焦臣澤(綜述)，吳曉球，鄧 可(審校)

(1.南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南 衡陽(yáng) 421000； 2.岳陽(yáng)市二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,湖南 岳陽(yáng) 414000)

急性腦梗死是由于腦部血管的急性閉塞而導(dǎo)致腦組織缺血壞死而導(dǎo)致的相應(yīng)神經(jīng)功能缺損的疾病。為了獲得理想的療效，必須設(shè)法在缺血腦組織出現(xiàn)不可逆損害之前，盡早消除血栓，使閉塞的血管再通，及時(shí)恢復(fù)供血。目前認(rèn)為，恢復(fù)缺血腦組織血流最有效的辦法是早期溶栓治療，急性腦梗死早期給予溶栓治療，能迅速暢通閉塞的腦血管，縮小腦梗死面積。為提高靜脈溶栓的有效性和安全性，了解急性腦梗死靜脈溶栓治療的影響因素則至關(guān)重要。急性腦梗死靜脈溶栓療效的影響因素很多，現(xiàn)就目前學(xué)者關(guān)注較多的因素總結(jié)如下。

1 溶栓時(shí)機(jī)

美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病和卒中研究所的研究首次證實(shí)，急性腦梗死起病3 h內(nèi)使用重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue-plasminogen activator，rt-PA)進(jìn)行靜脈溶栓是治療急性腦梗死的有效方法[1]。但是，能夠在發(fā)病3 h內(nèi)入院的急性腦梗死患者只占少數(shù)，所以延長(zhǎng)靜脈溶栓時(shí)間窗勢(shì)在必行，德國(guó)海德堡大學(xué)的Hacke等[2]證實(shí)急性腦梗死起病后3～4.5 h給予rt-PA溶栓，可以使患者獲益，同時(shí)最近美國(guó)關(guān)于靜脈應(yīng)用rt-PA的指南也支持上述觀點(diǎn)[3]。在2010年的溶栓匯總分析顯示，基于臨床和平掃CT選擇的急性腦梗死患者，rt-PA靜脈溶栓對(duì)于超過(guò)4.5 h的患者，其死亡和腦實(shí)質(zhì)出血的危險(xiǎn)性增加[4]。急性腦梗死發(fā)病6 h內(nèi)靜脈rt-PA溶栓最大規(guī)模的國(guó)際多中心、隨機(jī)對(duì)照、開(kāi)放、盲法、評(píng)估終點(diǎn)事件的國(guó)際卒中研究已揭曉，該研究納入3035例急性腦梗死患者，其中溶栓組1515例，安慰劑1520例，溶栓組相比安慰劑組，6個(gè)月后無(wú)殘障存活的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，6個(gè)月生存及良好預(yù)后明顯增高；癥狀性顱內(nèi)出血顯著增加，7 d內(nèi)的病死率顯著增高，但7 d至6個(gè)月的病死率顯著降低，因此6個(gè)月時(shí)兩組病死率完全一致，進(jìn)一步分析顯示，發(fā)病<3 h使用rt-PA明顯獲益，而>3 h者，獲益差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。值得強(qiáng)調(diào)的是,雖然該研究證實(shí)腦梗死的溶栓時(shí)間窗可以延遲到4.5 h,但這并不意味著醫(yī)務(wù)人員可以將溶栓推遲至發(fā)病后4.5 h再進(jìn)行。溶栓時(shí)間窗延長(zhǎng)至4.5 h并不是指獲得了更多的時(shí)間,而是為更多的患者爭(zhēng)取了溶栓時(shí)機(jī)?！霸皆缭胶谩薄皶r(shí)間就是大腦”的基本原則并沒(méi)有改變。

