胡慶慶，史美祺，于韶榮，王麗，夏國豪，郭仁宏，王友群**

（1. 中國藥科大學(xué)臨床藥學(xué)研究室，江蘇 南京210009；2. 江蘇省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 南京 210009）

·臨床藥學(xué)· CLINICAL PHARMACY

貝伐珠單抗聯(lián)合化療二線及以上治療晚期非鱗型非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

胡慶慶1，史美祺2*，于韶榮2，王麗2，夏國豪2，郭仁宏2，王友群1**

（1. 中國藥科大學(xué)臨床藥學(xué)研究室，江蘇 南京210009；2. 江蘇省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 南京 210009）

目的：考察貝伐珠單抗聯(lián)合化療二線及以上治療晚期非鱗型非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性。方法：28例經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的晚期非鱗型非小細(xì)胞肺癌患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療的二線及以上治療，其間，貝伐珠單抗所用劑量為7.5 mg ? kg-1，在化療第1 d靜滴給予；化療方案包括培美曲塞加或不加鉑類、白蛋白結(jié)合型紫杉醇加或不加鉑類及替吉奧以及吉西他濱/紫杉醇/多西紫杉醇加或不加鉑類。各治療方案每3周為1個(gè)周期，持續(xù)4個(gè)周期，然后維持治療，直至受試者不能耐受或疾病進(jìn)展。按RECIST 1.1版評(píng)價(jià)療效，按NCI-CTC 4.0版評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。結(jié)果：28例受試者中，無完全緩解病例，部分緩解11例(39.3%)，穩(wěn)定16例（57.1%)，進(jìn)展1例(3.6%)；客觀緩解率為39.3% (11/28)，疾病控制率為96.4%(27/28)；中位無進(jìn)展生存期為5個(gè)月，中位總生存期為10個(gè)月。亞組數(shù)據(jù)分析可見，貝伐珠單抗聯(lián)合化療各方案亞組中，培美曲塞方案受試者的中位無進(jìn)展生存期為6個(gè)月，療效最好，較其他各方案亞組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.028）。安全性數(shù)據(jù)分析顯示，與貝伐珠單抗相關(guān)的主要不良反應(yīng)有Ⅰ～Ⅲ度高血壓以及Ⅰ/Ⅱ度蛋白尿/出血/發(fā)熱。結(jié)論：貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于二線及以上治療晚期非鱗型非小細(xì)胞肺癌的療效較單純化療有一定改善，且毒副反應(yīng)可耐受，對(duì)經(jīng)濟(jì)上可以接受的患者值得推薦使用。

非鱗型非小細(xì)胞肺癌；貝伐珠單抗；聯(lián)合化療

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取江蘇省腫瘤醫(yī)院2011年11月—2014年1月間收治的經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為Ⅳ期NSCLC的患者28例，其中男性21例，女性7例，中位年齡58歲（39～71歲）。在接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療之前，這些病例均未曾使用過貝伐珠單抗；有腦轉(zhuǎn)移8例，但均為曾局部治療過、且腦轉(zhuǎn)移癥狀穩(wěn)定者；有經(jīng)CT檢查證實(shí)的可測(cè)量病灶，美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分0～2分[3]，預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月，血常規(guī)和心電圖正常，肝腎功能小于或等于正常值1.5倍。接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療之時(shí)，這些病例中屬二線治療和三線及以上治療的各14例。所有受試者在接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療之前均簽署治療同意書，一般資料見表1。

