-1,蛋白定量873 mg·L-1,白細胞計數(shù)5.6×109·L-1,腦脊液病原學涂片、培養(yǎng)(-)。臨床藥師第2次會診建議:①停用哌拉西林/舒巴坦；萬古霉素繼續(xù)原方案使用；②加用美羅培南1.0 g,q8h,靜脈滴注。

2013年1月11日:加用美羅培南以來,患者的體溫較前明顯下降,主要以夜間中低熱為主,不需退熱處理,體溫可自行下降至正常,復查血常規(guī):白細胞計數(shù)7.9×109·L-1,中性粒細胞比例0.734；腦脊液檢查:葡萄糖3.29 mmol·L-1,氯化物104 mmol·L-1,蛋白定量628 mg·L-1,白細胞計數(shù)5.0×109·L-1；腦脊液病原學涂片、培養(yǎng)(-)；細菌內(nèi)毒素:161 EU·L-1。臨床藥師第3次會診建議:停用萬古霉素；美羅培南仍按原方案使用。

2013年1月16日:至今日已使用美羅培南10 d,近2 d患者均出現(xiàn)超高熱,體溫最高42℃,頭痛明顯,血常規(guī):白細胞計數(shù)14.8×109·L-1,中性粒細胞比例0.872；腦脊液:葡萄糖1.92 mmol·L-1,氯化物118 mmol·L-1,蛋白定量693 mg·L-1,白細胞計數(shù)1.7×109·L-1；腦脊液病原學涂片、培養(yǎng)(-)。后頸部傷口及骶尾部褥瘡已愈合,予拔除腰大池引流管。臨床藥師第4次會診建議:停用美羅培南；予頭孢哌酮/舒巴坦3.0 g,q6h,靜脈滴注；加莫西沙星注射液0.4 g,qd,靜脈滴注。

2013年1月18日:患者體溫較前明顯下降,最高不超過37.8℃,頭痛明顯減輕。

2013年1月23日:患者已無發(fā)熱、無頭痛,血常規(guī)白細胞計數(shù)6.3×109·L-1,中性粒細胞比例0.782；腦脊液:葡萄糖1.95 mmol·L-1,氯化物112.5 mmol·L-1,蛋白定量662 mg·L-1,白細胞7× 106·L-1；細菌內(nèi)毒素:11 EU·L-1。2013年1月16日留取的腦脊液培養(yǎng)2013年1月23日回報示:嗜麥芽窄食單胞菌,對左氧氟沙星、米諾環(huán)素敏感；對頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林克拉維酸中介；其余抗菌藥物均耐藥。患者顱內(nèi)感染控制良好,轉(zhuǎn)骨傷康復科繼續(xù)治療,臨床藥師建議:轉(zhuǎn)科后繼續(xù)原抗感染方案治療,適時行腦脊液生化常規(guī)及病原學檢查,若患者病情穩(wěn)定,上述兩聯(lián)方案使用滿2周后可先停用頭孢哌酮/舒巴坦,莫西沙星注射液繼續(xù)再使用2周后可考慮停用抗菌藥物。骨傷康復科按照臨床藥師建議執(zhí)行,2013年1月30日停用頭孢哌酮/舒巴坦,繼續(xù)使用莫西沙星。至2月13日患者體溫、血常規(guī)及腦脊液檢查、內(nèi)毒素均正常,顱內(nèi)感染已完全控制,停用莫西沙星。

2.2 藥學監(jiān)護

2.2.1 選用萬古霉素原因分析 患者前期使用哌拉西林/舒巴坦靜脈滴注及慶大霉素鞘內(nèi)注射后,腦脊液外觀較前稍澄清,細胞數(shù)較前下降,但仍有持續(xù)高熱,臨床藥師會診考慮顱內(nèi)感染治療有一定效果,但仍未能完全控制。主要原因可能為原抗感染方案未能完全覆蓋致病菌。因患者為頸椎椎體融合手術(shù)后發(fā)生腦脊液漏而導致的顱內(nèi)感染,最常見病原菌為葡萄球菌屬細菌,其次為腸桿菌科細菌等。顱腦手術(shù)后顱內(nèi)感染耐藥葡萄球菌檢出率呈逐年增加趨勢,尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性的表皮葡萄球菌[2],其對常用抗菌藥物均高度耐藥,但對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺仍保持高度敏感性[3]。因此建議停用慶大霉素,給予萬古霉素靜脈滴注加鞘內(nèi)注射聯(lián)合哌拉西林/舒巴坦治療。

