唐曉霞,陳大奎,宋玉瓊,朱雯雯,汪紅梅,李星,段曼,李進(jìn)東

(1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬孝感醫(yī)院,孝感 432100;2.武漢市漢南區(qū)人民醫(yī)院,武漢 430090)

18例藥物性牙齦增生的咨詢資料分析

唐曉霞1,陳大奎1,宋玉瓊1,朱雯雯1,汪紅梅1,李星1,段曼1,李進(jìn)東2

(1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬孝感醫(yī)院,孝感 432100;2.武漢市漢南區(qū)人民醫(yī)院,武漢 430090)

目的 回顧性分析藥物性牙齦增生的藥物咨詢特點(diǎn)和內(nèi)容,為深入開(kāi)展藥物咨詢工作提供參考。方法統(tǒng)計(jì)分析2011年至2013年本院藥物性牙齦增生的藥物咨詢記錄。結(jié)果臨床醫(yī)師、護(hù)士、患者均有咨詢;咨詢涉及藥物品種,不良反應(yīng)的判斷和鑒別,影響的相關(guān)因素及臨床處置四方面的內(nèi)容。結(jié)論藥物性牙齦增生臨床發(fā)病機(jī)制不清,需臨床藥師不斷地更新知識(shí),了解文獻(xiàn),匯總分析,服務(wù)臨床。

牙齦增生,藥物性;藥物咨詢;臨床藥師

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬孝感醫(yī)院臨床藥學(xué)室接連收到多例患者和醫(yī)務(wù)人員就藥物性牙齦增生(drug-induced gingival overgrowth,DGO)的藥物不良反應(yīng)的咨詢。近年來(lái)該院藥物性牙齦增生的不良反應(yīng)報(bào)告逐漸增多,2009年至2011年僅報(bào)告5例,2011年至2013年激增至18例,多數(shù)可以界定為藥物不良反應(yīng),可能與相關(guān)藥物(如鈣離子通道阻滯藥)使用增多有關(guān)[1-2]。統(tǒng)計(jì)分析本院2011年9月至2013年9月藥物性牙齦增生的18例藥物咨詢記錄,報(bào)道1例典型病例,并利用文獻(xiàn)資料對(duì)易發(fā)藥物性牙齦增生的藥物品種進(jìn)行歸納,判斷和鑒別其不良反應(yīng),討論分析相關(guān)影響因素,以期為今后的藥物咨詢和不良反應(yīng)的處置提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我院2011年9月至2013年9月臨床藥師關(guān)于藥物性牙齦增生的咨詢記錄,選擇完整咨詢記錄包括咨詢者信息、患者藥物治療信息、隨訪信息共18例,其余信息不完整的不錄入。

1.2 典型病例 患者,女,29歲。2011年4月10日診斷慢性腎臟病、慢性腎衰竭、CKD5期、腎性高血壓、腎性貧血。2011年4月16日行腹膜透析治療至今。一直服用非洛地平緩釋片(商品名:波依定)10 mg, qd;多糖鐵復(fù)合物膠囊0.15 g,qd;復(fù)方α-酮酸片4片,tid;鈣爾奇片1片,qd;骨化三醇膠丸0.5 mg,qd;促紅細(xì)胞生成素注射液6 000 U皮下注射,每周一次。因血壓控制不理想,于2013年2月開(kāi)始停服非洛地平緩釋片,改服苯磺酸氨氯地平片(商品名:絡(luò)活喜) 10 mg,qd,為控制心率過(guò)快,加服美托洛爾片(商品名:倍他樂(lè)克)2.5 mg,bid。服用3個(gè)月后,2013年5月患者自覺(jué)牙齦有腫脹感,未行特殊處理。至2013年6月牙齦增生迅速,牙齦紅腫、脹痛明顯,伴刷牙或咬硬物時(shí)牙齦出血,逐漸影響進(jìn)食,僅能進(jìn)食流食。2013年7月10日于我院腎內(nèi)科就診,患者既往無(wú)抗癲 藥物和免疫抑制藥用藥史,無(wú)牙周疾病病史。醫(yī)師和臨床藥師均考慮和苯磺酸氨氯地平可能有關(guān)?？谇粚？茩z查:大部分牙齦肥厚、腫脹,牙齦乳頭呈結(jié)節(jié)狀增生,質(zhì)地堅(jiān)韌,略有彈性,呈深紅色。右下前牙區(qū)牙齦乳頭呈桑球狀增生,覆蓋牙面,增生使之移位,影響了咀嚼功能,診斷為重度牙齦增生。建議患者馬上停用苯磺酸氨氯地平,改服賴諾普利片10 mg,qd,其他治療藥物不變。予牙周基礎(chǔ)治療,注意口腔衛(wèi)生,觀察1個(gè)月,如牙齦增生不緩解,可行手術(shù)切除牙齦治療。1個(gè)月回訪患者牙齦增生明顯減輕,進(jìn)食不受限?？紤]苯磺酸氨氯地平引起DGO可能性極大。

