謝晨,劉臻,趙娜,陳云飛,楊文佳

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室,上海 200437)

γ-氨基丁酸與睡眠覺(jué)醒*

謝晨,劉臻,趙娜,陳云飛,楊文佳

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室,上海 200437)

γ-氨基丁酸(GABA)是一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì),在睡眠覺(jué)醒中占有重要的地位。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),在不同的腦區(qū),在睡眠覺(jué)醒的不同時(shí)期,GABA的水平不同;在不同的腦區(qū),通過(guò)對(duì)GABA的傳導(dǎo)進(jìn)行干預(yù),發(fā)現(xiàn)對(duì)睡眠覺(jué)醒所起的作用不同。該文綜述具體腦區(qū)中GABA與睡眠覺(jué)醒的關(guān)系,旨在為新藥研發(fā)提供參考。

γ-氨基丁酸;神經(jīng)遞質(zhì);睡眠覺(jué)醒

睡眠可以恢復(fù)體力,有助于記憶,在人生中起到重要作用。失眠能夠引起情緒障礙、藥物依賴、記憶損害、日間疲勞、工作和人際交往困難,損害健康,甚至可能導(dǎo)致事故的發(fā)生[1]。γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)是一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì),在睡眠中起著重要的作用[2]。作用于GABAA受體的藥物在失眠的治療中得到廣泛應(yīng)用,如常見(jiàn)的苯二氮 類和非苯二氮 類Z-藥物(如佐匹克隆、扎來(lái)普隆和左旋佐匹克隆),苯二氮 類存在著耐受及依賴性等缺點(diǎn),而非苯二氮 藥物能夠改善藥物的耐受性,并能夠長(zhǎng)期應(yīng)用和應(yīng)用于不同的人群[3]。但是非苯二氮 類Z-藥物也存在一定的不良反應(yīng),只適合短期治療失眠。因此,研究GABA在睡眠覺(jué)醒中的作用,對(duì)于新藥開(kāi)發(fā)有著重要的作用。

由于GABA與睡眠覺(jué)醒的關(guān)系密切。不同的腦區(qū)在睡眠覺(jué)醒中起著不同的作用,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)GABA在不同的腦區(qū)對(duì)睡眠覺(jué)醒的作用不同,人類的睡眠覺(jué)醒中也發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象。筆者就睡眠覺(jué)醒中GABA在不同腦區(qū)所起的作用及同一腦區(qū)的不同睡眠覺(jué)醒階段的水平(主要集中動(dòng)物研究)綜述如下。

1 睡眠研究重要性及相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)

由于睡眠占了人生的三分之一時(shí)間,研究睡眠及睡眠障礙,對(duì)于社會(huì)發(fā)展也起到了重要的作用。特別是隨著社會(huì)發(fā)展,失眠患者越來(lái)越多。失眠的發(fā)生,不僅造成患者的心理生理雙重壓力,還造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失,據(jù)美國(guó)2003年統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示:年齡在18～64歲的患者平均每6個(gè)月花費(fèi)924美元,而65歲以上老人每6個(gè)月花費(fèi)1 143美元[4]。中國(guó)睡眠研究會(huì)公布的調(diào)查結(jié)果顯示,中國(guó)成年人失眠發(fā)生率38.2%,高于國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家。因此,對(duì)睡眠的研究也就顯得越加迫切。

KRUEGER等于1999年在JSleep Res雜志發(fā)表的《Humoral regulation of physiological sleep:cytokines and GHRH》指出調(diào)節(jié)睡眠覺(jué)醒行為的神經(jīng)遞質(zhì)所需滿足的條件:①大腦中存在該遞質(zhì)及其受體；②外部注入該遞質(zhì)或內(nèi)源性產(chǎn)生該遞質(zhì)能增加與該遞質(zhì)相關(guān)的睡眠時(shí)相；③抑制該遞質(zhì)的生成或使其失活,以及拮抗其受體都能減少該遞質(zhì)相關(guān)的睡眠時(shí)相；④該遞質(zhì)的濃度及代謝率與睡眠覺(jué)醒的周期同步變化；⑤該遞質(zhì)水平應(yīng)該在相應(yīng)睡眠時(shí)相發(fā)生之前增加；⑥當(dāng)該遞質(zhì)及其受體被拮抗時(shí),由于睡眠剝奪、感染、或周圍環(huán)境溫度升高引起的睡眠時(shí)相增加也會(huì)受到抑制。

