戴清蕾(綜述)，薛希均，嚴(yán)旭坤(審校)

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)，昆明 650032； 2.成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院耳鼻咽喉頜面外科，昆明 650032；3.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院耳研所，北京 100853)

盡管個(gè)體之間對(duì)噪聲的敏感性有極大差異,但如果在足夠的時(shí)間內(nèi)接觸足夠強(qiáng)度的噪聲,幾乎每個(gè)人的聽力都將受損。任何超過85 dB的噪聲都有損害性。聽力減退首見于4 kHz,如繼續(xù)接觸噪聲,則逐漸向較低頻率和更高頻率發(fā)展。噪聲性耳聾的主要表現(xiàn)是進(jìn)行性聽力減退及耳鳴。對(duì)于噪聲性耳聾的早期癥狀，一般是在聽力方面沒有多大的影響，只有借助于聽力計(jì)才有可能檢查出來(lái)，如果噪聲性耳聾的癥狀嚴(yán)重，患者有可能感覺聽力障礙，更甚者還有可能會(huì)導(dǎo)致全聾。噪聲除對(duì)聽覺產(chǎn)生損傷外，還可引起頭昏、失眠、高血壓、心電圖改變，也可影響胃的蠕動(dòng)和分泌，影響神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。該文進(jìn)一步探討噪聲損傷的發(fā)生機(jī)制，為今后防聾、治聾提供進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)和理論依據(jù)。

1 噪聲性耳聾的致病機(jī)制

噪聲易引起聽覺器官的急性損傷，多數(shù)研究主張強(qiáng)脈沖噪聲所致的聽覺器官損傷為機(jī)械性破壞和代謝異常兩大機(jī)制。相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)耳蝸螺旋器遭受噪聲暴露后，首先引起機(jī)械性損傷，繼而引起代謝性損傷[1]。其特點(diǎn)為細(xì)胞內(nèi)逐漸出現(xiàn)的變性損傷組織，可引起耳蝸內(nèi)外毛細(xì)胞靜纖毛倒伏、散亂、部分或全部脫落，代謝性變化可見內(nèi)外毛細(xì)胞靜纖毛融合、氣球樣改變、團(tuán)狀改變等，是以外毛細(xì)胞改變?yōu)橹鳎唧w表現(xiàn)為聽閾的暫時(shí)性閾移和永久性閾移，進(jìn)一步的損傷可引起耳蝸神經(jīng)纖維逆行退行性變，耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞變性和缺失。

據(jù)報(bào)道，引起內(nèi)毛細(xì)胞損害的噪聲強(qiáng)度比造成外毛細(xì)胞損害的噪聲強(qiáng)度至少高出20 dB[2]。一旦內(nèi)毛細(xì)胞遭到破壞，不僅促使整個(gè)螺旋器變性塌陷和崩潰，而且隨后即發(fā)生聽神經(jīng)纖維數(shù)量減少和螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞退行性破壞[3]。與此同時(shí)，沖擊波對(duì)聽力的損傷一般認(rèn)為0.14～0.35 kg/cm2的壓力可造成鼓膜破裂，4～7 kg/cm2可引起內(nèi)耳損傷，此類損傷還包括聽骨鏈骨折和脫位，鼓室內(nèi)出血，圓窗膜破裂及毛細(xì)胞、蝸神經(jīng)、聽神經(jīng)損傷，距離噪聲源愈近，損傷愈重[4]。

2 致病基因?qū)W說(shuō)

2.1氧化反應(yīng)基因 在耳蝸細(xì)胞中有兩大組編碼抗氧化酶的基因，一組是編碼谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽還原酶的基因；另一組是負(fù)責(zé)編碼降低超氧化物陰離子及過氧化氫活性的基因。目前關(guān)于編碼氧化反應(yīng)基因在噪聲性耳聾的致病機(jī)制方面尚未有明確論證。波蘭和瑞典均有實(shí)驗(yàn)證明上述基因在噪聲性耳聾方面的致病作用[5-6]。但也有研究者認(rèn)為上述基因在不同強(qiáng)度的噪聲暴露中產(chǎn)生的致病作用強(qiáng)度也不同，說(shuō)明環(huán)境在噪聲性耳聾的致病中也發(fā)揮了一定的作用[7]。