2 結(jié)果

2.1 藥物咨詢?nèi)巳汉头绞?臨床醫(yī)師12人,其中中級(jí)醫(yī)師4人,高級(jí)醫(yī)師7人,初級(jí)1人;臨床護(hù)士2人;藥師1人;患者及其家屬3人。全部為面對(duì)面咨詢,事后電話回復(fù)13人次。

2.2 藥物咨詢的患者信息 男11例,女7例,年齡15～75歲,平均53歲,高血壓患者服用鈣離子通道阻滯藥14例,腎移植患者服用環(huán)孢素(cyclosprine,CsA) 3例,癲 患者服用苯妥英鈉1例。視診牙周有菌斑,牙齦上下均有牙結(jié)石。牙齦色紅或暗紅,增生牙齦覆蓋牙冠程度不等,部分齊切緣,嚴(yán)重者可見(jiàn)牙移位。用藥時(shí)間5個(gè)月至6年。既往無(wú)牙齦增生病史和相關(guān)用藥史。

2.3 藥物咨詢的隨訪信息 16例患者改用其他類別藥物后牙齦增生明顯好轉(zhuǎn);1例腎移植患者由于牙齦增生嚴(yán)重,患者要求行牙齦切除手術(shù);1例患者換藥后牙齦增生無(wú)明顯改善,最后行牙齦切除手術(shù)。

2.4 藥物咨詢內(nèi)容 不同的咨詢者咨詢的角度不同,提取他們的共同點(diǎn)歸納在以下3個(gè)實(shí)例中。

2.4.1 藥物咨詢實(shí)例1 易于引起藥物性牙齦增生的藥物有哪些?發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)嗎?

藥師回答:據(jù)臨床及文獻(xiàn)報(bào)道,可致牙齦增生的藥物主要有3大類,包括鈣離子通道阻滯藥(calcium channel blockers,CCBs)、抗癲 藥和免疫抑制藥。

鈣離子通道阻滯藥目前臨床常用主要有:二氫吡啶類(如:硝苯地平)、苯烷氨類(如:維拉帕米)、苯噻氮 類(如:地爾硫 )。這3類藥物雖化學(xué)結(jié)構(gòu)不同,但均有報(bào)道可引起藥物性牙齦增生。自1984年RAMON等[3]報(bào)道DGO以來(lái),硝苯地平引起的DGO發(fā)生率為20%～83%[4],國(guó)內(nèi)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)則為20.8%[5]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明,服用硝苯地平9周后出現(xiàn)牙齦增生,因此硝苯地平被認(rèn)為是鈣離子通道阻滯藥中導(dǎo)致牙齦增生作用最為肯定的藥物[6]。由于人口老齡化,生活方式的改變,鈣離子通道阻滯藥在臨床的應(yīng)用愈來(lái)愈廣泛,聯(lián)用藥物越來(lái)越復(fù)雜,導(dǎo)致這類藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率包括DGO逐年上升。

