張 濤，孔令金，丁珊珊，劉新泳

（1.山東齊都藥業(yè)有限公司，山東省腦神經質糖類藥物重點實驗室，山東臨淄255400；2.山東大學藥學院，山東濟南250012）

·工業(yè)藥學·

阿哌沙班的合成

張 濤1，2，孔令金1，丁珊珊1，劉新泳2

（1.山東齊都藥業(yè)有限公司，山東省腦神經質糖類藥物重點實驗室，山東臨淄255400；2.山東大學藥學院，山東濟南250012）

目的合成阿哌沙班。方法以對甲氧基苯胺為原料經胺基取代、環(huán)加成、催化以及胺化得到產品阿哌沙班。結果用廉價原料合成了阿哌沙班，總收率10%。結論該工藝適合工業(yè)化生產。

阿哌沙班；合成；抗凝血

阿哌沙班（Apixaban）是一種口服的選擇性活化Ⅹ因子抑制劑，由輝瑞與百時美施貴寶聯合開發(fā)，2012年12月FDA批準了該藥在美國上市。筆者參考相關文獻［1～8］，以對甲氧基苯胺為原料經胺基取代得到（2Z）－氯［（4－甲氧基苯基）亞肼基］乙酸乙酯，經過環(huán)加成得到中間體6－（4－碘苯基）－1－（4甲氧基苯基）－7－氧代－4，5，6，7－四氫－1H吡唑并［3，4－c］吡啶－3－乙酸乙酯，再經過催化得到1－（4－甲氧基苯基）－7－氧代－6－［4－（2－氧代哌啶－1－基）苯基］－4，5，6，7－四氫－1H－吡唑并［3，4－c］吡啶－3－乙酸乙酯，最后經過胺化得到產品阿哌沙班，該法原料易得，反應條件溫和，易于工業(yè)化生產，合成路線如圖1。

1 試劑與儀器

對甲氧基苯胺和1－（4－碘苯基）－3－嗎啉基－5，6－二氫吡啶－2（1H）－酮購自上海景顏化工科技有限公司，其余試劑均為國產工業(yè)試劑。核磁為瑞士Bruker公司AVANCE 600型超導超屏蔽傅里葉變換核磁共振波譜儀。

2 合成方法

2.1 （2Z）－氯［（4－甲氧基苯基）亞肼基］乙酸乙酯（3）的合成 對甲氧基苯胺（16 g，0.129 mol）溶解在濃鹽酸（40 mL）和水（100 mL）溶液中和冷卻到－5℃。此溶液中逐滴加入亞硝酸鈉水溶液（60 mL，2.3 mol·L－1），保持溫度在－5℃。滴加完畢后，0℃攪拌20 min，按順序加入4－氯乙酰乙酸乙酯（22 g，0.133 mol），乙醇（100 mL），醋酸鈉（32 g，0.389 mol），水（400 mL）。將反應混合物慢慢加熱到室溫攪拌2 h。反應完畢，將黑色固體沉淀過濾后，用過量的水沖洗，真空干燥得到產品3（30 g，90%）。1H－NMR（CDCl3），δ：8.28（s，1H），7.18（d，J）9.1 Hz，2H），6.90（d，J＝9.2 Hz，2H），4.41（q，J＝7.0 Hz，2H），3.80（s，3H），1.42（t，J＝7.3 Hz，3H）。

圖1 阿哌沙班合成方法

2.2 6 －（4－碘苯基）－1－（4甲氧基苯基）－7－氧代－4，5，6，7－四氫－1H吡唑并［3，4－c］吡啶－3－乙酸乙酯（5）的合成 產品3（30 g，0.117 mol），1－（4－碘苯基）－3－嗎啉基－5，6－二氫吡啶－2（1H）－酮4（29.9 g，0.078 mol），三乙胺（74mL，0.53mol）和甲苯（400 mL）加入到反應釜中，升溫回流24 h，降溫，水（200 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（200 mL）萃取兩次，飽和食鹽水（100 mL）萃取一次，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除溶劑，得到黑色油狀物，加入三氟乙酸（50 mL）和二氯甲烷（500 mL），攪拌24 h，然后將混合物濃縮，水（100 mL）淬滅，然后用乙酸乙酯（100 mL）萃取兩次，飽和食鹽水（100 mL）萃取一次，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除溶劑，得到粗品中間體5（28 g，71%）。1H－NMR（CDCl3），δ：7.70（d，J＝8.80 Hz，2H），7.46（d，J＝8.80 Hz，2H），7.08（d，J＝8.80 Hz，2H），6.92（d，J＝9.20 Hz，2H），4.49（q，J＝6.90 Hz，2H），4.12（t，J＝6.60 Hz，2H），3.81（s，3H），3.35（t，J＝6.60 Hz，2H）。