2.2.2 選用美羅培南原因分析 萬古霉素針聯(lián)合哌拉西林/舒巴坦治療48 h后,患者仍有高熱,復查腦脊液示外觀較前變混濁且白細胞數(shù)明顯上升,評估患者顱內(nèi)感染較前加重。由于萬古霉素靜脈滴注加鞘內(nèi)注射是治療革蘭陽性球菌引起的顱內(nèi)感染最為強力有效的治療方案之一,但該方案治療效果不佳,則考慮可能存在對哌拉西林/舒巴坦不敏感的革蘭陰性桿菌的感染,如產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶或頭孢菌素酶細菌。故藥師建議停用哌拉西林/舒巴坦,改為美羅培南。美羅培南具有良好的細胞通透性和高度的酶穩(wěn)定性,具有抗菌譜廣、殺菌活性強等特點,是臨床治療革蘭陰性菌感染最有效的藥物之一[4],且美羅培南易透過血腦屏障,在腦脊液中達到有效治療濃度,衛(wèi)生部推薦可以用于治療顱內(nèi)感染。加用美羅培南后,患者體溫、腦脊液白細胞數(shù)較前明顯下降,評估治療有效。因此初步判斷該患者顱內(nèi)感染的主要致病菌為多重耐藥的革蘭陰性桿菌。由于萬古霉素不能覆蓋上述病原菌,藥師建議停用萬古霉素。

2.2.3 選用頭孢哌酮/舒巴坦加莫西沙星的原因分析

患者使用美羅培南1周內(nèi)病情較平穩(wěn),而后出現(xiàn)超高熱,體溫最高達42℃,頭痛明顯,血白細胞總數(shù)、中性粒細胞比例及腦脊液白細胞數(shù)均明顯升高,提示顱內(nèi)感染較前加重,病情惡化,致病菌可能對美羅培南產(chǎn)生耐藥。原因可能為由于碳青霉烯類的使用,誘導出耐碳青霉烯類的細菌。較常見的情況為:誘導出對碳青霉烯類天然耐藥的細菌,如嗜麥芽窄食單胞菌；或是由于細菌通透性改變、主動外排系統(tǒng)增強、產(chǎn)酶等耐藥機制的產(chǎn)生[5],導致原本對碳青霉烯敏感的細菌產(chǎn)生耐藥,如銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷白桿菌等。對于以上兩種情況,較常用的方案為以加酶抑制藥的β-內(nèi)酰胺類復合制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)用方案,根據(jù)不同病原菌及患者的不同情況,可選用的聯(lián)用制劑為氟喹諾酮類、氨基苷類、新四環(huán)素類等。經(jīng)過以上的分析,藥師建議給予患者頭孢哌酮/舒巴坦加莫西沙星。