2 高 齡

高齡被認(rèn)為是急性腦梗死靜脈溶栓的禁忌證，但Alexandrov等[6]的一項(xiàng)研究卻有相反的觀點(diǎn)，他們將5817例急性腦梗死患者納入統(tǒng)計(jì)范圍，其中rt-PA靜脈溶栓組1585例，安慰劑對(duì)照組4232例，有1192例的患者年齡>80歲，研究結(jié)果顯示相比對(duì)照組，溶栓組的患者3個(gè)月后改良的Rankin評(píng)分較低(OR=1.39，P<0.0001，95%CI1.26～1.54)，而這種獲益在年輕患者(OR=1.42，P<0.0001，95%CI1.26～1.59)和老年患者(OR=1.34，P=0.002，95%CI1.05～1.70)中是獨(dú)立發(fā)生的，并且獲益相同，此項(xiàng)研究說(shuō)明高齡急性腦梗死患者相比年輕患者同樣可在靜脈溶栓中獲益，那么其死亡風(fēng)險(xiǎn)是否會(huì)增加同樣值得關(guān)注。Willey等[7]將112例年齡>80歲的發(fā)病在3 h內(nèi)的急性腦梗死患者分為兩組，對(duì)其中的31例患者進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓治療，通過(guò)調(diào)整年齡、性別、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損評(píng)分(national institute of health stroke scale，NIHSS)后，結(jié)果顯示，>80歲的靜脈溶栓患者并不增加病死率(OR=1.2，P<0.05，95%CI0.3～4.3)。既往將年齡>80歲作為靜脈溶栓的禁忌證，高齡確實(shí)是可以增加靜脈溶栓失敗的風(fēng)險(xiǎn)，但根據(jù)大量的靜脈溶栓經(jīng)驗(yàn)，年齡>80歲不應(yīng)成為靜脈溶栓的禁忌證。目前還未找到任何生物因素能夠解釋靜脈rt-PA溶栓與年齡之間的關(guān)系，年齡對(duì)于靜脈溶栓效果的影響需要更多的研究去探討。

3 心房顫動(dòng)

腦栓塞最常見(jiàn)的病因是心房顫動(dòng)，那么心房顫動(dòng)如何影響靜脈溶栓還不明確，Kimura等[8]對(duì)85例腦梗死患者進(jìn)行3 h內(nèi)rt-PA靜脈溶栓，其中心房顫動(dòng)組44例，無(wú)心房顫動(dòng)組41例，結(jié)果心房顫動(dòng)組無(wú)論是7 d的NIHSS還是3個(gè)月的改良Rankin量表評(píng)分均較無(wú)心房顫動(dòng)組差。心房顫動(dòng)影響靜脈溶栓早期療效，其可能的解釋是:①與心房顫動(dòng)有關(guān)的腦梗死傾向于發(fā)生大血管的閉塞，而靜脈溶栓劑難以使這些大血管的血栓快速溶解，靜脈溶栓早期血管再通率低[9]；②心房顫動(dòng)是腦梗死靜脈溶栓后癥狀性腦出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。但也有研究認(rèn)為，合并心房顫動(dòng)并不是rt-PA靜脈溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)換的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。最新的第三次國(guó)際卒中試驗(yàn)研究共納入3035例，其中合并心房顫動(dòng)者高達(dá)909例，合并心房顫動(dòng)患者接受rt-PA靜脈溶栓后的獲益至少不差于非心房顫動(dòng)者[5]。心房顫動(dòng)并不是靜脈溶栓治療的排除標(biāo)準(zhǔn)，但心房顫動(dòng)給靜脈溶栓治療帶來(lái)的影響尚存在爭(zhēng)論，雖然其負(fù)面影響可能并不大，但對(duì)于心房顫動(dòng)影響靜脈溶栓療效機(jī)制的研究意義深遠(yuǎn)。

4 高血壓

靜脈溶栓期間如何控制血壓是神經(jīng)科醫(yī)師面對(duì)的重要問(wèn)題，使其控制在什么水平是最安全的。德國(guó)和斯洛伐克的一項(xiàng)研究顯示，靜脈溶栓之前和期間，血壓超標(biāo)(收縮壓>185 mm Hg 或舒張壓>110 mm Hg)的情況很常見(jiàn)，但無(wú)論是血壓超標(biāo)的頻率或是血壓水平均不能預(yù)測(cè)腦出血或癥狀性腦出血，血壓超標(biāo)都是靜脈溶栓的禁忌證，這項(xiàng)研究放寬了靜脈溶栓的入選標(biāo)準(zhǔn)，但卻不能完全放松對(duì)溶栓之間和期間的血壓管理，盡量將血壓控制在185/110 mm Hg以下[12]。Butcher等[13]對(duì)97例接受rt-PA溶栓治療后的患者進(jìn)行血壓等監(jiān)測(cè)，其中有顱內(nèi)出血和無(wú)顱內(nèi)出血的急性腦梗死患者的基線血壓無(wú)差異，該研究發(fā)現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)出血性并發(fā)癥與靜脈溶栓后24 h平均動(dòng)脈壓升高相關(guān)。由上可見(jiàn)，在靜脈溶栓前及其過(guò)程中血壓水平并不能預(yù)測(cè)腦出血，在靜脈溶栓后，血壓的升高卻是可以預(yù)測(cè)顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化[5]，但是對(duì)于接受靜脈溶栓的患者，積極的血壓監(jiān)測(cè)和控制是必須的，將全程血壓控制在185/110 mm Hg以下可以減少靜脈溶栓后顱內(nèi)出血的發(fā)生。