抗癲 藥代表藥物苯妥英鈉自上市以來(lái),它所導(dǎo)致的DGO引起各方面的關(guān)注。自1939年KIMBALL首次描述了苯妥英鈉所致的牙齦增生以來(lái),迄今已有近2 000篇從基礎(chǔ)、臨床、藥學(xué)的對(duì)其導(dǎo)致的DGO進(jìn)行報(bào)道。單用苯妥英鈉的DGO的臨床發(fā)病率3%～93%,聯(lián)用苯巴比妥時(shí)則增至83.3%,苯巴比妥單用其發(fā)生率可高達(dá)44.4%[1]。氨己烯酸、丙戊酸鈉、甲基苯妥英鈉、撲米酮均有個(gè)例報(bào)道。但搜索近十年間文獻(xiàn),報(bào)道抗癲 藥的牙齦增生不良反應(yīng)大幅減少,這與苯妥英鈉和苯巴比妥的臨床應(yīng)用減少,新一代的抗癲 藥物的DGO的發(fā)生率低有關(guān),故現(xiàn)在抗癲 藥DGO的實(shí)際發(fā)生率大大降低[2]。

免疫抑制藥如CsA于1978年首次應(yīng)用于臨床,作為免疫抑制藥,對(duì)于抑制患者免疫排斥反應(yīng)及延長(zhǎng)同種異體移植物在患者體內(nèi)的存活時(shí)間發(fā)揮了極其重要的作用。RATEITSCHAK-PLUSS1983年首次報(bào)告CsA引起藥物性牙齦增生。此后,很多學(xué)者都證實(shí)了CsA會(huì)引起牙齦增生,報(bào)道的牙齦增生率為25%～81%[7]。新一代免疫抑制藥他克莫司(tacrolimus, FK506)應(yīng)用于臨床以后,逐漸有學(xué)者報(bào)道此類不良反應(yīng),引起牙齦增生的發(fā)生率為14%～17%,明顯低于CsA[1,7]。

其他DGO個(gè)案報(bào)道的藥品有卡托普利、苯丙胺、紅霉素等。

2.4.2 藥物咨詢實(shí)例2 DGO的臨床表現(xiàn)和主要鑒別點(diǎn)有哪些?

藥師回答:藥物性牙齦增生是由于長(zhǎng)期服用某種藥物而引起的牙齦纖維組織增生和體積增大。增生起始于唇頰側(cè)或舌腭齦乳頭,呈小球狀突起于牙齦表面,繼之,增生的乳頭繼續(xù)增大而互相靠近相連并向邊緣齦擴(kuò)展,覆蓋部分牙面,嚴(yán)重時(shí)波及附著齦,使牙齦的外觀發(fā)生明顯的變化,齦乳頭可呈球狀、結(jié)節(jié)狀,增生的牙齦表面可呈桑葚狀或呈分葉狀,增生的牙齦基底與正常牙齦之間可有明顯的溝狀界限,牙齦增生嚴(yán)重者,甚至可覆蓋大部或全部牙冠,嚴(yán)重妨礙進(jìn)食,也影響美觀和口腔衛(wèi)生。增生的牙齦還可以將牙齒擠壓移位,多見(jiàn)于上前牙。藥物性牙齦增生的牙齦組織一般呈淡粉紅色,質(zhì)地堅(jiān)韌,略有彈性,一般不易出血。多數(shù)患者無(wú)自覺(jué)癥狀,無(wú)疼痛。由于牙齦增生腫大,使齦溝加深,形成假性牙周袋,加之牙齦失去正常生理外形,使菌斑易于堆積。因此,多數(shù)患者均并發(fā)程度不同的牙齦炎癥,牙齦可呈深紅色或紫紅色,質(zhì)地較松軟,牙齦邊緣部分易出血。DGO常發(fā)生于全牙齦,但是以上、下前牙區(qū)較重[8]。主要需與遺傳性牙齦纖維瘤和增生性齦炎鑒別,兩者均無(wú)服藥史,前者可有家族史,程度嚴(yán)重。后者炎癥明顯,有明顯的局部刺激因素。

2.4.3 藥物咨詢實(shí)例3 DGO的相關(guān)影響因素有哪些?