睡眠覺(jué)醒與很多神經(jīng)遞質(zhì)密切相關(guān),如乙酰膽堿、谷氨酸、GABA、食欲素、褪黑素、組胺、腺苷等。不同的神經(jīng)遞質(zhì)在睡眠起著不同的作用,相互聯(lián)系,互相影響,共同維持著睡眠覺(jué)醒。

2 GABA概述

GABA為一種神經(jīng)遞質(zhì),在神經(jīng)元內(nèi)合成。GABA神經(jīng)元分布廣泛,所有的皮質(zhì)層均有GABA能神經(jīng)元的分布,GABA突觸的活動(dòng)大小和持續(xù)時(shí)間由質(zhì)膜蛋白即GABA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白決定[5]。GABA能神經(jīng)元分布在基底前腦和前下丘腦[6],并在睡眠時(shí)這些神經(jīng)元的放電增加。中腦和后腦也有該神經(jīng)元的分布[7]。

興奮性的谷氨酸系統(tǒng)和抑制性的GABA系統(tǒng)是大腦的化學(xué)平衡主要組成部分,大腦化學(xué)平衡與行為的藥理調(diào)節(jié),治療情緒和情感障礙、認(rèn)知損害等密切相關(guān)。谷氨酸脫羧酶是GABA的合成酶,GABA轉(zhuǎn)氨酶是GABA的代謝酶[8]。谷氨酸鹽和谷氨酰胺是GABA合成的前體。谷氨酸鹽在谷氨酸脫羧酶的作用下生成GABA,而在去極化時(shí)新形成的囊泡內(nèi)的GABA是谷氨酰胺通過(guò)三羧酸循環(huán)形成的[9]。

GABA通過(guò)與受體結(jié)合發(fā)揮作用。GABA受體被分為3種類型,分別為GABAA、GABAB和GABAC,其中GABAA和GABAC均為離子型受體,而GABAB為代謝型受體,GABAC主要分布于視網(wǎng)膜和上丘的視層[10]。GABAA受體為臨床藥物的主要作用靶點(diǎn)[8]。GABAB受體的缺失推遲了睡眠時(shí)間,減少了非快速動(dòng)眼睡眠(non-rapid eye movements,NREM)中delta和theta波的活動(dòng),增加覺(jué)醒時(shí)theta波的活動(dòng),但不影響睡眠自穩(wěn)態(tài)[11]。在治療失眠的藥物中,大多數(shù)是針對(duì)GABAA受體,而GABA受體的多樣性,使得對(duì)具體受體情況的研究尤為重要。

3 GABA與睡眠覺(jué)醒

研究GABA在睡眠覺(jué)醒中的作用,離不開(kāi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?，F(xiàn)在絕大數(shù)以嚙齒類動(dòng)物和貓為主要的實(shí)驗(yàn)對(duì)象。嚙齒類動(dòng)物(主要為大鼠和小鼠)和貓的睡眠主要有NREM和快速動(dòng)眼睡眠(rapid eye movement, REM)兩種,NREM睡眠占主要部分,NREM與REM保持一定的比例,比例失衡可能導(dǎo)致睡眠紊亂。

GABA傳輸系統(tǒng)參與睡眠覺(jué)醒的調(diào)節(jié)。通常通過(guò)研究細(xì)胞外GABA水平和GABA的傳導(dǎo)(即GABA受體的激動(dòng)劑和拮抗劑)來(lái)探討該神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)睡眠覺(jué)醒周期的影響,這也是藥理學(xué)研究的思路。具體研究方法為在顱腦中找到不同核團(tuán)的分布區(qū),進(jìn)行顯微插管,通過(guò)微透析或者顯微給藥進(jìn)行GABA的相關(guān)研究。

實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),不同的腦區(qū),內(nèi)源性GABA水平最高可能出現(xiàn)覺(jué)醒,REM或NREM；而GABA的信號(hào)傳遞也因腦區(qū)不同而引起覺(jué)醒增加或者REM的增加,即在不同腦區(qū)給予GABA的拮抗劑或者激動(dòng)劑引起了不同的睡眠覺(jué)醒變化。