5 高血糖

急性腦梗死患者靜脈溶栓前存在的高血糖(空腹血糖>6.1 mmol/L或隨機(jī)血糖>8.0 mmol/L)對(duì)溶栓后的神經(jīng)功能恢復(fù)有不利的影響。有研究顯示,高血糖是癥狀性顱內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]，同時(shí)Lansberg等[15]發(fā)現(xiàn)高血糖是不良臨床預(yù)后的危險(xiǎn)因素。Alvarez-Sabín等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于梗死面積中等的患者，血糖升高者較血糖正常者的再灌注后梗死灶面積擴(kuò)大3倍，說(shuō)明應(yīng)用rt-PA治療合并高血糖的急性腦梗死患者，早期再灌注風(fēng)險(xiǎn)明顯增加?？梢?jiàn)，入院血糖及糖尿病史與溶栓后臨床轉(zhuǎn)歸情況相關(guān)。但是，還需要隨機(jī)對(duì)照證據(jù)確定溶栓時(shí)嚴(yán)格血糖控制對(duì)臨床轉(zhuǎn)歸的重要性。

6 溶栓前病情

溶栓前腦梗死嚴(yán)重程度對(duì)溶栓預(yù)后的影響已被多個(gè)研究證實(shí)，溶栓前NIHSS越高，即溶栓前腦梗死越嚴(yán)重，溶栓效果越差[17]。對(duì)急性腦梗死溶栓安全性檢測(cè)觀察研究中影響預(yù)后的預(yù)測(cè)因子的多因素分析發(fā)現(xiàn)，溶栓前NIHSS是影響良好恢復(fù)的最重要預(yù)測(cè)因子[12]。那么，對(duì)于輕型或癥狀快速改善的急性腦梗死，美國(guó)大宗卒中登記資料顯示，輕型或癥狀快速改善的急性腦梗死患者如果不接受rt-PA治療，有近1/3的患者將出現(xiàn)遠(yuǎn)期不良結(jié)局[18]，提示應(yīng)重視對(duì)該類(lèi)患者的評(píng)估和關(guān)注，以篩查可能從溶栓獲益的患者。既往所有溶栓隨機(jī)對(duì)照研究均將輕型或癥狀快速改善的急性腦梗死(NIHSS<4分)作為排除標(biāo)準(zhǔn)，僅包含少數(shù)NIHSS<5分的輕型急性腦梗死患者。溶栓登記研究顯示，NIHSS<5分的患者在3～4.5 h時(shí)間窗內(nèi)接受rt-PA靜脈溶栓后出現(xiàn)包括自發(fā)性顱內(nèi)出血在內(nèi)的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)很低[11]。對(duì)于嚴(yán)重急性腦梗死，the European Cooperative Acute Stroke Study(ECASS-Ⅲ)將NIHSS>25分和大面積梗死早期影像學(xué)征象(累計(jì)大腦中動(dòng)脈1/3以上區(qū)域)視為嚴(yán)重急性腦梗死標(biāo)準(zhǔn)而排除在rt-PA靜脈溶栓的指征之外[2]。然而，針對(duì)美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病和卒中研究所、ECASS-Ⅰ、ECASS-Ⅱ等研究的匯總分析發(fā)現(xiàn)即使其基線NIHSS>20分，其溶栓依然獲益，獲益程度并不劣于<20分者?？傊瑯泳哂腥芩ㄖ刚鞯幕颊?，無(wú)論是從臨床表現(xiàn)或是頭部影像學(xué)改變，病情越輕，溶栓的預(yù)后越好，對(duì)于輕型或嚴(yán)重急性腦梗死，根據(jù)患者的具體情況也要給予積極的靜脈溶栓治療。

