李 霞(綜述)，馬依彤(審校)

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心冠心病科，烏魯木齊 830011； 2.新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院老年病科，烏魯木齊 830011)

自1987以來(lái)，他汀類藥物(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑)被廣泛用于降低血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，且能顯著降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)病率、心血管病病死率乃至全因病死率，他汀類藥物使心血管事件的發(fā)生減少25%～45%[1]。一般來(lái)說(shuō)，大多數(shù)患者對(duì)他汀類藥物有很好的耐受性，且不良反應(yīng)小，常見(jiàn)不良反應(yīng)有肌肉病變、肝臟酶學(xué)增高及橫紋肌溶解，停止用藥或減少藥物劑量后這些不良反應(yīng)就會(huì)消失[2]。但近年來(lái),國(guó)內(nèi)外研究爭(zhēng)論的焦點(diǎn)是他汀類藥物是否會(huì)引起認(rèn)知功能缺陷、腫瘤及糖尿病。

1 他汀類藥物和認(rèn)知功能

長(zhǎng)期使用他汀類藥物是否會(huì)引起認(rèn)知功能缺陷，目前證據(jù)不足，仍在爭(zhēng)論中[3]。因?yàn)檎５纳窠?jīng)元功能活動(dòng)需要膽固醇的參與，從理論上講，如果過(guò)度抑制膽固醇合成途徑，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)識(shí)別功能障礙。Wagstaff等[4]對(duì)60例使用他汀類藥物的研究進(jìn)行分析后認(rèn)為，他汀類藥物有引起認(rèn)知功能障礙的可能，這種功能障礙主要表現(xiàn)為近期或遠(yuǎn)期記憶力下降、行為改變、注意力不集中、妄想和焦慮。約50%的患者癥狀出現(xiàn)在接受他汀類藥物治療的最初2個(gè)月內(nèi)，約42%的患者停止服用他汀類藥物后記憶力得到恢復(fù)。有報(bào)道認(rèn)為，他汀類藥物可以改善患者的認(rèn)知功能[5]。在一項(xiàng)655例患者使用他汀類藥物治療的研究中，平均隨訪11個(gè)月后發(fā)生癡呆的發(fā)生率偏低，而且認(rèn)知功能的損害程度也較低[6]。同樣，在一項(xiàng)他汀類藥物與安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，隨訪半年后發(fā)現(xiàn)接受他汀類藥物治療的患者認(rèn)知功能得以改善[5]。也有研究認(rèn)為，他汀類藥物和認(rèn)知功能之間無(wú)明顯關(guān)系[7]。PROSPER研究中5804例患者每日服用40 mg普伐他汀，每9個(gè)月進(jìn)行一次認(rèn)知功能評(píng)估，平均隨訪42個(gè)月后，所有受試者均有認(rèn)知功能的下降，但更重要的發(fā)現(xiàn)是普伐他汀組對(duì)認(rèn)知功能的影響與安慰劑相比無(wú)明顯差異[8]。一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)調(diào)查了20 536例受試者[9]，每日服用辛伐他汀40 mg，平均隨訪5.3年，辛伐他汀組與安慰劑組相比，認(rèn)知功能無(wú)明顯差異[10]。Jukema等[1]研究了12項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)使用他汀類藥物與認(rèn)知功能的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有9項(xiàng)試驗(yàn)中他汀類藥物和安慰劑對(duì)照對(duì)認(rèn)知功能的影響無(wú)明顯差異，1項(xiàng)試驗(yàn)使患者的認(rèn)知功能下降，還有2項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為他汀類藥物對(duì)認(rèn)知功能是有益的。

關(guān)于他汀類藥物和認(rèn)知功能關(guān)系的研究大多數(shù)隨訪時(shí)間相對(duì)比較短，因此限制了兩者關(guān)系的評(píng)價(jià)。Hyttinen等[11]采取兩種標(biāo)準(zhǔn)化的方法對(duì)37例已服用他汀類藥物15年的家族性高膽固醇血癥患者進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)價(jià)，在調(diào)整年齡、性別、教育程度及共病條件等因素后發(fā)現(xiàn)他汀類治療組的記憶力較對(duì)照組更好。目前，缺乏前瞻性研究去評(píng)價(jià)長(zhǎng)期服用他汀類藥物對(duì)認(rèn)知功能的影響。綜合所有隨機(jī)臨床試驗(yàn)證據(jù)認(rèn)為沒(méi)有證據(jù)能判定他汀類藥物對(duì)認(rèn)知功能的影響是有利還是有害[1]。