3.1 腦橋嘴側(cè)網(wǎng)狀核(the oral part of the pontine reticular formation,PnO)和腦橋尾側(cè)網(wǎng)狀核(nucleus reticularis pontis caudalis,RPC) 在大鼠的PnO, GABA水平在REM和NREM時(shí)降低,覺(jué)醒時(shí)增高。在該處顯微注射增加細(xì)胞外GABA水平的藥物促進(jìn)了覺(jué)醒,抑制了睡眠,而顯微注射降低細(xì)胞外GABA水平的藥物促進(jìn)睡眠,抑制覺(jué)醒[12]。在大鼠PnO,GABA的傳輸促進(jìn)覺(jué)醒,抑制睡眠。在該結(jié)構(gòu)食欲素(orexin)-1促進(jìn)覺(jué)醒至少在一定程度上是通過(guò)GABA的作用[13]。同時(shí)顯微注射食欲素-1和GABA受體拮抗劑抑制了食欲素-1增加覺(jué)醒抑制睡眠的作用[14]。

在大鼠的腦橋嘴側(cè)網(wǎng)狀核(nucleus reticularis pontis oralis,RPO)和RPC顯微注射GABAA受體激動(dòng)劑蠅蕈醇能夠抑制REM,而在RPO顯微注射GABAA受體拮抗劑荷苞牡丹堿能夠促進(jìn)REM,而RPC對(duì)REM的作用很小。說(shuō)明GABA調(diào)節(jié)的RPO參與覺(jué)醒和REM的產(chǎn)生[15]。而在小鼠的RPO注射GABAA受體激動(dòng)劑增加了覺(jué)醒時(shí)間,降低了NREM和REM時(shí)間,這種作用呈濃度依賴性；注射GABAA受體拮抗劑降低了覺(jué)醒期的數(shù)目,增加了NREM和REM的數(shù)目,該作用也呈濃度依賴性。同時(shí)注射激動(dòng)劑和拮抗劑阻斷了激動(dòng)劑促進(jìn)覺(jué)醒增加睡眠的作用[16]。

3.2 腦橋網(wǎng)狀結(jié)構(gòu) 在貓腦橋網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中,內(nèi)源性即細(xì)胞外的GABA水平在覺(jué)醒時(shí)高于REM睡眠,且在REM睡眠時(shí),GABA的水平降低,引起REM睡眠增加也會(huì)引起GABA水平降低,而NREM和覺(jué)醒無(wú)明顯差異。這表明腦橋網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的GABA有促進(jìn)覺(jué)醒的產(chǎn)生和抑制REM睡眠的作用[17]。在貓的腦橋網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的腦橋吻核(nucleus pontis oralis,NPO)注射GABAA受體的拮抗劑或者抑制GABA合成的酶能夠促進(jìn)REM的產(chǎn)生,于REM或者NREM期在該處注射GABA或者GABAA受體激動(dòng)劑增加了覺(jué)醒時(shí)間。GABA與覺(jué)醒的產(chǎn)生和維持相關(guān),并作為控制REM的部分機(jī)制[18]。

3.3 背縫神經(jīng)核 貓背縫神經(jīng)核(the dorsal raphe nucleus,DRN)中內(nèi)源性GABA水平在REM期高于NREM期和覺(jué)醒期。在DRN注射GABAA受體激動(dòng)劑增加REM睡眠,而注射GABAA受體拮抗劑印防己毒素阻斷了REM睡眠[19]。在大鼠的背縫神經(jīng)核注射GABAA受體拮抗劑,增加覺(jué)醒,減少了NREM和REM睡眠[20]。

3.4 藍(lán)斑核 在貓的藍(lán)斑核,GABA釋放水平在REM時(shí)期高于NREM和覺(jué)醒,且在NREM時(shí)高于覺(jué)醒[21]。在大鼠背側(cè)藍(lán)斑下核注射GABAA受體拮抗劑能明顯縮短REM的潛伏期,增加REM的數(shù)量[22]。

3.5 腦橋被蓋核 在貓的腦橋被蓋核(pedunculopontine tegmentum,PPT),阻斷GABA的受體,減少REM睡眠,而促進(jìn)GABA的傳輸增加了REM睡眠[23]。在大鼠該區(qū)域使用GABA拮抗劑減少了REM[24-25]。貓[23]和大鼠[24-25],阻斷GABAA受體影響了REM睡眠發(fā)作的平均次數(shù),在貓GABAA激動(dòng)劑增加了REM睡眠的發(fā)作次數(shù)和發(fā)作持續(xù)時(shí)間,大鼠GABAA激動(dòng)劑增加了REM睡眠的發(fā)作次數(shù)。PPT的GABA參與REM睡眠的調(diào)節(jié)[26]。然而,大腦切除貓PPT的GABA抑制REM睡眠[27]。