頭孢哌酮僅能進入炎性腦脊液,其濃度隨腦脊液中蛋白含量的增高而增高。該患者腦脊液中蛋白明顯增高,有利于頭孢哌酮透過血-腦屏障。舒巴坦在腦膜有炎癥時可透過血腦屏障,在腦脊液中達到有效濃度,每日最大劑量為4 g[6]。另外,腦膜在正常情況時,莫西沙星在腦脊液中的濃度大約是血液中濃度的50%,有炎癥存在時,由于腦膜的破壞,血-腦脊液屏障的屏蔽藥物作用有所減弱,進入腦組織的量將會進一步增加[7-8]。因此,從藥動學方面看,兩藥均能透過血-腦屏障達到有效的治療濃度；從抗菌譜及抗菌力方面看,兩藥聯(lián)合對于治療耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌及非發(fā)酵菌均有較好效果。從給藥劑量方面看,根據(jù)衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應用指導原則》,治療顱內(nèi)感染宜選擇治療劑量的上限。藥師建議給予頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(2∶1)用量為3g,q6h,莫西沙星0.4 g,qd,均已達到說明書規(guī)定的最大使用劑量。改用新方案后,患者體溫、血常規(guī)、腦脊液檢查均明顯好轉(zhuǎn),證明治療有效。而后腦脊液培養(yǎng)出嗜麥芽窄食單胞菌,從藥敏結(jié)果看,對頭孢哌酮/舒巴坦中介,即表示當該藥物應用高劑量時可有效,而予患者使用的頭孢哌酮/舒巴坦已達最大劑量,保證了治療效果。藥敏試驗顯示對左氧氟沙星、環(huán)丙沙星敏感。第3代喹諾酮類代表藥物左氧氟沙星對嗜麥芽窄食單胞菌的最低抑菌濃度主要分布在0.25～0.50μg·mL-1,而第4代喹諾酮類代表藥物莫西沙星的最低抑菌濃度主要分布在0.125～0.250μg·mL-1,與左氧氟沙星相比,莫西沙星抗菌活性明顯增高[9]。綜上評估抗菌藥物品種選用正確,劑量適宜,治療效果顯著。

2.2.4 療程分析 衛(wèi)生部頒布的《抗菌藥物臨床應用指導原則》指出,革蘭陰性桿菌腦膜炎療程至少4周,由于頭孢哌酮/舒巴坦在腦膜無炎癥時幾乎不能透過血-腦屏障,所以隨著感染癥狀的改善,腦膜的通透性逐漸減弱,藥物在腦脊液中的濃度逐漸降低而達不到有效的抗菌濃度,因此該藥物使用2周后患者體溫、血常規(guī)及腦脊液檢查正常后建議停用。而莫西沙星在腦膜無炎癥時,也能較好地透過血-腦屏障,因此建議停用頭孢哌酮/舒巴坦后繼續(xù)使用莫西沙星2周至足療程。該方案降階合理,療程適宜。

2.2.5 藥學服務要點 在治療過程中應對以下幾方面進行重點監(jiān)護:①萬古霉素靜脈滴注可產(chǎn)生耳、腎毒性,應密切監(jiān)測患者的聽力及腎功能的變化。鞘內(nèi)注射萬古霉素還可產(chǎn)生神經(jīng)根刺激癥狀如單側(cè)或者雙側(cè)下肢麻木、疼痛、昏迷,患者表現(xiàn)為煩躁、呼吸快,偶爾誘發(fā)癲 。因此鞘內(nèi)注射應緩慢,操作時應先使相當量的腦脊液流入針筒內(nèi),邊抽邊推,將全部藥液于3～5 min內(nèi)緩緩注入。②頭孢哌酮分子中的3位側(cè)鏈為甲噻四唑基團,可引起維生素K依賴性凝血功能障礙和血小板功能障礙,導致出血[10]。治療全程應監(jiān)測凝血功能和血小板計數(shù),必要時予以補充維生素K1。③莫西沙星可引起QT間期延長,偶可誘發(fā)癲 ,應注意觀察患者病情變化并應監(jiān)測心電圖。④文獻報道,頭孢哌酮/舒巴坦與莫西沙星存在配伍禁忌,最好于兩種藥物注射之間給予患者0.9%氯化鈉注射液輸注,以盡量減少兩種藥物間的反應[11]。⑤由于患者長時間使用廣譜抗菌藥物,應注意補充腸道微生態(tài)制劑,避免腸道菌群失調(diào)。通過對患者全程的藥學監(jiān)護,并未出現(xiàn)藥物相關(guān)的不良反應。