藥師回答:有患者因素和藥物因素。

患者因素:由于菌斑及牙齦的炎癥對(duì)DGO的發(fā)生和發(fā)展起重要作用,在有菌斑、牙石存在的部位牙齦增生更為明顯,牙齦增生的程度與牙齦指數(shù)及牙周狀況呈正相關(guān)[9]。局部刺激雖不是DGO的原發(fā)因素,但菌斑、牙石、食物嵌塞等引起的牙齦炎能加速病情的發(fā)展。患者的口腔衛(wèi)生情況是最確切、主要的影響因素。關(guān)于性別和年齡,有關(guān)CCBs的研究表明鈣離子拮抗藥引起的DGO的患病率男性明顯高于女性3∶1[5]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,雖然雄性動(dòng)物體內(nèi)藥物濃度低,但其牙齦增生發(fā)病率卻高于雌性。目前對(duì)此現(xiàn)象的解釋是,與雄性激素的代謝有關(guān)。但MIRANDA等[10]及李曉等[11]的研究結(jié)果均認(rèn)為鈣離子拮抗藥引起的DGO的發(fā)生率和性別無(wú)關(guān)。在年齡表現(xiàn)上也無(wú)確切的相關(guān)性。CsA致兒童牙齦增生發(fā)生率,男孩是女孩的4倍多[12]。CsA致兒童的發(fā)病率高于成人。一些不良的生活習(xí)慣如抽煙可增加牙齦增生的危險(xiǎn)[13]。

藥物因素:包含品種、劑量、療程、聯(lián)用4個(gè)方面。CCBs盡管化學(xué)結(jié)構(gòu)不同,但都可以引起牙齦增生。CCBs中硝苯地平的牙齦增生發(fā)生率最高。CCBs用藥時(shí)間、用藥劑量與牙齦增生無(wú)明顯的相關(guān)性。免疫抑制藥應(yīng)用于腎移植患者時(shí),CsA牙齦增生的發(fā)生率高于服用他克莫司的患者。服用CsA、他克莫司的時(shí)間和劑量、血藥峰濃度,在牙齦增生患者和未增生患者中均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但兩者與CCBs聯(lián)用時(shí)牙齦增生發(fā)生率都會(huì)顯著提高[14]?？拱d 藥物中苯妥英鈉的牙齦增生發(fā)生率最高,其次為苯巴比妥。易致牙齦增生藥物間的聯(lián)合應(yīng)用可顯著增加牙齦增生的發(fā)生率,即使牙齦增生傾向性不明的藥物的聯(lián)合應(yīng)用時(shí),也會(huì)更增加風(fēng)險(xiǎn)率,如CCBs和腎素-血管緊張肽系統(tǒng)降壓藥的聯(lián)用[15]。

3 討論

3.1 對(duì)藥物咨詢工作的指導(dǎo)作用 通過(guò)對(duì)DGO藥物

咨詢的匯總分析,讓臨床藥師和醫(yī)務(wù)人員對(duì)DGO的關(guān)注度大大提高,及時(shí)發(fā)現(xiàn)了許多DGO的不良反應(yīng)。不僅可以提高患者的生活質(zhì)量,還可以防止患者出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。如典型病例就是藥師及時(shí)判斷了藥物的不良反應(yīng)停藥換藥,建議潔牙和加強(qiáng)口腔衛(wèi)生,未盲目地給患者消腫止痛或牙齲切除,牙齦增生明顯好轉(zhuǎn),沒(méi)有給患者增加痛苦和心理負(fù)擔(dān),同時(shí)患者的藥物治療的依從性明顯提高。