表1 28例受試者的一般臨床資料Table 1 General clinical data of 28 subjects

續(xù)表1

1.2 治療方法

貝伐珠單抗給藥劑量和方法：7.5 mg·kg-1，靜滴， 第1 d，和化療聯(lián)合使用。

化療方案：培美曲塞方案，包括單獨(dú)培美曲塞、培美曲塞+順鉑和培美曲塞+卡鉑；白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案，包括單獨(dú)白蛋白紫杉醇、白蛋白紫杉醇+順鉑、白蛋白紫杉醇+卡鉑和白蛋白紫杉醇+替吉奧；吉西他濱方案，包括單獨(dú)吉西他濱和吉西他濱+卡鉑；多西他賽方案，包括單獨(dú)多西他賽和多西他賽+卡鉑；紫杉醇方案，即紫杉醇+卡鉑。給藥劑量和方法：培美曲塞，500 mg·m-2，靜滴，第1 d；白蛋白結(jié)合型紫杉醇，125 mg·m-2，靜滴，第1、8 d；吉西他濱，1 000 mg·m-2，靜滴，第1、8 d；多西他賽，60 mg·m-2，靜滴，第1 d；紫杉醇，175 mg·m-2，靜滴，第1 d；替吉奧，劑量依據(jù)體表面積而定，體表面積小于1.25 m2時(shí)為80 mg·d-1，1.25～1.5 m2時(shí)為100 mg·d-1，大于或等于1.5 m2時(shí)為120 mg·d-1，每日劑量均分為2次給藥，第1～14 d；順鉑，60 mg·m-2，靜滴，第1 d或分成3 d給藥；卡鉑，AUC 4～5，靜滴，第1 d。

以上治療方案每3周為1個(gè)周期，2 個(gè)周期后進(jìn)行一次療效評(píng)估，若有效，繼續(xù)使用原方案2個(gè)周期，然后給予單藥化療加貝伐珠單抗或單用化療或單用貝伐珠單抗維持治療，直至受試者不能耐受或疾病進(jìn)展。

1. 3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

近期療效按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1版評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展( PD)，以CR+ PR計(jì)算客觀緩解率（ORR），以CR+ PR+SD計(jì)算疾病控制率( DCR)；不良反應(yīng)按美國癌癥研究所制定的常見毒性判定標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）4.0版評(píng)價(jià)，分為0～4級(jí)；無進(jìn)展生存期 ( PFS) 是自治療開始至腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

1.4 EGFR和ALK基因檢測(cè)方法

EGFR基因檢測(cè)采用直接測(cè)序和擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)(amplification refractory mutation system，ARMS）法，ALK基因檢測(cè)采用免疫組化（immunohistochemistry， IHC）和熒光原位雜交（fluorescence in situhybridization，F(xiàn)ISH）法。

1. 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用 SPSS 13. 0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，生存分析用Kaplan-Meier法，以P＜0. 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效評(píng)價(jià)

受試的28例NSCLC患者均可評(píng)價(jià)療效，共化療168個(gè)周期，中位周期數(shù)為5.5個(gè)(1～16個(gè))；共使用貝伐珠單抗周期數(shù)146個(gè)，中位使用貝伐珠單抗周期數(shù) 5個(gè)（1～16個(gè)）；其中，PR為11例(39.3%)，SD為16例（57.1%)，PD為1例(3.6%)，ORR為39.3% (11／28)，DCR為96.4%(27／28)。各亞組受試者的療效評(píng)價(jià)見表2。

表2 亞組療效分析Table 2 Subgroup analyses of efficacy

續(xù)表2

從表2可見，有EGFR/ALK基因突變或TKI使用超過或等于3個(gè)月的亞組受試者其ORR均高于其他EGFR/ALK基因未突變或未知突變以及TKI使用少于 3月或未用的亞組受試者，盡管無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.827和P=0.114）。

圖1 受試者不同時(shí)段的累計(jì)無進(jìn)展生存率Figure 1 Cumulative progression-free survivals in the subjects at different time

2.2 生存期評(píng)價(jià)

從開始治療時(shí)起，即采用門診、電話方式進(jìn)行隨訪，直至2014年5月31日。28例受試者的中位PFS為5個(gè)月（2～11月，95% CI：4.379～5.621），中位總生存期（OS）為10個(gè)月（7～29月，95% CI：7.93～12.07）（見圖1、2）。各亞組受試者的生存期數(shù)據(jù)見表3。

圖2 受試者不同時(shí)段的累計(jì)總生存率Figure 2 Cumulative overall survivals in the subjects at different time

表3 亞組生存期分析Table 3 Subgroup analyses of survival

從表3可見，貝伐珠單抗聯(lián)合化療各方案亞組中，培美曲塞方案受試者的中位PFS為6個(gè)月，療效最好，較其他各方案亞組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.028）。究其原因，可能與在二線和/或維持治療時(shí)有更多的受試者接受培美曲塞與貝伐珠單抗聯(lián)合使用有關(guān)。

2.3 安全性評(píng)價(jià)

