李偉光，張 博(綜述)，吳 波(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院普外二科室，哈爾濱 150001)

20世紀70年代早期，Gershon等[1]提出了免疫抑制的概念。在1986年，轉化生長因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)第一次被描述對免疫系統(tǒng)有抑制作用，TGF-β被發(fā)現(xiàn)可以抑制人類B細胞和T細胞的增殖[2]。隨后，TGF-β家族越來越多的相關成員相繼被發(fā)現(xiàn)。在哺乳動物中，TGF-β家族在機體的適應性免疫調節(jié)、抑制炎性細胞作用、促進調節(jié)性T細胞(Treg細胞)功能等方面具有重要功能。該文主要對TGF-β在器官免疫抑制方面的研究進行簡要介紹。

1 TGF-β的生物學特性

細胞因子家族的TGF-β介導許多包括發(fā)育、生理和病理等生物學過程，還有一個影響免疫的最主要功能[3-4]。到目前為止已發(fā)現(xiàn)了超過40個TGF-β超家族成員，在哺乳動物中有三個不同基因編碼的TGF亞型：TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3。在鳥類和兩棲類動物中發(fā)現(xiàn)存在TGF-β4和TGF-β5，但生物學特性了解很少。雖然TGF-β1分別與TGF-β2、TGF-β3有很大比例的氨基酸同源性，但只有TGF-β1在同種型的免疫系統(tǒng)中占有主導地位，在維護自我耐受性中必不可少。

2 TGF-β調節(jié)免疫反應

TGF-β具有調節(jié)多種類型免疫細胞的作用[5]。在早期的研究中，TGF-β被發(fā)現(xiàn)可以抑制T細胞的增殖，還可以抑制生產白細胞介素2(interleukin-2,IL-2)、自然殺傷細胞和在免疫系統(tǒng)中的其他類型的細胞[6]。執(zhí)行免疫功能的CD4+T細胞被激活后能分化成三個主要類型的效應T細胞。CD4效應T細胞也叫輔助性T細胞(helper T cells，Th),可以歸類為Th1、Th2、Th17[7]。Th1生產干擾素γ，Th2分泌IL-4、IL-13和IL-5，Th17表達IL-17和IL-22生成[8]。雖然TGF-β部分抑制T細胞增殖，但是研究發(fā)現(xiàn)TGF-β可以有效抑制效應T細胞的功能，從而抑制使其分化成Th1和Th2效應細胞[9]。除了調節(jié)CD4+T細胞，TGF-β還控制CD8+T細胞增殖和效應功能。CD8+T細胞能夠表達多種效應器分子，如干擾素γ和穿孔素等，也同時被TGF-β抑制表達[10-11]。TGF-β的另一個抑制免疫反應的機制是通過誘導Fox3(叉頭狀家族轉錄因子)表達來促進Treg細胞的增殖[12]。在炎癥條件下，TGF-β也是誘導IL-17生產的重要因子[13]。TGF-β具有影響B(tài)細胞發(fā)展的所有階段的作用，它涉及淋巴細胞的增殖和漿細胞分泌所有二級同型抗原的過程，其抑制增殖作用和刺激細胞凋亡能力與它調節(jié)B細胞生發(fā)中心和增殖節(jié)點有不可或缺的關系。TGF-β抑制細胞表達同型抗原來抑制免疫球蛋白M(immunoglobulin M,IgM)和免疫球蛋白A的分泌。B淋巴細胞研究最廣泛和最主要的免疫抑制機制是分泌的IL-10，IL-10在調節(jié)炎癥中是最主要的抗炎細胞因子[14]。移植過程中，TGF-β能夠抑制同種異體排斥反應或者增強宿主防御，對Treg細胞的調節(jié)也是其在急慢性排斥反應中對組織器官起到免疫抑制的關鍵。

3 TGF-β 在器官移植中的作用

3.1TGF-β在心臟移植中的作用 在Allan等[15]研究的心臟移植實驗模型中發(fā)現(xiàn)，上調的TGF-β抑制CD4+T細胞、CD25+T細胞的分泌，增加了免疫耐受。已知TGF-β涉及許多生物過程和在免疫系統(tǒng)的關鍵作用，尤其是在Th17和調節(jié)性T細胞的分化[16]。在高表達TGF-β的同種異體移植模型中沒有IL-6和IL-17的表達，表明Th17分化軸是完全被抑制的，TGF-β在影響CD4+T細胞和CD25+T細胞發(fā)育和功能上扮演著重要角色，所以證明了TGF-β在免疫耐受中起到重要作用。因此，CD4+T細胞和CD25+T細胞的增殖和被抑制的作用是受到TGF-β調解的[17-18]。在先前的相關研究中就有報道TGF-β的遺傳變異體是影響最強的生產纖維化調制器，同時也參與心臟移植后的腎臟疾病的發(fā)展[19]。