3.6 視前區(qū)中部-下丘腦前部 于大鼠的視前區(qū)中部-下丘腦前部(the medial portion of the preopticoanterior hypothalamus,mPOAH),顯微注射GABAA受體拮抗劑,減少睡眠,減少REM睡眠的次數(shù)和持續(xù)時(shí)間,增加覺(jué)醒[28]。在后下丘腦,GABA的水平在REM睡眠時(shí)降低[29]。

3.7 正中視前核 在貓的正中視前核顯微注射GABAA受體激動(dòng)劑能夠減少NREM和REM的時(shí)間,而注射GABAA受體拮抗劑能夠增加NREM時(shí)間,表明該區(qū)的GABA在睡眠,尤其是NREM的產(chǎn)生和維持上起著重要的作用[30]。

3.8 其他 通過(guò)對(duì)大鼠舌下神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核注射GABAA受體拮抗劑能夠增加NREM和覺(jué)醒時(shí)的頦舌肌活動(dòng),但在REM時(shí)無(wú)影響[31]。

下丘腦腹外側(cè)視前區(qū)與結(jié)節(jié)乳頭體核(TMN)構(gòu)成睡眠覺(jué)醒觸發(fā)開(kāi)關(guān),GABA在這個(gè)觸發(fā)開(kāi)關(guān)中起到一定的作用。下丘腦腹外側(cè)視前區(qū)神經(jīng)元表達(dá)的GABA能夠抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)節(jié)乳頭體核和腦干的單胺能覺(jué)醒系統(tǒng)[3]。離體膜片鉗發(fā)現(xiàn),藥物的鎮(zhèn)靜作用可能通過(guò)間接促進(jìn)下丘腦腹外側(cè)視前區(qū)上GABA能神經(jīng)元興奮實(shí)現(xiàn)的[32]。下丘腦腹外側(cè)視前區(qū)中神經(jīng)元中有大量的GABA,大多數(shù)睡眠活躍的正中視前核神經(jīng)元能夠合成GABA,在大鼠下丘腦腹外側(cè)視前區(qū)域注射外源性GABA能夠減少大鼠的活動(dòng),起到鎮(zhèn)靜作用[33]。

發(fā)作性睡病患者的大腦內(nèi)側(cè)前額葉GABA水平升高,尤其是以沒(méi)有夜間睡眠干擾的患者明顯,可能是由于適應(yīng)機(jī)制的作用[34]。沒(méi)有用藥的原發(fā)性失眠者腦內(nèi)GABA水平相比正常人總體下降[35],但是目前尚沒(méi)有針對(duì)具體的大腦區(qū)域的GABA水平與原發(fā)性失眠關(guān)系的研究。因此,對(duì)人的不同腦區(qū)GABA含量的研究也將成為一個(gè)趨勢(shì)。

貓基底前腦的無(wú)名質(zhì)的GABA水平在NREM時(shí)明顯高于REM睡眠；在軀體感覺(jué)皮層,NREM時(shí)GABA的水平明顯高于REM和覺(jué)醒,隨著覺(jué)醒時(shí)間的延長(zhǎng),GABA水平也隨之增高,提示GABA與睡眠的自穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)[36]。

動(dòng)物研究大多只是選用非選擇性的受體激動(dòng)劑和拮抗劑,并沒(méi)有具體選擇性的受體激動(dòng)劑和拮抗劑。具體受體的研究同時(shí)加上具體腦區(qū)GABA水平變化,從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到臨床實(shí)驗(yàn),對(duì)于加強(qiáng)藥物的靶向性,提高藥物的療效意義重大。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展,神經(jīng)遞質(zhì)之間的相關(guān)性研究也是一個(gè)方向,GABA與其他神經(jīng)遞質(zhì)之間是否存在相關(guān)性,或者是某個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的一點(diǎn),也值得進(jìn)一步研究,這也將為未來(lái)新藥研究提供思路。同時(shí),與GABA相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及、合成酶、代謝酶等與睡眠覺(jué)醒的研究也是未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)。

[1] BLUESTEIN D,HEALEY A C,RUTLEDGE C M.Acceptability of behavioral treatments for insomnia[J].J Am Board Fam Med,2011,24(3):272-280.