貝伐珠單抗聯(lián)合化療的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、神經(jīng)毒性和脫發(fā)，還包括高血壓、蛋白尿和出血等。其中，發(fā)生率超過10%的與貝伐珠單抗相關(guān)的不良反應(yīng)有：Ⅰ/Ⅱ度高血壓（28.6%，8/28）, Ⅲ度高血壓（7.14%，2/28）；Ⅰ/Ⅱ度蛋白尿（10.7%，3/28）；Ⅰ/Ⅱ度出血（10.7%，3/28），主要為鼻出血（2例）及咯血（1例）；Ⅰ/Ⅱ度發(fā)熱（10.7%，3/28）（見表4）。

表4 貝伐珠單抗聯(lián)合化療的不良反應(yīng)Table 4 Adverse reactions induced by bevacizumab combined with chemotherapy

3 討論

貝伐珠單抗是一種重組人源化IgG1抗體，可通過與血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）結(jié)合而抑制VEGF與其受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）間的相互作用，從而抑制腫瘤血管的生成，切斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供應(yīng)，達(dá)到控制腫瘤的目的，其與化療聯(lián)用能提高化療療效。目前，美國和歐洲均已批準(zhǔn)其聯(lián)合化療用于晚期非鱗型NSCLC患者的治療，并且美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）及多個(gè)臨床指南均推薦此聯(lián)用療法為晚期非鱗型NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，推薦級(jí)別為Ⅰ級(jí)證據(jù)[4-5]。而且到目前為止，針對(duì)貝伐珠單抗的各項(xiàng)大型臨床研究亦均在一線治療中進(jìn)行，其用于二線及以上治療的研究數(shù)據(jù)鮮有大樣本報(bào)道，我國也尚未正式批準(zhǔn)其用于晚期NSCLC治療的適應(yīng)證。Maki等[6]報(bào)道的貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于二線及以上治療的小樣本試驗(yàn)結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑方案用于以往治療過的17例晚期NSCLC患者后，所獲ORR為17.6%，DCR為70.6%，中位PFS 為4.7月，結(jié)論認(rèn)為，該聯(lián)用方案用于二線或以上治療，療效明確，毒性可耐受。Hiest等[7]在一項(xiàng)小樣本Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，將貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲賽+奧沙利鉑用于二線及以上治療復(fù)治進(jìn)展期NSCLC患者，結(jié)果顯示，受試者的PR為 27%， SD為44%， PD為29%， 中位PFS為5. 8 個(gè)月( 95% CI： 4. 1 ～ 7. 8 個(gè)月) ， 中位OS為12. 5 個(gè)月( 95% CI：7. 3～ 17 個(gè)月)，毒性反應(yīng)可以耐受。 Adjei等[8]也報(bào)告了另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究結(jié)果，貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲賽用于二線治療晚期NSCLC患者后，受試者的中位PFS為4. 0 個(gè)月， 中位OS為8. 6 個(gè)月，結(jié)論認(rèn)為，貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于治療復(fù)治晚期NSCLC，是一種有前途的治療方案，而且對(duì)腦轉(zhuǎn)移的病例也是安全的。國內(nèi)苗茜等[9]則報(bào)道了針對(duì)晚期NSCLC患者多程化療后貝伐珠單抗再聯(lián)合化療的療效分析，結(jié)果顯示，32例受試病例可評(píng)價(jià)療效，總體CR有 1例，PR有4例，SD有19例，PD有8例，ORR為15. 6%(5 /32)，DCR為75. 0% ( 24 /32)，中位PFS為3.9個(gè)月；與貝伐珠單抗相關(guān)的毒性反應(yīng)以高血壓、蛋白尿和肝功能損害的發(fā)生率為較高，且多為Ⅰ/Ⅱ度，Ⅲ/Ⅳ度少見。

