梁宇,王可可,姜明燕

(1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部,沈陽 110001;2.中國醫(yī)科大學(xué)第一臨床藥學(xué)教研室,沈陽 110001)

4例氯吡格雷抵抗患者合理用藥監(jiān)護(hù)

梁宇1,2,王可可1,2,姜明燕1,2

(1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部,沈陽 110001;2.中國醫(yī)科大學(xué)第一臨床藥學(xué)教研室,沈陽 110001)

目的 探討臨床藥師參與氯吡格雷抵抗患者藥物治療及開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)的方法。方法針對4例氯吡格雷抵抗的患者,臨床藥師從患者基因多態(tài)性、并發(fā)癥的影響、藥物相互作用以及檢測指標(biāo)合理分析等方面考慮,為患者制定個(gè)體化的治療方案,并進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)及隨訪。結(jié)果在住院期間及之后隨訪的3～6個(gè)月中,患者達(dá)到預(yù)期治療目標(biāo)。結(jié)論臨床藥師參與氯吡格雷抵抗患者的藥物治療有利于提高臨床藥物治療水平。

氯吡格雷;臨床藥師;藥學(xué)監(jiān)護(hù)

氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林用于經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention,PCI)患者的抗血小板治療已被相關(guān)臨床指南廣泛推薦。然而,即便嚴(yán)格按照指南接受雙重抗血小板治療,仍有部分患者不能達(dá)到預(yù)期的血小板抑制水平,甚至發(fā)生心腦血管事件,被稱為氯吡格雷抵抗[1]。雖然有關(guān)氯吡格雷抵抗國際上仍缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),其發(fā)生機(jī)制尚存爭議,但如何根據(jù)患者的情況制定個(gè)體化方案、避免不良事件發(fā)生,已成為當(dāng)前抗血小板治療研究的新熱點(diǎn),而這正是臨床藥師發(fā)揮專業(yè)特長,開展藥學(xué)服務(wù)的新契機(jī)。筆者以監(jiān)護(hù)的4例氯吡格雷抵抗患者為例,總結(jié)臨床藥師對該類患者開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)的切入點(diǎn)。

1 避免藥物相互作用

1.1 病例概況 患者,女,62歲。因“發(fā)作性胸骨后疼痛10 h”入院,診斷為:冠心病急性非ST段抬高型心肌梗死(KillipⅡ級),原發(fā)性高血壓?、蠹?極高危)。入院后急診行PCI術(shù),術(shù)前給予阿司匹林腸溶片300 mg和硫酸氫氯吡格雷片300 mg嚼服,術(shù)后調(diào)整口服阿司匹林腸溶片100 mg,qd;硫酸氫氯吡格雷片75 mg, qd,。此外還給予奧美拉唑腸溶片預(yù)防應(yīng)激性潰瘍,雷米普利片抑制心肌重構(gòu)、控制血壓,阿托伐他汀鈣片穩(wěn)定斑塊,美托洛爾片降低心肌耗氧。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果:低密度脂蛋白3.6 mmol·L-1,二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)誘導(dǎo)血小板聚集率87%,加用西洛他唑50 mg,bid。臨床藥師建議將抑酸藥調(diào)整為泮托拉唑,調(diào)脂藥更換為瑞舒伐他汀治療。1個(gè)月后停用西洛他唑,隨訪4個(gè)月,復(fù)查血小板聚集率2次,分別為44%,49%,患者未發(fā)生心血管不良事件及出血事件。