3.2 良好的藥物咨詢可以減輕和預(yù)防藥物的不良反應(yīng) 了解了DGO的易感藥物和易感患者使藥師可以提前告知患者易感藥物服藥的注意事項(xiàng)。如DGO的影響因素中口腔衛(wèi)生情況是最可控的環(huán)節(jié),也是最重要的影響因素,建議患者在使用易感藥物之前先進(jìn)行口腔檢查,消除各種口腔內(nèi)局部刺激因素,用藥過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格控制菌斑和牙齦炎癥,以降低DGO的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率,減輕病變程度,提高患者的生活質(zhì)量。又如高血壓?jiǎn)我挥盟幗M牙齦增生患病率高于聯(lián)合用藥組,聯(lián)合用藥可盡量減少大劑量單一用藥導(dǎo)致的不良作用。本組14例高血壓患者中在停藥和換藥以后,嚴(yán)格口腔衛(wèi)生,避免單一用藥優(yōu)選聯(lián)合用藥,牙齦增生的復(fù)發(fā)率極低,僅1例患者換藥后又復(fù)發(fā),再次換藥控制血壓后好轉(zhuǎn)。在今后的藥物咨詢中可加強(qiáng)易感藥物的服藥注意事項(xiàng)的強(qiáng)調(diào)工作。

3.3 在藥物咨詢中要加強(qiáng)對(duì)醫(yī)生、患者的溝通和交流

如1例腎移植患者由于牙齦增生嚴(yán)重,行牙齦切除手術(shù),咨詢者是醫(yī)生。藥師在和醫(yī)生溝通中對(duì)牙齦增生的治療和預(yù)后解釋得不清晰,換藥建議的品種不明確,造成醫(yī)生對(duì)于藥師的信任度差,而接受患者的強(qiáng)烈要求行牙齦切除術(shù)。藥師要加強(qiáng)自身學(xué)習(xí),提高藥學(xué)專業(yè)知識(shí)。和醫(yī)務(wù)人員溝通時(shí),敘述的資料可靠詳實(shí),數(shù)據(jù)清晰完整,知識(shí)全面,則可增對(duì)加藥師的可信度和學(xué)術(shù)威信。本組藥師在和患者的溝通中信任度高,依從性好,這和藥師對(duì)于一般藥學(xué)知識(shí)掌握全面相關(guān)。

3.4 梳理發(fā)生DGO后臨床處理路徑 如有相關(guān)藥物治療史,既往無(wú)牙周疾病和家族史,近期無(wú)明顯誘因的牙周感染,則高度懷疑發(fā)生DGO。首先是停用可疑藥品,需要繼續(xù)服用藥品治療時(shí),盡量選用其他種類的相關(guān)藥品。如一些藥物在臨床治療上具有不可替代性,患者發(fā)生牙齦增生不可避免,則應(yīng)告知患者注意事項(xiàng),重視菌斑的控制和牙齦上、齦下牙石的去除,去除相關(guān)聯(lián)的影響因素。對(duì)于牙齦增生明顯,雖經(jīng)停藥和牙周治療后仍不能控制的患者,可采用牙齦切除并成形的手術(shù)治療。但術(shù)后若不停藥和忽略口腔衛(wèi)生,則復(fù)發(fā)難以避免。梳理DGO后臨床處理路徑不僅規(guī)范了以后的DGO的藥物咨詢,而且豐富了藥師的相關(guān)知識(shí),也為其他的藥物不良反應(yīng)的處置提供借鑒。

綜上所述,通過(guò)對(duì)藥物咨詢工作的總結(jié),提出問(wèn)題進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí),使藥師對(duì)DGO有了全面的了解,并對(duì)藥物的不良反應(yīng)關(guān)注度大大提高,加強(qiáng)了安全用藥意識(shí)。通過(guò)與相關(guān)臨床科室的互動(dòng)和宣教,臨床藥師也增加了與臨床醫(yī)師、護(hù)士、患者之間的聯(lián)系。開(kāi)展合理用藥咨詢服務(wù)[16],為患者正確用藥提供更好地指導(dǎo),從而減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生,對(duì)保證臨床合理用藥具有重要意義。但由于DGO的發(fā)生機(jī)制至今沒(méi)有明確,相關(guān)研究報(bào)道較多,文章的偏倚或不足必然存在,藥師仍需要不斷了解國(guó)內(nèi)外相關(guān)疾病及其藥學(xué)的新進(jìn)展,使之結(jié)論更具有說(shuō)服力。同時(shí)病例數(shù)有限,未觀察到不同性別、年齡、用藥劑量、療程等對(duì)患者牙齦增生的具體影響程度,還有待于大樣本資料以進(jìn)一步探討。