2.2內(nèi)耳鉀離子循環(huán)通道基因 在聽力的形成過程中，鉀離子循環(huán)通道的作用不可或缺，有試驗(yàn)證實(shí)鉀離子循環(huán)相關(guān)基因的多個(gè)突變會(huì)導(dǎo)致聽力下降的一個(gè)或多個(gè)癥狀[8]。在瑞典有一項(xiàng)研究是以ISO1999:1990標(biāo)準(zhǔn)從1200例遭受噪聲暴露的工人中各抽取10%對(duì)噪聲最不敏感和最敏感者，證實(shí)β2縫隙連接蛋白編碼基因的部分突變可導(dǎo)致易患噪聲性耳聾[9]。另外,還有瑞典的研究證實(shí)10個(gè)基因中有35個(gè)單核苷酸參與控制內(nèi)耳鉀離子通道的運(yùn)行,與噪聲性耳聾最有顯著關(guān)系的是位于基因Isk-related voltage-gated channel,member 1(KCNE1)上的3個(gè)單核苷酸，門控電壓鉀離子通道基因上的1個(gè)單核苷酸和編碼一種慢性激活的延遲鉀電流通道基因上的1個(gè)單核苷酸[10]。

2.3單基因致病基因 最近，一個(gè)關(guān)于53個(gè)備用基因中644個(gè)核苷酸的外延性研究在波蘭和瑞典進(jìn)行。其中編碼原鈣黏素(cadherin,CDH)的基因(protocadherin-related 15，PCDH15)和編碼肌球蛋白的基因(myosin heavy chain 14,MYH14)同噪聲性耳聾的發(fā)病均有明確的相關(guān)性[11]。PCDH15上的一個(gè)核苷酸在波蘭和瑞典人群中均表現(xiàn)出致病相關(guān)性。MYH14中的2個(gè)核苷酸在波蘭人群中也表現(xiàn)出正相關(guān)作用，同時(shí)在瑞典人群中隨著暴露噪聲的程度也表現(xiàn)為一定的相關(guān)性[10]。耳鈣黏素基因23(cadherin-like 23，CDH23)和PCDH15是共同內(nèi)耳感受器和傳輸通道的基本物質(zhì)[12]。CDH23曾經(jīng)被證實(shí)它的突變可導(dǎo)致毛細(xì)胞靜纖毛組織的破壞，從而導(dǎo)致耳聾和華爾茲鼠的前庭功能紊亂。這個(gè)基因上的753A核苷酸的多態(tài)性和噪聲性耳聾的發(fā)生有相關(guān)性[13]。在人類，PCDH15和CDH23突變可表現(xiàn)為存在綜合征和無(wú)明顯癥狀的聽力減退。MYH14編碼肌球蛋白超家族的其中一種蛋白。它們依賴動(dòng)力蛋白來(lái)調(diào)節(jié)內(nèi)耳細(xì)胞的能動(dòng)性和極性。MYH14基因的突變可導(dǎo)致人類常染色體顯性的聽力損害。

2.4熱激蛋白基因 熱激蛋白(homogeneity spoiling pulse,HSP)是一組穩(wěn)定的蛋白質(zhì)，協(xié)助其他物質(zhì)對(duì)很多蛋白進(jìn)行組合、折疊加工、裝配和細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸工作。在機(jī)體細(xì)胞的正常生理狀態(tài)和病理狀態(tài)下均存在HSP的表達(dá)。它們?cè)谝欢ǖ膲毫l件下表達(dá)會(huì)增加，包括暴露在噪聲條件下。這些蛋白可在機(jī)體暴露于中等噪聲環(huán)境下避免機(jī)體遭受更多的噪聲刺激[14-15]。有3個(gè)基因負(fù)責(zé)編碼合成HSP，分別是HSP70-1、HSP70-2和HSP70-hom，除了最后1個(gè)基因，其他2個(gè)都是高溫可誘導(dǎo)的。HSP70-1、HSP70-2和HSP70-hom基因及其變種在3個(gè)獨(dú)立的人群樣本(中國(guó)、瑞典和波蘭)中被證實(shí)與噪聲性耳聾的致病有相關(guān)性[16-17]。在對(duì)中國(guó)194名汽車工人的研究中顯示，93名聽力有損傷的汽車工人和101名聽力無(wú)明顯損傷的汽車工人中不同基因分型和等位基因的分布結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，假定單核苷酸多態(tài)性在一個(gè)復(fù)雜疾病中的說(shuō)服力不夠充分，在單體型的分析試驗(yàn)中表明，試驗(yàn)組的兩個(gè)單體型(GGC和GGT)比對(duì)照組更易患噪聲性耳聾[16]。類似試驗(yàn)也在瑞典(206個(gè)樣本)和波蘭(238個(gè)樣本)開始。HSP70-hom的一個(gè)核苷酸在兩個(gè)試驗(yàn)中均表現(xiàn)出和噪聲性耳聾有效的關(guān)聯(lián)性。最終結(jié)果顯示，在兩個(gè)試驗(yàn)中GGC的單倍型和噪聲性耳聾均表現(xiàn)有相關(guān)性,CGT和噪聲性耳聾的相關(guān)性只在瑞典人群試驗(yàn)中表現(xiàn)出來(lái)[17]。上述三個(gè)獨(dú)立的樣本試驗(yàn)表明HSP基因和噪聲性耳聾存在相關(guān)性，打破了以往關(guān)于HSP只在亞洲人群中存在和噪聲性耳聾相關(guān)的說(shuō)法。