1.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù) 氯吡格雷是前體藥物,經(jīng)氧化水解產(chǎn)生活性代謝物而發(fā)揮作用,這一過程主要受CYP3A4調(diào)節(jié),CYP2C19也有一定作用。在對氯吡格雷抵抗機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)藥物相互作用占有較高比例,尤其是質(zhì)子泵抑制藥(proton pump inhibitors,PPI)和他汀類藥物與其相互作用。一項(xiàng)對1980年至2011年P(guān)PI與氯吡格雷聯(lián)用對PCI術(shù)后患者遠(yuǎn)期心血管事件研究的Meta分析結(jié)果表明:聯(lián)合應(yīng)用PPI與氯吡格雷可使冠心病PCI術(shù)后患者再次發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加,建議謹(jǐn)慎選擇聯(lián)合用藥[2]。另一篇氯吡格雷聯(lián)用PPI對心血管事件影響的Meta分析也得出類似結(jié)論,并對不同PPI影響大小進(jìn)行比較:蘭索拉唑聯(lián)用氯吡格雷對負(fù)性心血管事件發(fā)生影響最高,其次為奧美拉唑、埃索美拉唑和雷貝拉唑,最后為泮托拉唑[3],國外較新的一些研究也建議選擇泮托拉唑[4]。因此,建議醫(yī)生對于并發(fā)高胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)的患者選用對CYP2C19抑制作用更小的泮托拉唑治療。調(diào)脂藥中普伐他汀不經(jīng)過P450酶代謝,相互作用最小,但該藥降脂作用較弱,不適于該患者強(qiáng)化降脂的治療需求,因此建議選用僅部分經(jīng)CYP2C9代謝的瑞舒伐他汀治療。

2 關(guān)注患者的基因多態(tài)性

2.1 病例概況 患者,男,57歲,因“胸痛14年,加重3 h”入院。診斷為:冠心病急性廣泛前壁心肌梗死,原發(fā)性高血壓Ⅲ級(極高危),2型糖尿病。入院后急診行PCI術(shù),術(shù)前給予阿司匹林腸溶片300 mg和硫酸氫氯吡格雷300 mg嚼服,術(shù)后調(diào)整為阿司匹林腸溶片100 mg,qd,po;硫酸氫氯吡格雷片75 mg,qd,po。此外還給予泮托拉唑腸溶片預(yù)防應(yīng)激性潰瘍,咪達(dá)普利片抑制心肌重構(gòu),瑞舒伐他汀鈣片穩(wěn)定斑塊,美托洛爾片降低心肌耗氧,硝普鈉靜脈泵入控制血壓,胺碘酮靜脈泵入控制心律。實(shí)驗(yàn)室檢查:入院第2天血小板聚集率(ADP誘導(dǎo))90%,加用西洛他唑50 mg,bid,并行CYP2C19基因型測定,未發(fā)現(xiàn)基因突變。3 d后復(fù)查血小板聚集率為51%,1個(gè)月后停用西洛他唑,復(fù)查血小板聚集率為46%。隨訪6個(gè)月,患者未發(fā)生心血管不良事件及出血事件。

2.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù) 基因機(jī)制占氯吡格雷抵抗機(jī)制的30%,其中關(guān)于CYP2C19基因多態(tài)性的研究較多。2010年MEGA等[5]進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明:攜帶一個(gè)及以上CYP2C19突變位點(diǎn)的患者發(fā)生心血管不良事件的概率顯著大于非攜帶者。新近的研究也表明CYP2C19*2等位基因與氯吡格雷抵抗相關(guān)性較高(P＜0.01)[6]。2010年3月美國食品藥品管理局(Food and Drug Admistraton,FDA)的黑框警告指出:氯吡格雷低代謝者不能有效地將其轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物而發(fā)揮抗血小板效應(yīng),醫(yī)務(wù)人員應(yīng)當(dāng)對低代謝者考慮選用其他抗血小板藥物或調(diào)整氯吡格雷劑量策略[7]。因此,對于經(jīng)濟(jì)條件允許的患者應(yīng)進(jìn)行基因型檢測,為個(gè)體化治療提供依據(jù)。本例選擇了聯(lián)合治療方案,即在雙聯(lián)抗血小板的基礎(chǔ)上聯(lián)合西洛他唑治療。HAN等[8]進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)研究證實(shí),這種聯(lián)合治療可顯著減少遠(yuǎn)期支架內(nèi)再栓塞及缺血事件的發(fā)生,而對出血等二級終點(diǎn)不產(chǎn)生影響。但該患者基因型檢測結(jié)果不存在等位基因突變,應(yīng)積極查找是否存在其他原因。該患者3 d后及停用西洛他唑后復(fù)查血小板聚集率均與初次檢測結(jié)果相差較大,主要考慮氯吡格雷沒有達(dá)到穩(wěn)態(tài)。該藥75 mg,每日1次重復(fù)給藥,其抑制作用逐步增強(qiáng),并在3～7 d達(dá)到穩(wěn)態(tài),穩(wěn)態(tài)時(shí)平均抑制水平為40%～60%。該患者服用沖擊量后1 d測定的血小板聚集率不一定能真實(shí)反映長期服用的血小板抑制水平,服藥約5 d復(fù)查該指標(biāo),根據(jù)其變化趨勢調(diào)整治療方案可減少盲目增加劑量或聯(lián)合治療帶來的出血風(fēng)險(xiǎn)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3 關(guān)注并發(fā)癥對治療方案的影響