[2] PIGEONW R,CAINE E D.Insomnia and the risk for suicide:Does sleep medicine have interventions that canmake a difference[J].Sleep Med,2010,11(9):816-817.

[3] NUTT D J,STAHL S M.Searching for perfect sleep:the continuing evolution of GABAA receptor modulators as Hypnotics[J].J Psychopharmacol,2010,24(11):1601-1612.

[4] ROSEKIND M R,GREGORY K B.Insomnia risks and costs:health,safety,and quality of life[J].Am JManag Care, 2010,16(8):617-626.

[5] NARITA M,NIIKURA K,NANJO-NIIKURA K,et al.Sleep disturbances in a neuropathic pain-like condition in the mouse are associated with altered GABAergic transmission in the cingulate cortex[J].Pain,2011,152(6):1358-1372.

[6] SIEGEL JM.The neurontrasm itters of sleep[J].J Clin Psychiatry,2004,65(Suppl 16):4-7.

[7] MONTI JM.The role of dorsal raphe nucleus serotonergic and non-serotonergic neurons,and of their receptors,in regulating waking and rapid eye movement(REM)sleep [J].Sleep Med Rev,2010,14(5):319-327.

[8] UUSI-OUKARI M,KORPI E R.Regulation of GABAA receptor subunit expression by pharmacological agents [J].Pharmacol Rev,2010,62(1):97-135.

[9] WAAGEPETERSEN H S,SONNEWALD U,LARSSON O M,et al.Synthesis of vesicular GABA from glutamine involves TCA cyclemetabolism in neocortical neurons[J]. JNeurosci Res,1999,57(3):342-349.

[10] WINSKY-SOMMERER R.Role of GABAA receptors in the physiology and pharmacology of sleep[J].Eur JNeurosci, 2009,29(9):1779-1794.

[11] VIENNE J,BETTLER B,FRANKEN P,et al.Differential effects of GABAB receptor subtypes,γ-hydroxybutyric acid,and baclofen on EEG activity and sleep regulation [J].JNeurosci,2010,30(42):14194-14204.

[12] WATSON C J,LYDIC R,BAGHDOYAN H A.Sleep duration varies as a function of glutamate and GABA in rat pontine reticular formation[J].J Neurochem,2011,118 (4):571-580.

[13] WATSON C J,SOTO-CALDERON H,LYDIC R,et al.Pontine reticular formation(PnO)administration of hypocretin-1 increases PnO GABA levels and wakefulness [J].Sleep,2008,31(4):453-464.

[14] BREVIG H N,WATSON C J,LYDIC R,et al.Hypocretin and GABA interact in the pontine reticular formation to increase wakefulness[J].Sleep,2010,33(10):1285-1293.

[15] SANFORD L D,TANG X,XIAO J,et al.GABAergic regulation of REM sleep in reticularis pontis oralis and caudalis in rats[J].JNeurophysiol,2003,90(2):938-945.

[16] FLINT R R,CHANG T,LYDIC R,et al.GABAA receptors in the pontine reticular formation of C57BL/6J mouse modulate neurochemical,electrographic,and behavioral phenotypes ofwakefulness[J].JNeurosci,2010,30(37): 12301-12309.

[17] VANINIG,WATHEN B L,LYDIC R,et al.Endogenous GABA levels in the pontine reticular formation are greater during wakefulness than during REM sleep[J].J Neurosci,2011,31(7):2649-2656.

[18] XIM C,MORALESFR,CHASEM H.Evidence thatwakefulness and REM sleep are controlled by a GABAergic pontine mechanism[J].J Neurophysiol,1999,82(4): 2015-2019.

[19] NITZD,SIEGEL J.GABA release in the dorsal raphe nucleus:role in the control of REM sleep[J].Am JPhysiol, 1997,273(3):451-455.

[20] FISKE E,GRONLI J,BJORVATN B,et al.The effect of GABAA antagonist bicuculline on dorsal raphe nucleus and frontal cortex extracellular serotonin:a window on SWSand REM sleep modulation[J].Pharmacol Biochem Behav, 2006,83(2):314-321.

[21] NITZD,SIEGEL JM.GABA release in the locus coeruleus as a function of sleep/wake state[J].Neuroscience,1997, 78(3):795-801.

[22] POLLOCK M S,MISTLBERGER R E.Rapid eyemovement sleep induction bym icroinjection of the GABA-A antagonist bicuculline into the dorsal subcoeruleus area of the rat[J]. Brain Res,2003,962(1-2):68-77.

