張瀟，史國兵，趙慶春，樊蓉

(沈陽軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科，沈陽 110016)

造血干細(xì)胞移植治療惡性淋巴瘤患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

張瀟，史國兵，趙慶春，樊蓉

(沈陽軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科，沈陽 110016)

目的 對1例應(yīng)用自體造血干細(xì)胞移植治療淋巴瘤的患者進(jìn)行分析。方法臨床藥師參與患者的整個(gè)移植過程,結(jié)合患者的臨床癥狀和用藥情況提出藥學(xué)建議。結(jié)果使患者安然度過移植初期,且移植后并發(fā)癥得到明顯改善。結(jié)論臨床藥師協(xié)助醫(yī)生完善治療方案,將藥物的不良反應(yīng)降到最低,改善了患者的生活質(zhì)量。

淋巴瘤；移植,造血干細(xì)胞；藥學(xué)監(jiān)護(hù)；臨床藥師

造血干細(xì)胞移植是將正常造血干細(xì)胞移植給經(jīng)超大劑量放射治療、化學(xué)治療后造血和免疫功能缺失的患者體內(nèi),替代患者病變的造血系統(tǒng),重建正常的造血和免疫功能。依照造血干細(xì)胞的來源可將移植分為自體造血干細(xì)胞移植和異基因造血干細(xì)胞移植。

自體外周血干細(xì)胞移植(autologous peripheralblood stem cell transp1antation,APBSCT)是治療淋巴瘤的主要技術(shù),越來越多的淋巴瘤患者在接受APBSCT治療后得以長期生存,但在移植過程中及移植后常發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥,而且有不少病例移植后出現(xiàn)復(fù)發(fā),病情復(fù)雜,用藥種類繁多,使臨床醫(yī)生十分困擾［1］。臨床藥師能發(fā)揮藥學(xué)專業(yè)優(yōu)勢,協(xié)助醫(yī)師制定及調(diào)整治療方案,對該類患者進(jìn)行全程藥學(xué)監(jiān)護(hù),對提高患者的生活質(zhì)量及用藥安全有所助益。

1 病例介紹

患者,男,27歲,體質(zhì)量93 kg,體表面積2.2 m2,以“淋巴瘤半年余”入院。患者出現(xiàn)咽痛,隨后出現(xiàn)發(fā)熱及腹瀉,無明顯誘因。檢驗(yàn)報(bào)告:血小板58×109·L-1,血清γ-轉(zhuǎn)肽酶83 U·L-1,血清直接膽紅素6.8μmol·L-1,骨髓象示異常淋巴細(xì)胞比例增高,經(jīng)抗感染、保肝治療無好轉(zhuǎn),檢查發(fā)現(xiàn)多處淺表淋巴結(jié)腫大,經(jīng)扁桃體活檢,診斷彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。給予CHOP方案化療4周期,具體為環(huán)磷酰胺1.5 g,第1天；多柔比星50 mg,第1～2天；長春新堿2 mg,第1天；地塞米松15 mg,第1～5天。CHOEP方案化療2周期,具體為環(huán)磷酰胺1.5 g,第1天；多柔比星50 mg,第1～2天；長春新堿2 mg,第1天；地塞米松15 mg,第1～5天；依托泊苷100 mg,第1～3天?；燀樌?要求自體干細(xì)胞移植。既往無基礎(chǔ)疾病,無藥物過敏史。

2 藥物治療經(jīng)過

干細(xì)胞動員及采集階段:第1～5天,給予患者COEP方案動員,具體為環(huán)磷酰胺4 g+0.9%氯化鈉注射液500 mL,第1天；長春新堿2 mg+0.9%氯化鈉注射液30 mL,靜脈滴注,第1天；依托泊苷100 mg+ 0.9%氯化鈉注射液500 mL,靜脈滴注,bid,第1～3天；地塞米松磷酸鈉15 mg+0.9%氯化鈉注射液250 mL,qd,第1～5天。給予人粒細(xì)胞刺激因子300μg,皮下注射,bid,第9～13天；人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液300μg,皮下注射,qd,第11～13天?；颊叱霈F(xiàn)尿潛血陽性,對癥治療后好轉(zhuǎn)。

預(yù)處理準(zhǔn)備階段:第1～4天,門戶通道管理:氯霉素滴眼液,1滴,涂雙眼,bid；紅霉素眼膏2 mg,點(diǎn)雙耳,bid；呋麻滴鼻液1滴,滴雙鼻；復(fù)方替硝唑溶液15 m L,含漱,q6 h；制霉菌素500萬U+5%碳酸氫鈉250 mL,漱口；諾氟沙星0.2 g,po,tid。經(jīng)驗(yàn)性預(yù)防:頭孢唑林2 g+0.9%氯化鈉注射液250 mL,靜脈滴注, q12 h；抗病毒口服液20 m L,po,tid；氟康唑0.2 g,po, qd；復(fù)方磺胺甲 唑2片,po,tid。患者服用氟康唑后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶小幅度升高,對癥治療后好轉(zhuǎn)。