3.1 病例概況 患者,男,60歲。因“左側(cè)肩胛區(qū)、心前區(qū)疼痛5 d,加重1 d”入院。診斷為:冠心病急性廣泛前壁心肌梗死(KillipⅢ級);2型糖尿病。入院后給予硝酸異山梨酯擴(kuò)冠并減低前負(fù)荷,阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素等藥物抗栓治療,阿托伐他汀鈣調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊,埃索美拉唑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍,擬病情穩(wěn)定后行冠脈造影及PCI術(shù)。但入院當(dāng)日夜間,患者臥位休息時(shí)突然出現(xiàn)口歪嘴斜,口齒不清,意識模糊。心電監(jiān)護(hù)示:血壓115/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),心率70次·min-1,血氧飽和度96%,觀察5 min,患者面部恢復(fù)正常,但言語仍不清晰,意識稍遲鈍。急行顱腦CT,神經(jīng)內(nèi)科會診診斷為缺血性腦血管病,腦干梗死可能性大,給予長春西汀30 mg,qd,單唾液酸鈉四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂60 mg,qd,靜脈滴注。入院第3天,測得血小板聚集率(ADP誘導(dǎo))為96%,考慮可能為氯吡格雷抵抗,建議進(jìn)行基因型檢測,家屬因經(jīng)濟(jì)因素拒絕。隔日復(fù)查結(jié)果為68%,檢測便潛血為陽性,考慮患者出血風(fēng)險(xiǎn)較高,沒有調(diào)整治療方案。入院第7天,行顱腦MR平掃:右側(cè)額顳頂葉多發(fā)近期腦梗死,腦內(nèi)多發(fā)小缺血灶。加用甘油果糖250 mL,qd,靜脈滴注?；颊郀顩r不適合介入治療,暫回家保守治療,出院前復(fù)查血小板聚集率為59%,保持原方案治療,隨訪3個(gè)月未發(fā)生心血管事件及出血事件。

3.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù) 該患者首次測得ADP誘導(dǎo)血小板聚集率為96%,復(fù)查結(jié)果為68%,均提示患者可能存在氯吡格雷抵抗,雖然沒有進(jìn)行基因型檢測,原則上也應(yīng)該調(diào)整藥物治療方案,但該患者突發(fā)急性腦梗死,使病情復(fù)雜化,臨床藥師應(yīng)該針對其病情發(fā)展制定個(gè)體化給藥方案,監(jiān)護(hù)點(diǎn)主要包括兩方面。

3.2.1 出血風(fēng)險(xiǎn)的評估 2011 ESC-NSTE-ACS管理指南首次推薦了CRUSADE評分用于評估NSTE-ACS患者院內(nèi)的出血風(fēng)險(xiǎn)[9]。臨床藥師對該患者進(jìn)行CRUSADE風(fēng)險(xiǎn)評分,結(jié)果為38分,屬中危,并且腦梗死本身即是發(fā)生出血的危險(xiǎn)因素,因此在進(jìn)行抗栓治療時(shí)應(yīng)格外謹(jǐn)慎。