7 溶栓后早期影像學(xué)變化

通過(guò)急性腦梗死患者靜脈溶栓后影像學(xué)的改變來(lái)預(yù)測(cè)臨床預(yù)后逐漸受到重視。Singer等[19]研究發(fā)現(xiàn)，靜脈溶栓后顱內(nèi)出血率的增加伴隨著溶栓前磁共振彌散成像梗死體積的增大，這就說(shuō)明靜脈溶栓前頭部磁共振影像學(xué)的情況同樣可以預(yù)測(cè)臨床預(yù)后。國(guó)外最新有報(bào)道稱(chēng)，核磁共振早期的掃描結(jié)果、溶栓治療后早期病情的情況是影響溶栓治療效果的獨(dú)立因素，早期的磁共振成像損害面積的增長(zhǎng)是獨(dú)立預(yù)測(cè)不良溶栓預(yù)后的因素，還可能成為一個(gè)潛在的預(yù)測(cè)急性腦梗死溶栓治療后臨床效果的指標(biāo)[20]。由此可見(jiàn)，靜脈溶栓后早期磁共振梗死體積的增大可以預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期較壞的臨床預(yù)后，那么通過(guò)早期的監(jiān)測(cè)，在發(fā)現(xiàn)有梗死體積增大時(shí)，可以提前給予某種臨床干預(yù)，以逆轉(zhuǎn)不良臨床預(yù)后，這是盡早彌補(bǔ)靜脈溶栓帶來(lái)可能的較差臨床預(yù)后的較好途徑。

8 肥 胖

有研究將體質(zhì)量指數(shù)≥30 kg/m2定義為肥胖，而將體質(zhì)量指數(shù)<30 kg/m2分為非肥胖，將304例接受rt-PA靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者分為肥胖組和非肥胖組，定義較好預(yù)后為改良的Rankin評(píng)分是0或1分，結(jié)果顯示，肥胖患者比非肥胖患者的較好預(yù)后要低，且肥胖患者比非肥胖患者有較高的病死率[21]。肥胖患者接受靜脈溶栓后有較差臨床預(yù)后的原因是：①肥胖患者會(huì)促進(jìn)炎癥和血栓形成。肥胖和代謝綜合征有著密切的關(guān)系，有研究顯示，有代謝綜合征的患者比沒(méi)有的患者大腦中動(dòng)脈血管再通率更低[22]；②肥胖患者更容易出現(xiàn)住院期間的并發(fā)癥，如靜脈血栓栓塞[23]。然而，Hassan等[24]對(duì)全美國(guó)2002～2009年所有登記的靜脈溶栓患者進(jìn)行肥胖與靜脈溶栓臨床預(yù)后相關(guān)性的研究，結(jié)果顯示：肥胖患者比非肥胖患者有較低的顱內(nèi)出血率，同時(shí)肥胖患者不但有較低的院內(nèi)病死率(OR=0.6，P=0.001，95%CI0.5～0.8)，而且還降低了中度到重度的殘疾率(OR=1.2，P=0.03，95%CI1.01～1.3)，認(rèn)為肥胖患者可能是通過(guò)降低靜脈溶栓的顱內(nèi)出血率來(lái)獲得較高的生存率?？梢?jiàn)，肥胖對(duì)于靜脈溶栓療效的影響目前尚存在爭(zhēng)論，但對(duì)于肥胖患者是否可以降低靜脈溶栓后顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)需要去驗(yàn)證，如果確實(shí)存在，那么其機(jī)制應(yīng)是關(guān)注的重點(diǎn)。

9 其 他

除上述提到的影響靜脈溶栓療效的因素外，仍有凝血因子、吸煙、性別、飲酒、高血壓病史、糖尿病史、溶栓藥物用量等因素對(duì)靜脈溶栓的影響尚未闡明，因此在臨床應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度，并且密切監(jiān)測(cè)接受靜脈溶栓患者的NIHSS。

10 結(jié) 語(yǔ)

對(duì)急性腦梗死患者，最有效的治療方法是溶栓治療，大量的研究致力于分析靜脈溶栓的影響因素，盡可能提高靜脈溶栓治療的有效率和安全性。通過(guò)對(duì)影響因素的分析研究，逐漸建立一種全新的個(gè)體化的靜脈溶栓納入標(biāo)準(zhǔn)。在以后的臨床實(shí)踐和研究中，要高度尋求個(gè)體差異，盡可能把急性腦梗死患者的特殊情況區(qū)分開(kāi)來(lái)。在盡可能的溶通血管和保證臨床治療效果的基礎(chǔ)上，盡量避免并發(fā)癥的發(fā)生，這是一個(gè)矛盾的問(wèn)題，但也就是在這個(gè)矛盾的運(yùn)行中找到了個(gè)性化的治療，盡可能地給患者解除痛苦。

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