本文對(duì)28例晚期非鱗型NSCLC患者實(shí)施貝伐珠單抗聯(lián)合化療，其中屬二線和二線以上治療的患者各占50%，總體ORR以及中位PFS和OS略優(yōu)于文獻(xiàn)報(bào)道，這可能與本文中半數(shù)受試者屬二線治療，并采用非重度化療且大多為培美曲塞聯(lián)合化療方案有關(guān)。以往單純二線化療用于NSCLC患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，ORR一般在10%左右，中位PFS不到3個(gè)月，OS約8個(gè)月[1-2]。而本文及文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，與單純化療相比，化療聯(lián)合貝伐珠單抗用于二線治療NSCLC患者所獲療效均有不同程度的提高，且總體耐受性良好，毒副作用并未明顯增加，如本文中受試的8例腦轉(zhuǎn)移患者也未發(fā)生腦出血等不良反應(yīng)。此外，本文的亞組分析表明，有EGFR/ALK基因突變或使用TKI治療達(dá)3個(gè)月或以上的受試者其ORR有所提高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與樣本量太少有關(guān)。同樣，周彩存教授在2013年世界肺癌大會(huì)上也報(bào)道，在我國進(jìn)行的旨在評(píng)價(jià)貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑一線治療晚期NSCLC患者療效和安全性的Ⅲ期注冊(cè)臨床研究（BEYOND研究）亞組分析中發(fā)現(xiàn)，有EGFR基因突變的23例受試者其療效更好，中位PFS達(dá)12.4月[10]。這些現(xiàn)象是否能預(yù)示有EGFR/ALK突變的NSCLC患者對(duì)貝伐珠單抗的治療更敏感，值得進(jìn)一步研究。而且，本文的亞組分析顯示，與其他聯(lián)用方案相比，貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞方案受試者其中位PFS顯著延長（P=0.028），這意味著此聯(lián)用方案可能是晚期NSCLC患者治療的最佳選擇。不過，依據(jù)該亞組數(shù)據(jù)分析，貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞方案的療效較好，也可能與其受試者中更多屬二線治療有關(guān)，因?yàn)?，無論文獻(xiàn)報(bào)道還是臨床經(jīng)驗(yàn)均告訴我們：化療藥物的使用越早效果越好，越遲效果會(huì)變差且毒性加大。另外，維持治療時(shí)常將培美曲塞與貝伐珠單抗聯(lián)合使用，這對(duì)患者PFS的延長也可能起一定的積極作用。

總之，結(jié)合本文的實(shí)驗(yàn)研究和既往的研究報(bào)道，筆者以為，對(duì)于初始治療時(shí)化療未聯(lián)合貝伐珠單抗的非鱗型NSCLC患者，對(duì)于身體狀況允許的部分患者，將貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于其二線及以上治療，是相對(duì)安全的，且可提高治療的ORR和PFS。然而，將貝伐珠單抗聯(lián)合化療作為標(biāo)準(zhǔn)的二線及以上治療用于晚期非鱗型NSCLC患者，仍需大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證。

[1]Shepherd F A, Dancey J, Ramlau R, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small cell lung cancer previously treated with plat-inum-based chemotherapy[J]. J Clin Oncol,2000,18（10）:2095-2103.

[2]Hanna N, Shepherd F A, Fosella F V, et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small cell lung cancer previously treated with chemotherapy[J]. J Clin Oncol,2004,22(9):1589-1597.

[3]Buccheri G, Ferrigno D, Tamburini M. Karnofsky and ECOG performance status scoring in lung cancer: a prospective, longitudinal study of 536 patients from a single institution[J]. Eur J Cancer,1996,32A(7):1135-1141.

[4]Sandler A, Gray R, Perry M C, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med,2006,355(24):2542-2550.

[5]Barlesi F, Scherpereel A, Rittmeyer A, et al. Randomized phase III trial of maintenance bevacizumab with or without pemetrexed after firstline induction with bevacizumab, cisplatin, and pemetrexed in advanced nonsquamous non–small-cell lung cancer: AVAPERL (MO22089)[J]. J Clin Oncol,2013,31(24):3004-3011.

[6]Maki S, Igawa S, Otani S, et al. Efficacy of chemotherapy with carboplatin-paclitaxel plus bevacizumab for previously treated patients with advanced non-small cell carcinoma[J]. Gan To Kagaku Ryoho,2012,39(13):2509-2512.

[7]Heist R S, Fidias P, Huberman M, et al. A phase II study of oxaliplatin, pemetrexed, and bevacizumab in previously treated advanced non-small cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol,2008,3(10):1153-1158.

[8]Adjei A A, Mandrekar S J, Dy G K, et al. Phase II trial of pemetrexed plus bevacizumab for second-line therapy of patients with advanced non-small-cell lung cancer: NCCTG and SWOG study N0426[J]. J Clin Oncol,2010,28(4):614-619.

[9]苗茜,黃誠,徐振武,等.晚期NSCLC多程治療后應(yīng)用貝伐單抗的療效及安全性分析[J].海峽藥學(xué),2013,25(12):142-143.