3.2.2 心血管事件風(fēng)險(xiǎn)評估 采用GRACE評分進(jìn)行評估,結(jié)果為176分,屬于高危患者,在無法進(jìn)行介入治療的情況下應(yīng)給予強(qiáng)化的保守治療,其中包括強(qiáng)化抗血小板、抗凝、強(qiáng)化他汀治療等。因此,雖然普伐他汀藥物相互作用較少,但考慮其降脂作用較弱不予以采用,但阿托伐他汀經(jīng)CYP3A4代謝,與氯吡格雷相互作用較大,建議選用瑞舒伐他汀治療。該患者受心肌梗死、腦梗死的雙重打擊,應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高,且便潛血陽性,提示患者消化道出血風(fēng)險(xiǎn)較大,應(yīng)選擇作用較強(qiáng)的質(zhì)子泵抑制藥,靜脈治療,埃索美拉唑應(yīng)用合理,可待病情平穩(wěn)后早日停藥,或更換對氯吡格雷代謝影響較小的泮托拉唑治療。

4 關(guān)注其他藥物對血小板聚集率的影響

4.1 病例概況 患者,男,59歲。因“間斷胸痛5年,加重20 h”入院。2年前患者曾行冠脈造影并植入支架1枚,術(shù)后規(guī)律服藥。本次入院急診造影結(jié)果示:原支架完全閉塞,右冠狀動脈完全閉塞,于病變處各植入支架1枚。術(shù)前給予阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷負(fù)荷量沖擊治療,術(shù)后調(diào)整為阿司匹林腸溶片100 mg,qd, po;硫酸氫氯吡格雷片75 mg,qd,po;術(shù)中給予替羅非班10 μg·kg-1靜脈推注,術(shù)后以0.15 μg·kg-1·min-1靜脈泵入,持續(xù)48 h。入院第2天血小板聚集率(ADP誘導(dǎo))12%,5 d后復(fù)查血小板聚集率為74%,將氯吡格雷劑量調(diào)整至150 mg,qd,po。隨訪6個(gè)月,患者未發(fā)生心血管不良事件及出血事件。

4.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù) 患者首次PCI術(shù)后規(guī)律服用抗血小板藥物、降脂藥物等,仍于2年后發(fā)生心肌梗死,且為雙支病變,血栓負(fù)荷較重,提示患者抗血小板治療效果不佳,但患者首次測定的血小板聚集率為12%,使得醫(yī)生沒有及時(shí)調(diào)整方案。藥師分析指標(biāo)測定的時(shí)間發(fā)現(xiàn),患者當(dāng)時(shí)正應(yīng)用替羅非班治療,該藥為血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥,可以抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集90%以上,故若想考察氯吡格雷效果,應(yīng)在停止滴注替羅非班以后再行測定,故建議醫(yī)生復(fù)查該指標(biāo),復(fù)查結(jié)果才反映出患者的真實(shí)情況。

5 討論

關(guān)于氯吡格雷抵抗的臨床處理目前尚沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),常見的處理方法除本文提及的避免藥物相互作用、聯(lián)合治療外,還包括增加藥物劑量和替代治療。多項(xiàng)研究結(jié)果表明給予氯吡格雷抵抗患者高維持劑量可以顯著增強(qiáng)血小板聚集的抑制反應(yīng),降低復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率[10-11]。普拉格雷和替格瑞洛不受CYP2C19等位基因突變的影響,成為氯吡格雷抵抗患者的替代藥物。但由于基因型檢測價(jià)錢昂貴,兩種藥物又不易獲得,替代治療的可行性較差。氯吡格雷抵抗是當(dāng)下的研究熱點(diǎn),也是心血管內(nèi)科臨床藥師開展藥學(xué)服務(wù)的重點(diǎn)之一。臨床藥師應(yīng)該通過查閱大量文獻(xiàn),掌握科研最新動態(tài),發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢,協(xié)助醫(yī)生為患者制定個(gè)體化的治療方案,保證臨床療效,降低不良反應(yīng)發(fā)生,提高臨床合理用藥水平。

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DOI 10.3870/yydb.2014.08.034

R969.3;R541

B

1004-0781(2014)08-1099-03

2013-10-24

2013-12-30

梁宇(1982-),女,遼寧沈陽人,主管藥師,碩士,研究方向:臨床藥學(xué)、藥物分析學(xué)。電話:(0)13842093172, E-mail:wsliangyu@126.com。