3 討論

嗜麥芽窄食單胞菌廣泛存在于水、土壤、動物體內(nèi),為條件致病菌,可引起醫(yī)院感染,是臨床微生物實驗室中較為常見的臨床分離的不發(fā)酵糖菌,隨著臨床廣譜抗菌藥、免疫抑制藥的廣泛和大劑量應用及侵入診治措施的開展,其分離率在非發(fā)酵糖菌屬中呈上升趨勢,并已逐漸成為醫(yī)院感染常見的致病菌之一[12-15],主要引起呼吸道感染、心內(nèi)膜炎、尿路感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及敗血癥等。由于嗜麥芽窄食單胞菌對包括β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、氨基苷類在內(nèi)的幾乎所有抗菌藥均可表現(xiàn)出耐藥性,且耐藥機制復雜,因此其臨床治療非常棘手。該患者為頸椎椎體融合手術(shù)后發(fā)生腦脊液漏而導致的顱內(nèi)感染,由于早期感染致病菌不明確,多次更換抗感染方案,患者病情反復,經(jīng)過臨床藥師與臨床醫(yī)師的共同努力,認真分析,最終給予頭孢哌酮/舒巴坦加莫西沙星的方案后患者病情逐漸得到有效控制,最終腦脊液病原學結(jié)果回報為嗜麥芽窄食單胞菌,證實所選抗感染方案正確,療效顯著,最后成功治愈該患者的顱內(nèi)感染,為進一步的康復治療奠定了基礎(chǔ)。

[1] PARDRIDGEW M.Drug targeting to the brain[J].Pharma Res,2007,24(9):1733.

[2] 張偉,江云泉,吳承遠,等.顱腦手術(shù)后顱內(nèi)葡萄球菌感染的臨床分析[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2008,34 (5):387-389.

[3] 羅良生,李英斌,張健,等.神經(jīng)外科醫(yī)院感染的特點及病原菌耐藥性分析[J].中國臨床神經(jīng)外科雜志,2008, 13(10):600-603.

[4] 張石革,藏靖,梁建華,等.碳青霉烯類抗生素的研究進展及其在抗感染中的應用評價[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析,2004,4(2):71.

[5] 趙麗瑞,袁恒杰.碳青霉烯類抗菌藥物耐藥機制研究進展[J].中國藥房,2012,23(40):3828-3830.

[6] 戴自英,汪復,張嬰元.實用抗感染治療學[M].2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2012:299-300.

[7] ALFFENAAR JW C,DE VRIES PM,VAN SOOLINGEN D,et al.Plasma and cerebrospinal fluid pharmacokinetics of Moxifloxacin in a patient with tuberculosis meningitis[J]. Antimicrob Agents Chemther,2008,52(6):2293.

[8] KANELLAKOPOULOU K,PAGOULATOU A,STROUMPOULISK,et al.Pharmacokinetics of moxifloxacin in noninflamed cerebrospinal fluid of humans:implication for a bactericidal effect[J].J Antim icrob Chem,2008,61(6): 1328-1331.

[9] 張范華,張嶸.莫西沙星對臨床分離嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌抗菌活性的研究[J].中華醫(yī)院感染學雜志,2011,21 (10):2085-2087.

[10] 陳新謙,金有豫.新編藥物學[M].17版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:53.

[11] 陳潔,慧琴.頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉與多種喹諾酮類藥存在配伍禁忌[J].青海醫(yī)藥雜志,2011,41(7):65-66.

[12] WATERS V J,GIMEZ M I,SOONG G,et al.Immunostimulatory properties of the emerging pathogen stenotrophomonasmaltophilia[J].Infect Immun,2007,75 (11):1698-1703.

[13] 吳建榮,張一超.嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌醫(yī)院感染及耐藥機制的研究進展[J].中華醫(yī)院感染學雜志,2010,20 (22):3634-3637.

[14] 陳愉,張智潔,孫繼梅,等.嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌分子流行病學的研究[J].中華醫(yī)院感染學雜志,2010,20(8): 1062-1065.

[15] 沈建人.嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌感染的臨床分布及耐藥性分析[J].中華醫(yī)院感染學雜志,2010,20(13):1936-1938.

DOI 10.3870/yydb.2014.05.039

R978;R969.3

A

1004-0781(2014)05-0676-04

2013-05-09

2013-09-24

曾嶸(1980-),女,廣西柳州人,主管藥師,碩士,主要從事臨床藥學工作。電話:(0)13978791206,E-mail:260188645@qq.com。