2 他汀類藥物和腫瘤

早期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)他汀類藥物有致癌性。Newman等[12]報(bào)道，他汀類降脂藥物對(duì)嚙齒類動(dòng)物有致癌作用，同時(shí)預(yù)測(cè)他汀類藥物對(duì)人類同樣具有致癌作用。有觀察研究認(rèn)為，血膽固醇水平較低會(huì)增加癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制并不明確，引發(fā)人們對(duì)他汀致癌的擔(dān)憂[13]。相反，越來(lái)越多的證據(jù)表明他汀類藥物可能具有抗癌作用。羥甲基戊二酰輔酶A還原酶是甲羥戊酸途徑的主要限速酶，羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(他汀類藥物)阻止羥甲基戊二酰輔酶A轉(zhuǎn)換為甲羥戊酸，從而引起甲羥戊酸及其產(chǎn)物的生成[14]。甲羥戊酸及其產(chǎn)物是維持細(xì)胞膜完整性、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白質(zhì)合成的重要物質(zhì)，因此他汀類藥物可以抑制腫瘤細(xì)胞的生成、生長(zhǎng)及代謝。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，他汀類藥物可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和減弱細(xì)胞的侵襲力，上述原因可能是他汀類藥物抑制腫瘤的機(jī)制[15]。

目前他汀類藥物與人類腫瘤的關(guān)系及機(jī)制仍不明確。關(guān)于他汀類藥物在腫瘤安全性方面有爭(zhēng)議的文獻(xiàn)已相繼報(bào)道。一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明，他汀類藥物可使發(fā)生結(jié)直腸的相對(duì)危險(xiǎn)度減少47%[16]。相反，CARE試驗(yàn)報(bào)道使用普伐他汀后可增加乳腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[17]。目前，僅有兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)道服用他汀與安慰劑相比癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。一項(xiàng)是PROSPER研究發(fā)現(xiàn)，普伐他汀組發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)比安慰劑組高[8]；另一項(xiàng)研究是LIPID試驗(yàn)，分析后發(fā)現(xiàn)老年亞組中普伐他汀治療組與安慰劑組相比，腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高[18]。Bonovas等[19]研究他汀類藥物對(duì)腫瘤的作用，共納入了12項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，評(píng)價(jià)結(jié)果是他汀類藥物并不會(huì)引起腫瘤的發(fā)生，對(duì)資料進(jìn)行Meta分析后發(fā)現(xiàn)普伐他汀組引起癌癥風(fēng)險(xiǎn)增高，可能與年齡有關(guān)，高齡組發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。PROSPER研究結(jié)果顯示，普伐他汀組腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)增高可能存在受試者選擇偏倚，延長(zhǎng)隨訪期，平均隨訪10年后，發(fā)現(xiàn)他汀治療組與安慰劑組相比，腫瘤的發(fā)生率無(wú)明顯差異[8]。Alberton等[2]對(duì)33項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析后發(fā)現(xiàn)他汀治療組和對(duì)照組相比，腫瘤的發(fā)生率無(wú)明顯差異(35.9% vs 6.0%；OR=0.99,95%CI0.94～1.04,P=0.69)。總之，從目前的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta評(píng)價(jià)的資料來(lái)看，他汀類藥物治療并不增加腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

3 他汀類藥物和糖尿病

Freeman等[20]于2001年在 WOSCOP研究中首次報(bào)道了他汀類藥物與新發(fā)2型糖尿病的關(guān)系，該研究中5974例患者每日服用40 mg普伐他汀，與安慰劑組比較，發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)下降了30%(RR=0.7,95%CI0.50～0.99)。然而，JUPITER研究報(bào)道瑞舒伐他汀與安慰劑相比增加了2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21]。WOSCOP和JUPITER研究對(duì)他汀類藥物是否能引發(fā)糖尿病得出了有爭(zhēng)議的結(jié)論[20-21]。大量的薈萃分析對(duì)他汀類藥物對(duì)糖尿病的作用進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)[22]，共納入13項(xiàng)試驗(yàn)91 140例受試者，平均隨訪4年，使用他汀類藥物組使新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加了9%(OR=1.09；95%CI1.02～1.17),但是他汀治療組冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的病死率、心肌梗死及腦卒中的發(fā)生率與對(duì)照組相比顯著降低，老年患者使用他汀類藥物使新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更高。糖尿病是心血管疾病的等危癥，而廣泛使用他汀類藥物又有新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，研究者質(zhì)疑他汀類藥物的安全性。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)使用大劑量的他汀與中等劑量相比發(fā)生新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)高[23](OR=1.12,95%CI1.04～1.22)，但從臨床的角度觀察，使用大劑量他汀主要心血管事件的發(fā)生與中等劑量相比顯著降低[23](OR=0.84,95%CI0.75～0.94)。因此，他汀類藥物減少主要心血管事件發(fā)生的益處顯著優(yōu)于其引發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。有研究者認(rèn)為他汀類藥物引發(fā)新發(fā)糖尿病可能的機(jī)制是其抑制了葡萄糖轉(zhuǎn)化過(guò)程，也有學(xué)者認(rèn)為他汀類藥物影響了胰腺β細(xì)胞功能，導(dǎo)致胰島素分泌和釋放減少，從而引起血糖代謝異常[24]。

4 小 結(jié)

大量的Meta分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明目前對(duì)使用他汀類藥物可引起認(rèn)知功能改變和引發(fā)腫瘤的證據(jù)還不充分，但可增加新發(fā)2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。與他汀類藥物對(duì)心血管的保護(hù)作用相比，新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是微不足道的，因此對(duì)患有心血管疾病的患者和具有心血管高危因素的患者強(qiáng)烈推薦使用他汀類藥物。

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