3 外毛細(xì)胞中氮氧化物的增加參與外毛細(xì)胞凋亡學(xué)說(shuō)

外毛細(xì)胞是聽覺系統(tǒng)中感音器官的重要組成部分，它協(xié)助機(jī)體區(qū)別不同頻率的聲音和低響度的聲音。遭受噪聲暴露后外毛細(xì)胞的缺失可導(dǎo)致聽力的靈敏度下降、頻率分離等[18]?，F(xiàn)代研究正集中于噪聲性耳聾的生物學(xué)機(jī)制，這些研究可幫助防治噪聲性耳聾。大量的研究證實(shí)，機(jī)體遭受噪聲暴露后會(huì)產(chǎn)生氧自由基和氮氧化物[19]。有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，將豚鼠暴露于122 dB聲壓級(jí)情況下4 h/d，連續(xù)2 d后實(shí)驗(yàn)組顯示的外毛細(xì)胞中，凋亡細(xì)胞核內(nèi)和周圍出現(xiàn)氮氧化物熒光標(biāo)記遠(yuǎn)多于對(duì)照組，提示噪聲暴露后，氮氧化物的增加參與外毛細(xì)胞凋亡病理生理過程[19]。

4 鈣離子學(xué)說(shuō)

噪聲刺激在基膜上形成的損傷性機(jī)械力可導(dǎo)致基膜上螺旋器的附著上皮細(xì)胞層與基膜分離[2]，從而促進(jìn)內(nèi)外淋巴液的混合，增加鈣離子的濃度，加速細(xì)胞的破壞[20]。鈣離子濃度增加引起細(xì)胞死亡的原因之一是其激活了磷脂酶A2，上調(diào)了磷脂酶A2的表達(dá)；另一種原因與鈣蛋白酶依賴的神經(jīng)鈣黏素分裂有關(guān)，持續(xù)增高的鈣離子激活了細(xì)胞內(nèi)的依賴鈣調(diào)蛋白的磷酸酯酶，后者激活了轉(zhuǎn)錄因子-活化T淋巴因子,繼而引起細(xì)胞凋亡[21]。鈣離子通道阻滯劑可以減輕這些由噪聲、藥物等引起的毛細(xì)胞損害[22]。

5 小結(jié)與防治

噪聲性耳聾的病因和病理機(jī)制尚待進(jìn)一步探索，同時(shí)目前尚無(wú)藥物能徹底將其治愈，根本原因在于哺乳類耳蝸毛細(xì)胞的不可逆性死亡和感音神經(jīng)性耳聾的不可恢復(fù)，一旦耳蝸毛細(xì)胞因噪聲的過度刺激而死亡，應(yīng)用藥物治療促使其恢復(fù)是不可能的[23]。機(jī)體遭受噪聲性損害后未破壞的耳蝸毛細(xì)胞是取得藥物療效的關(guān)鍵所在。預(yù)防取決于限制接觸噪聲的時(shí)間,減少噪聲源及將噪聲源與人隔離,配戴護(hù)耳器,如耳道內(nèi)用塑料耳塞或用充以甘油的護(hù)套罩于外耳可衰減傳入的噪聲。

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