預(yù)處理階段:第1～6天,卡莫司汀660 mg［300 mg·(m2)-1］,第1天；依托泊苷400 mg［175 mg·(m2)-1］,第2～5天；阿糖胞苷900 mg［400mg·(m2)-1］,第2～5天；苯丙氨酸氮芥308 mg［140 mg·(m2)-1］,第6天。此階段,患者出現(xiàn)Ⅱ度胃腸道反應(yīng),直接膽紅素、總膽紅素輕度升高,血鈣降低,尿酸升高；給予對癥治療后好轉(zhuǎn)。

干細(xì)胞回輸階段:應(yīng)用苯海拉明聯(lián)合氫化可的松預(yù)防過敏。

造血功能重建階段:移植后第6天,人粒細(xì)胞刺激因子300μg,皮下注射,第6～14天?；颊叱霈F(xiàn)一過性發(fā)熱,排除感染和疾病本身因素,給予物理降溫后好轉(zhuǎn)。

并發(fā)癥防治階段:移植后第1天患者晨便3次,給予奧美拉唑抑酸和磷酸鋁凝膠保護(hù)胃黏膜；第2天患者舌左緣處三處黏膜發(fā)白,給予核黃素和重組人成纖維細(xì)胞生長因子；第4天:患者體溫最高38℃,給予左氧氟沙星經(jīng)驗(yàn)性預(yù)防感染；第6天:開始使用粒細(xì)胞刺激因子重建造血功能；第9天:血小板持續(xù)降低,給予輻照血小板1 U輸注；第10天:停用左氧氟沙星；第14天:在粒細(xì)胞和血小板達(dá)基線后,停用粒細(xì)胞刺激因子；第15天:腸道菌群重建；第18天:移植成功；第21天:患者除輕度貧血外無其他異常,順利出院。

3 治療方案評價(jià)

3.1 干細(xì)胞動員方案選擇 外周血造血干細(xì)胞動員是APBSCT中的重要環(huán)節(jié),直接影響APBSCT的療效。國內(nèi)外許多研究人員致力于外周血造血干細(xì)胞動員的研究,并從不同角度對造血調(diào)控因子的調(diào)控原理進(jìn)行分析,以獲得理想的動員效果,即有足夠量的造血干細(xì)胞來滿足臨床移植的需要［2］。目前在臨床上干細(xì)胞動員的方案有3種,即大劑量化療、單用造血生長因子和二者聯(lián)合［3］。動員的外周血造血干細(xì)胞以為特征,需每日給藥并連續(xù)監(jiān)測外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù),外周血造血干細(xì)胞的升高時(shí)間長達(dá)5 d［4-6］。如何增加外周血造血干/祖細(xì)胞數(shù)量,即動員出足夠數(shù)量的造血干細(xì)胞,保證移植后造血穩(wěn)定重建,是APBSCT成功的關(guān)鍵。但動員效果因個(gè)體對粒細(xì)胞集落刺激因子敏感性的不同而有所差異。在3種動員方案中,第1種即單純化療,缺點(diǎn)是無法在短時(shí)期內(nèi)收集到足夠的干細(xì)胞；第2種即單純粒細(xì)胞刺激作用,缺點(diǎn)是無法保證獲得的干細(xì)胞沒有瘤細(xì)胞污染；第3種即化療聯(lián)合粒細(xì)胞刺激因子,在保證干細(xì)胞質(zhì)量的同時(shí)縮短治療療程。治療小組最后選擇了第3種動員方案,并選擇了COEP方案,一方面確保了患者對方案的敏感性,另一方面還要考慮耐藥問題。

3.2 預(yù)處理方案選擇 移植前的預(yù)處理是造血干細(xì)胞移植過程中的重要環(huán)節(jié)。一方面,通過預(yù)處理可清除體內(nèi)的惡性腫瘤細(xì)胞,為正常造血干細(xì)胞的植入提供足夠的生長空間；另一方面,預(yù)處理可抑制受者的免疫系統(tǒng),使之無力排斥移植物而使移植成功。目前行APBSCT通常可選用CBV(環(huán)磷酰胺、卡氮芥、依托泊苷),BEAC(環(huán)磷酰胺、卡氮芥、依托泊苷、阿糖胞苷), BEAM(卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法侖)作為預(yù)處理方案。首先BEAM與BEAC療效比較,BEAM方案中性粒細(xì)胞能夠更早植入,且需要更少的紅細(xì)胞輸注支持；BEAM與CBV的不良反應(yīng)比較,發(fā)現(xiàn)CBV發(fā)生肝靜脈栓塞的概率更高,且移植相關(guān)死亡率較高。選擇BEAM方案作為預(yù)處理方案。