[10]Zhou C, Chen G, Liu X, et al. BEYOND: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre, phase III study of first-line carboplatin/ paclitaxel (CP) plus bevacizumab (BV) or placebo (PL) in Chinese patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. J Thorac Oncol,2013,8(Suppl 2): S293.

Clinical Observation on Bevacizumab Combined with Chemotherapy as Second- or Later-line Treatment for Advanced Non-squamous Non Small Cell Lung Cancer

HU Qingqing1, SHI Meiqi2, YU Shaorong2, WANG Li2, XIA Guohao2, GUO Renhong2, WANG Youqun1
( 1. Clinical Pharmacy Teaching and Research Section, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; 2. Department of Oncology, Jiangsu Cancer Hospital, Nanjing 210009, China)

Objective: To investigate the efficacy and safety of bevacizumab combined with chemotherapy as second- or later-line treatment for advanced non-squamous non small cell lung cancer(NSCLC). Methods: A total of 28 advanced non-squamous NSCLC patients confirmed by histopathology or cytology received bevacizumab combined with chemotherapy as second- or later-line treatment. On day 1, all patients received 7.5 mg ? kg-1bevacizumab by intravenous infusion combined with chemotherapy including pemetrexed with or without platinum, nab-paclitaxel with or without platinum or S-1 and gemcitabine/paclitaxel/docetaexed with or without platinum. The treatment course was repeated every three weeks, lasting four cycles. Then the maintenance treatment was continued, until the subjects cannot tolerate the combined therapy or disease progression. The efficacy was estimated by RICIST 1.1 standard and adverse reactions were estimated by NCI CTC 4.0 standard. Results: In the 28 patients, there was no case with complete response;11 cases(39.3%) had partial response,16 cases(57.1%) had stable disease and 1 case(3.6%) had progressive disease; the objective response rate was 39.7%(11/28) and the disease control rate was 96.4%(27/28); the median progression-free survival (PFS) was 5 months and the median overall survival(OS) was 10 months. Further sub group analysis showed that the median PFS from the subjects receiving bevacizumab combined pemetrexed with or without platinum regimen was 6 months , which was more effective than other combined chemotherapy regimens with statistically significant difference(P=0.028). Safety analysis showed that the major bevacizumab-related adverse reactions were I-III degree of hypertension and I/II degree of proteinuria/bleeding/fever. Conclusion: Only one case had III degree hypertension, the rest of patients had I/II degree of hypertension, proteinuria, and bleeding with good toleration from the bevacizumab-related toxicities. Conclusion: Bevacizumab combined with chemotherapy exhibits higher activity than that of chemotherapy alone in second- or later-line treatment for advanced non-squamous NSCLC and has acceptable toxicity. It should be recommended, especially for those patients with better economic condition.

non-squamous non-small cell lung cancer; bevacizumab; combined chemotherapy貝伐珠單抗聯(lián)合細(xì)胞毒化療已成為晚期非鱗型非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案，但因諸多因素，如最常見的經(jīng)濟(jì)原因，往往在初始治療時(shí)并未將貝伐珠單抗納入臨床一線使用，而后期因疾病進(jìn)展，患者希望得到更有效且副作用小的治療方案，方會(huì)考慮聯(lián)合使用貝伐珠單抗。對(duì)表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因未突變或已經(jīng)對(duì)EGFR酪胺酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）產(chǎn)生耐藥的患者，二線及以上治療常常采用單藥化療，但其無論是近期療效或是在延長無疾病進(jìn)展時(shí)間方面都非常有限，均不能令病人及醫(yī)務(wù)人員滿意[1-2]。筆者收集了江蘇省腫瘤醫(yī)院自2011年11月至2014年1月采用貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)晚期非鱗型NSCLC患者進(jìn)行探索性二線及以上治療的案例，現(xiàn)分析報(bào)道如下。

R734.2；R979.19

B

1001-5094（2014）11-0848-07

接受日期：2014-10-17；

*通訊作者：史美祺，主任醫(yī)師； 研究方向：心血管藥理及臨床藥學(xué)； Tel：025-83283568； E-mail: shimeiqi1963@163.com

**通訊作者：王友群，副教授； 研究方向：腫瘤內(nèi)科； Tel：025-83271070； E-mail: wyqfbox@163.com