[1] KATAOKA M,KIDO J,SHINOHARA Y,et al.Drug-induced gingival overgrowth a review[J].Biol Pharm Bull, 2005,28(10):1817-1821.

[2] 胡永獅,湯秋華,龍冬蘭.苯妥英鈉致牙齦增生1例[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2002,21(10):635-635.

[3] RAMON Y,BEHAR S,KISHON Y,et al.Gingival hyperpladia caused by nifedipine preliminary report[J].Int J Cardiol,1984,5(2):195-206.

[4] ELLIS J S,SEYMOUR R A,STEELE J G,et al.Prevalence ofgingivalovergrowthinducedbycalciumchannel blockers:a community-based study[J].J Periodontol, 1999,70(1):63-67.

[5] 徐莉,李偉力.硝苯吡啶與牙齦增生關(guān)系的臨床研究[J].北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),1997,29(2):180-182.

[6] 瞿英慧,李海濤.硝苯地平引起牙齦增生2例[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2009,11(6):436-438.

[7] COSTA F O,FERREIRA S D,COTA L O,et al.Prevalence,severity,and risk variables associated with gingival overgrowth inrenaltransplantsubjectstreatedunder tacrolimus or cyclosporine regimens[J].J Periodontol, 2006,77:969-975.

[8] 曹采方.牙周病學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2005: 117-118.

[9] 欒慶先,曹采方.牙周基礎(chǔ)治療對(duì)藥物性牙齦增生療效的縱向觀察[J].現(xiàn)代口腔醫(yī)學(xué)雜志,2005,19(3):239-241.

[10] MIRANDA J,BRUNET L,ROSET P,et al.Prevalence and risk of gingival overgrowth in patients treated with diltiazem orverapamil[J].Clin Periodontol,2005,32(3):294-298.

[11] 李曉,欒慶先,李蓬,等.硝苯地平致藥物性牙齦增生的危險(xiǎn)指征分析[J].中華口腔醫(yī)學(xué)雜志,2007,42(11): 677-680.

[12] SHIBOSKIC H,KRISHNAN S,BESTEN P D,et al.Gingival enlargement in pediatric organ transplant recipients in relation to tacrolimus-based immunosuppressive regiments [J].Pediatr Dent,2009,31(1):38-46.

[13] 王薇,胡玉乾.吸煙對(duì)鈣拮抗藥致牙齦增生的牙周非手術(shù)治療的影響[J].中國(guó)冶金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,2012,29 (2):141-142.

[14] 龔逸明,許明,顧章愉.服用環(huán)孢素和他克莫司的腎移植患者藥物性牙齦增生的發(fā)病情況調(diào)查[J].上海口腔醫(yī)學(xué),2008,17(4):121-124.

[15] 馬玉芬,胡偉忠,王鈺瑩,等.抗高血壓藥物對(duì)牙齦增生的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生,2011,49(10):9-10.

[16] 鄧冬青,朱敏,梁軍.臨床藥學(xué)工作的開(kāi)展與展望[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2008,27(4):485-486.

DOI 10.3870/yydb.2014.08.030

R969.3;R781

B

1004-0781(2014)08-1087-04

2013-09-17

2013-12-12

唐曉霞(1970-),女,湖北安陸人,副主任藥師,學(xué)士,研究方向:臨床藥學(xué)。電話:0712-2857459,E-mail: Amyhty@163.com。

李進(jìn)東(1969-),男,湖北武漢人,副主任藥師,研究方向:醫(yī)院藥學(xué)。電話:(0)13871505051,E-mail: 2587599014@qq.com。