3.2TGF-β在腎臟移植中的作用 TGF-β是一種普遍存在的纖維化因子，已被證明參與在一般器官纖維化的發(fā)展，在腎臟相關疾病中參與(如腎小球腎炎，腎小管萎縮)病理學間質纖維化等[20]。以前的研究已經表明，腎組織中含有較多的TGF-β因子，在急性排斥反應中被激活并大量表達[21]。這種生長因子誘導基因轉錄受體激活和磷酸化Smad2/3蛋白[22]。正常腎組織腎小管上皮細胞表達低水平的Smad2/3蛋白，在慢性排斥反應過程中，這種蛋白可以增加上皮細胞和白細胞的滲透作用。在早期腎移植急性排斥反應期，TGF-β有明顯的免疫抑制作用，但隨著受體生存時間的延長，TGF-β導致腎臟血管病變及腎組織纖維化的問題明顯增加[23]，在解決腎移植TGF-β的雙性調節(jié)上有待進一步研究。

3.3TGF-β在肝臟移植中的作用 慢性排斥反應是導致肝臟同種異體移植物功能障礙的一個重要原因，在肝移植后對患者是一個重要威脅[24]。在眾多的因素中，同種免疫性反應生成的異質組織相容性抗原是導致慢性排斥反應最關鍵的一個因素[25-26]。盡管很努力地控制其發(fā)病率，但在肝臟受者中，同種異體慢性肝拒絕仍然是一個影響長期生存的關鍵障礙[27]。TGF-β可以顯著衰減肝臟再灌注損傷并減少腫瘤壞死因子α和IL-1的分泌，但是增加IL-10的分泌。此外，在TGF-β治療的動物中，由庫普弗細胞產生的基質金屬蛋白酶9顯著下降[28]。與其他的研究再灌注損傷模型的結果相同[29]，結果支持TGF-β在肝臟再灌注損傷方面有一定的保護作用。在依賴TGF-β的治療同時，庫普弗細胞還通過調節(jié)促炎和抗炎功能對Tregs細胞進行調節(jié)，衰減肝臟的再灌注損傷。

3.4TGF-β在其他器官中的作用 TGF-β系列是具有廣泛的多效性生長因子，參與炎性反應、創(chuàng)面修復、血管生成和組織重構的過程[30-31]。在移植排斥反應過程中，發(fā)病過程主要是T細胞介導的免疫應答。在不同動物靜脈移植模型中，TGF-β被發(fā)現(xiàn)都在移植幾天后開始表達[32]。在兔的靜脈移植模型中，TGF-β上調存在至少有6個月，與血管重構中的成纖維細胞和基質沉積有關[33]。相關的研究數據表明，在靜脈移植中，與壓力直接影響血管舒展相比，TGF-β占主導地位可以直接刺激血管舒展，而且在移植早期，TGF-β蛋白就在血管內膜表達，并最大限制地抑制TM9(血栓調節(jié)蛋白)的表達[34]。

4 小結與展望

TGF-β是誘導免疫耐受的一個重要的微環(huán)境因素，對機體的免疫系統(tǒng)產生廣泛的影響，TGF-β具有促進細胞增殖及抑制細胞增殖的雙向功能，對于不同的靶細胞以及同一靶細胞在不同功能狀態(tài)下顯示不同的作用，這與其基因多態(tài)性有關，一般認為它是一種負性免疫調節(jié)因子，但在某些特定條件下，它又表現(xiàn)出正向免疫調節(jié)作用。隨著受體移植物生存，其引起受體纖維化問題的出現(xiàn)大大影響了受體的長期生存。很多實驗研究應用TGF-β因子與免疫抑制劑聯(lián)合使用，增強TGF-β因子的免疫抑制功能。雖然TGF-β具有調節(jié)細胞增殖、凋亡、免疫應答、分化、細胞外基質再生、雙性調節(jié)等功能，但具體調節(jié)機制在國內外尚無一致說明。期望能建立一種新的方法，利用TGF-β的分泌功能以及TGF-β的免疫抑制作用,增強移植受者對于供者特異性的耐受，在臨床治療中得到廣泛應用。

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