3.3 造血功能重建方案選擇 造血干細(xì)胞移植的死亡率已經(jīng)隨著技術(shù)的成熟而逐漸下降,但移植后早期骨髓造血功能重建狀況仍是直接威脅患者生命的重要因素之一。影響造血功能恢復(fù)的因素很多,如回輸?shù)脑煅杉?xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量、基礎(chǔ)疾病狀況、既往治療、預(yù)處理方案、集落刺激因子的應(yīng)用等。造血功能重建的目標(biāo)是:白細(xì)胞>1.5×109·L-1,中性粒細(xì)胞>0.5× 109·L-1、血小板>20×109·L-1。重建的時(shí)機(jī)目前有兩種:移植后立即開始和移植后第5～7天。比較兩種重建方案:移植后立即重建能夠縮短粒細(xì)胞刺激因子降低的時(shí)間,但僅為1 d,兩者在重建結(jié)果、感染風(fēng)險(xiǎn)和縮短整體住院時(shí)間上沒有差別。選擇移植后第6天開始造血功能重建。

4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

4.1 不良反應(yīng)的防治 泌尿系統(tǒng)毒性:患者在應(yīng)用了COEP方案動員后,尿常規(guī)結(jié)果顯示潛血(+),分析原因主要為化療方案中含有較大劑量的環(huán)磷酰胺,該藥的代謝產(chǎn)物丙烯醛能夠損害膀胱黏膜引起出血性病變。該患者為年輕男性,既往無泌尿系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病,在給予環(huán)磷酰胺的同時(shí),分別在0,4及8 h 3個(gè)時(shí)段給予,用量為環(huán)磷酰胺劑量的20%,即0.8g?；颊叱霈F(xiàn)尿潛血后,立即給予患者大劑量水化治療并使用碳酸氫鈉堿化尿液,復(fù)查尿常規(guī)(+-),提示治療有效。

Ⅰ度口腔黏膜炎:患者口服大劑量苯丙氨酸氮芥,抑制黏膜上皮再生,使黏膜萎縮、潰瘍形成；一旦潰瘍形成后,一方面患者進(jìn)食受影響、營養(yǎng)狀態(tài)變差；另一方面,為感染的發(fā)生提供溫床。臨床藥師與醫(yī)生溝通,加強(qiáng)口腔衛(wèi)生護(hù)理,給予衛(wèi)生飲食,輕度可以給予維生素B2、維生素B12,如果效果不好可以考慮換用局部應(yīng)用藥細(xì)胞生長因子,能夠促進(jìn)上皮細(xì)胞生長分化、增厚；此外,還有涂布、貼敷、噴霧等措施。

Ⅱ度胃腸道反應(yīng):主要包括三方面:①惡心、嘔吐,一線用藥:5-HT3拮抗藥,效果不好可以聯(lián)合甲氧氯普胺和苯海拉明；②胃腸道保護(hù),可選用質(zhì)子泵抑制藥、H2受體拮抗藥；抑制胃酸分泌造成的二次損傷；③腹瀉,排除感染因素,可選用抑制腸蠕動的洛哌丁胺聯(lián)合吸附性藥物蒙脫石散或藥用炭。

4.2 移植階段特殊用藥 預(yù)處理方案中大劑量的化療可致患者骨髓嚴(yán)重抑制,極易受到病毒和細(xì)菌的感染,而無論哪個(gè)部位的感染都將導(dǎo)致患者的移植失敗,因此,患者在進(jìn)行預(yù)處理前需要進(jìn)行一系列的預(yù)防措施［7］。主要考慮兩個(gè)方面:一是經(jīng)驗(yàn)性預(yù)防,二是門戶通道管理。經(jīng)驗(yàn)性預(yù)防:患者基本處于無免疫狀態(tài),除了正常人能夠感染的細(xì)菌、病毒之外,卡氏肺囊蟲和真菌也有很高的感染機(jī)會。所謂門戶通道,主要指人體與外界關(guān)聯(lián)的各個(gè)器官:包括眼、耳、鼻、口、腸道等；這些部位通常都存在正常定植菌群,在宿主免疫力低下的情況可以穿透黏膜屏障,進(jìn)入到機(jī)體和血流當(dāng)中,導(dǎo)致感染和菌血癥的發(fā)生?；颊咴趹?yīng)用氟康唑后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶小幅度升高,而未達(dá)到停藥指征,考慮與氟康唑的應(yīng)用有關(guān)。臨床藥師與醫(yī)生探討后決定,將原有氟康唑0.2 g降至0.1 g,并加用谷胱甘肽進(jìn)行解毒保肝治療。