[23] TORTEROLO P,MORALES F R,CHASE M H.GABA-ergic mechanisms in the pedunculopontine tegmental nucleus of the cat promote active(REM)sleep[J].Brain Res,2002,944(1-2):1-9.

[24] PAL D,MALLICK B N.Role of noradrenergic and GABA-ergic inputs in pedunculopontine tegmentum for regulation of rapid eye movement sleep in rats[J]. Neuropharmacology,2006,51(1):1-11.

[25] PAL D,MALLICK B N.GABA in pedunculo pontine tegmentum regulates spontaneous rapid eye movement sleep by acting on GABAA receptors in freely moving rats [J].Neurosci Lett,2004,365(3):200-204.

[26] PAL D,MALLICK B N.GABA in pedunculopontine tegmentum increases rapid eye movement sleep in freely moving rats:possible role of GABA-ergic inputs from substantia nigra pars reticulata[J].Neuroscience,2009, 164(2):404-414.

[27] TAKAKUSAKIK,SAITOH K,HARADA H,et al.Evidence for a role of basal ganglia in the regulation of rapid eye movement sleep by electrical and chemical stimulation for the pedunculopontine tegmental nucleus and the substantia nigra pars reticulata in decerebrate cats[J].Neuroscience, 2004,124(1):207-220.

[28] ALIM,JHA SK,KAUR S,etal.Role of GABA-A receptor in the preoptic area in the regulation of sleep-wakefulness and rapid eyemovement sleep[J].Neurosci Res,1999,33 (3):245-250.

[29] NITZ D,SIEGEL JM.GABA release in posterior hypothalamus across sleep-wake cycle[J].Am JPhysiol,1996,271 (6 Pt 2):1707-1712.

[30] BENEDETTO L,CHASEM H,TORTEROLOP.GABAergic processes within the median preoptic nucleus promote NREM sleep[J].Behav Brain Res,2012,232(1):60-65.

[31] MORRISON J L,SOOD S,LIU H,et al.GABAA receptor antagonism at the hypoglossal motor nucleus increases genioglossusmuscle activity in NREM but not REM sleep [J].JPhysiol,2003,548(2):569-583.

[32] LIK Y,GUAN Y Z,KRNJEVIC K,etal.Propofol facilitates glutamatergic transmission to neurons of the ventrolateral preoptic nucleus[J].Anesthesiology,2009,111(6):1271-1278.

[33] XIONGM,LIJ,WANG D,et al.Intra-ventrolateral preoptic nucleus injection ofγ-aminobutyric acid induces sedation in rats[J].Int JPhysiol Pathophysiol Pharmacol,2012,4(2): 94-98.

[34] KIM SJ,LYOO IK,LEE Y S,etal.Increased GABA levels in medial prefrontal cortex of young adults with narcolepsy [J].Sleep,2008,31(3):342-347.

[35] WINKELMAN JW,BUXTON O M,JENSEN J E,et al. Reduced brain GABA in primary insomnia:preliminary data from 4T proton magnetic resonance spectroscopy(1HMRS)[J].Sleep,2008,31(11):1499-1506.

[36] VANINIG,LYDIC R,BAGHDOYAN H A.GABA-to-ACh ratio in basal forebrain and cerebral cortex varies significantly during sleep[J].Sleep,2012,35(10):1325-1334.

DOI 10.3870/yydb.2014.05.029

R971.3;R969

A

1004-0781(2014)05-0641-04

2013-06-10

2013-10-08

*上海市教育委員會(huì)科研創(chuàng)新項(xiàng)目(14YZ063)；上海市衛(wèi)生局中醫(yī)藥科研基金資助項(xiàng)目(2012QL019A)；上海市科委項(xiàng)目(10DZ1973800)；上海市衛(wèi)生局項(xiàng)目(20110423)

謝晨(1987-),女,河北承德人,博士,研究方向:針灸免疫。電話:(0)18801615869,E-mail:xiechen2000@163.com。

楊文佳(1978-),女,云南保山人,主治醫(yī)師,博士,研究方向:針灸治療睡眠障礙的臨床機(jī)制。電話:021-65161782,E-mail:yangwenjia1030@163.com。

陳云飛(1968-),男,四川富順人,研究員,博士,研究方向:針灸免疫。電話:021-64684215,E-mail:icyf1968@163.com。