2.3 1 －（4－甲氧基苯基）－7－氧代－6－［4－（2－氧代哌啶－1－基）苯基］－4，5，6，7－四氫－1H－吡唑并［3，4－c］吡啶－3－乙酸乙酯（6）的合成 將化合物5（25 g，0.048 mol），2－哌啶酮（6.7 g，0.067 mol），碳酸鉀（8 g，58.0 mmol）和DMSO（100 mL）加入到反應釜中，水泵抽0.5 h，氮氣保護，加入碘化銅（1.84 g，9.0 mmol），升溫至130℃，反應24 h，降溫，水（50 mL）淬滅，乙酸乙酯（100 m l）萃取兩次，無水硫酸鎂干燥，柱層析分離得到純品6（5 g，21%）。1H－NMR（CDCl3），δ：7.49（d，J＝9.20 Hz，2H），7.35（d，J＝8.80Hz，2H），7.26（d，J＝8.10 Hz，2H），6.92（d，J＝8.80 Hz，2H），4.49（q，J＝7.30 Hz，2H），4.13（t，J＝6.60 Hz，2H），3.81（s，3H），3.59（m，2H），3.39（t，J＝6.60 Hz，2H），2.55（m，2H），1.91（m，4H），1.45（t，J＝7.30 Hz，3H）。

2.4 阿哌沙班的合成 將中間體6（5 g，0.01 mol），DMF（100 mL），甲酰胺（4.5 g，0.1 mol）加入到反應釜中，控溫0～5℃，滴加甲醇鈉的甲醇溶液（4.4 g，0.01 mol），升至室溫反應3 h，加水（20 mL）淬滅，充分攪拌至沉淀析出，抽濾，濾餅用純凈水（50 mL）洗滌，甲基叔丁基醚（50 mL）洗滌兩次，真空干燥5 h，得到1（3.5 g，76%）。1H－NMR（CDCl3），δ： 7.49（d，J＝8.80 Hz，2H），7.37（d，J＝9.10 Hz，2H），7.26（d，J＝8.80 Hz，2H），6.98（s，1H），6.95（d，J＝9.20 Hz，2H），6.28（s，1H），4.14（t，J＝6.60 Hz，2H），3.81（s，3H），3.61（m，2H），3.39（t，J＝6.60 Hz，2H），2.63（t，J＝6.20 Hz，2H），1.96（m，4H）。

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Synthesis of apixaban

ZHANG Tao1，2，KONG Ling-jin1，DING Shan-shan1，LIU Xin-yong2
（1.Shandong Qidu Pharmaceutical Co.，Ltd.，Shandong Provincial Key Laboratory of Neuroprotective，Zibo 255400，China；2.Schoool of Pharmaceutical Sciences，Shandong University，Jinan 250012，China）

ObjectiveTo synthesize of apixaban.MethodsApixaban was synthesized from p－anisidine by substitution，cycloaddition，reduction and amination.ResultsApixaban was synthesized with inexpensive and readily available catalyst and the total yield of the target compound was10%.ConclusionThe processwas suitable for industrial production.

Apixaban；Synthesis；Anticoagulation

TQ460.31

A

2095－5375（2014）09－0550－002

張濤，男，博士研究生，研究方向：藥物化學，E－mail：zhangtao226＠163.com

劉新泳，男，教授，博士生導師，研究方向：藥物設計、合成及活性研究，Tel：0531－88380270，E－mail：xinyongl＠sdu.edu.cn