在APBSCT過程中,造血干細(xì)胞的解凍回輸是重要環(huán)節(jié),是確保APBSCT成功的關(guān)鍵［8-10］。干細(xì)胞回輸階段需要進(jìn)行抗過敏治療。干細(xì)胞凍存是以1∶1的比例與細(xì)胞保護(hù)液混合,在-80℃低溫冰箱凍存,細(xì)胞保護(hù)液的成分中含有12%羥乙基溶液和10%二甲亞砜。干細(xì)胞回輸過程中易發(fā)生過敏,原因有兩種:一種是輸血反應(yīng),屬抗原抗體反應(yīng),患者出現(xiàn)躁動、呼吸困難,嚴(yán)重情況還能導(dǎo)致休克死亡；另一種是二甲亞砜,也就是保護(hù)液成分,該溶劑在低溫下可以防凍,在常溫下進(jìn)入血液中,易引起組胺釋放,造成惡心、嘔吐等不適癥狀?？梢栽谳斪⑶敖o予地塞米松和苯海拉明預(yù)防過敏。

移植相關(guān)感染:并發(fā)癥中死亡率最高的是感染。本患者進(jìn)行的是自體移植,如為異基因移植患者,還要考慮到移植物抗宿主病的可能性,即在白細(xì)胞植入前后5 d內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱、腹瀉、皮疹等反應(yīng)［11-12］?；颊咴谠煅δ苤亟A段曾出現(xiàn)發(fā)熱,考慮到患者處于免疫缺陷時(shí)期,根據(jù)2010年版《粒細(xì)胞缺少期抗菌藥物應(yīng)用指南》:預(yù)防性用藥首選氟喹諾酮類藥物:左氧氟沙星或環(huán)丙沙星,給予患者左氧氟沙星0.5 g,口服,每天一次,進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性預(yù)防。初始經(jīng)驗(yàn)性治療強(qiáng)調(diào)重拳出擊,給予頭孢吡肟、碳?xì)涿瓜╊?、哌拉西?他唑巴坦,好轉(zhuǎn)后降階梯治療；如患者持續(xù)發(fā)熱、已應(yīng)用第4～7天廣譜抗菌藥物后,未培養(yǎng)出病原菌的高危患者可以經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療:首選氟康唑。

自體造血干細(xì)胞移植失敗的主要原因是復(fù)發(fā)。有文獻(xiàn)報(bào)道APBSCT移植后使用白細(xì)胞介素2、α干擾素、小劑量維持化療等方法能使復(fù)發(fā)率降低［13-14］。

5 結(jié)束語

從本例患者的治療及監(jiān)護(hù)過程來看,臨床藥師作為醫(yī)療團(tuán)隊(duì)中的一員應(yīng)站在自己的專業(yè)角度上分析問題,協(xié)助醫(yī)生。對于某些復(fù)雜的病例,藥物治療方案的確定、不良反應(yīng)的防治、藥物相互作用等都是治療成敗的關(guān)鍵因素,臨床藥師應(yīng)關(guān)注每個(gè)細(xì)節(jié),對患者進(jìn)行全程藥學(xué)監(jiān)護(hù),做好醫(yī)生的助手,幫助患者安全、有效用藥。

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DOI 10.3870/yydb.2014.01.015

Pharmaceutical Care of Hematopoietic Stem Cell Transp lantation for the Treatment of Malignant Lymphoma

ZHANG Xiao,SHI Guo-bing,ZHAO Qing-chun,FAN Rong
(Department of Pharmacy,General Hospital of Shenyang Military Area Command,Shenyang 100016,China)

Objective One case of lymphoma treated with the autologous hematopoietic stem cell transplantation was analyzed.MethodsThe clinical pharmacists participated in the whole process of the patient′s transplantation and proposed the pharmaceutical suggestion based on the patient′s clinical symptoms and medications.ResultsItmade the patient survive the initial transplantation and significantly ameliorate the complications of post-transplantation.ConclusionThe clinical pharmacists help doctors to optimize therapeutic regimens and minimize the adverse reaction.Therefore,the patient′s quality of life is improved.

Lymphoma;Transplantation,hematopoietic stem cell;Pharmaceutical care;Clinical pharmacist

R979.1;R733.4

A

1004-0781(2014)01-0056-04

2013-02-06

2013-05-21

張瀟(1985-),女,遼寧沈陽人,藥師,在讀碩士,主要從事臨床藥學(xué)、醫(yī)院藥事管理、門診及住院處方調(diào)查等研究工作。電話：(0)13309883527,E-mail：xiaoxiao.th@163.com。