李侗曾(綜述)，梁連春(審校)

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染3科，北京 100069)

全身炎癥反應(yīng)綜合征被認(rèn)為與很多感染性疾病的加重相關(guān)，包括近年來(lái)一些傳染性疾病，如SARS、2009年的H1N1流感、人感染高致病性禽流感、甚至今年新出現(xiàn)的H7N9禽流感，危重患者均發(fā)現(xiàn)存在過(guò)度的炎性反應(yīng)，而細(xì)胞因子水平，尤其是促炎性因子的異常升高和抗炎因子的異常減少被認(rèn)為和疾病預(yù)后不良相關(guān)。一些研究人員對(duì)這類(lèi)疾病的重癥患者細(xì)胞因子水平進(jìn)行觀察，證實(shí)了上述觀點(diǎn)，其中白細(xì)胞介素(interleukin，IL)6是促炎因子中最重要的，通過(guò)調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素6水平則可以改善患者的預(yù)后。

1 腸道病毒71型與神經(jīng)源性肺水腫

手足口病是全球性傳染病，自1969年美國(guó)首次報(bào)道以來(lái)，世界多個(gè)國(guó)家和地區(qū)有過(guò)爆發(fā)和流行。患病人群主要是學(xué)齡前兒童，以3歲以下年齡組發(fā)病率最高。大多數(shù)患兒臨床癥狀輕微，主要表現(xiàn)為發(fā)熱和手、足、口腔等部位皮疹和皰疹。重癥病例可并發(fā)腦炎、腦脊髓炎、肺水腫、循環(huán)衰竭等，致死原因主要為腦干腦炎和神經(jīng)源性肺水腫[1]。腸道病毒71型(human enter ovirus 71，EV71)是導(dǎo)致手足口病的最常見(jiàn)病原體，該病毒是一種高度嗜神經(jīng)病毒，主要侵犯腦干，可導(dǎo)致腦干腦炎、腦脊髓炎、無(wú)菌性腦膜炎、脊髓灰質(zhì)炎樣綜合征等神經(jīng)系統(tǒng)病變。EV71感染后的臨床表現(xiàn)輕重不一，多數(shù)表現(xiàn)為皰疹性咽峽炎和手足口病普通型，少數(shù)患者病情迅速進(jìn)展，發(fā)生肺水腫、肺出血以及循環(huán)衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，病死率和致殘率高。

神經(jīng)源性肺水腫是導(dǎo)致患兒死亡的主要原因，1997年馬來(lái)西亞爆發(fā)手足口病，有35例(88%)患者死于神經(jīng)源性肺水腫[2]。1998年中國(guó)臺(tái)灣暴發(fā)手足口病或皰疹性咽峽炎，死亡患者的主要死亡原因也是繼發(fā)于神經(jīng)系統(tǒng)損害的肺水腫或肺出血，尸檢顯示肺組織病毒含量較低，考慮病因?yàn)樯窠?jīng)源性肺水腫[3]。自2008年開(kāi)始，手足口病在我國(guó)部分地區(qū)流行,重癥手足口病患者的病原體主要為EV71，死亡病例的致死原因主要為腦干腦炎并發(fā)肺水腫、肺出血及心肺衰竭，2009年安徽阜陽(yáng)報(bào)道23例死亡患者中有15例(65%)死于呼吸衰竭[4]。

由于合并急性肺水腫和肺出血的患者往往心肺功能正常，曾健生等[5]報(bào)道，從腦組織中可分離出病毒，而心肌無(wú)明顯炎性反應(yīng)或只有輕微單核細(xì)胞浸潤(rùn)。臨床上肺水腫和心功能障礙基本都是繼發(fā)于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀之后，并且影像學(xué)和尸體解剖發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)存在腦干腦炎，多數(shù)學(xué)者推測(cè)是腦干腦炎和全身炎癥反應(yīng)綜合征導(dǎo)致了神經(jīng)源性肺水腫，但是研究者發(fā)現(xiàn)合并腦干腦炎和神經(jīng)源性肺水腫的患兒腦組織中病毒載量與病情危重程度沒(méi)有相關(guān)性，同時(shí)推測(cè)免疫機(jī)制作用比病毒直接作用更加重要[2,5]。

2 細(xì)胞因子在EV71相關(guān)腦炎中的作用

以往的研究顯示，機(jī)體免疫功能特別是細(xì)胞因子水平對(duì)感染性疾病進(jìn)展起重要作用，包括H1N1流感、人感染高致病性禽流感H5N1、SARS病毒感染等，均發(fā)現(xiàn)危重患者血漿中IL-6水平高于輕癥患者組或者對(duì)照組[6-7]。在EV71導(dǎo)致的手足口病危重患者中發(fā)現(xiàn)一些細(xì)胞因子，如IL-1β、IL-6、IL-10、IL-13和γ干擾素水平升高[8]。重癥并發(fā)癥常常是由于病毒感染后不正常的細(xì)胞因子被激活，產(chǎn)生腦干損傷、嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)以及肺血管通透性增加等相應(yīng)的臨床表現(xiàn)[8-9]。Lin等[10]研究也發(fā)現(xiàn)EV71感染相關(guān)的神經(jīng)源性肺水腫患者存在高細(xì)胞因子血癥，神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)細(xì)胞因子水平也顯著升高，正是由于存在上述大量炎性因子，才導(dǎo)致了相關(guān)癥狀。

以往的關(guān)于EV71感染后發(fā)病機(jī)制的人類(lèi)研究或者動(dòng)物模型研究，主要是重點(diǎn)探討神經(jīng)系統(tǒng)方面的病理生理機(jī)制[10-11]。一些研究指出，感染EV71后，伴隨病毒大量復(fù)制而出現(xiàn)的是大量細(xì)胞因子的激活，由免疫途徑介導(dǎo)的病理機(jī)制導(dǎo)致了一系列的癥狀，包括肌肉顫動(dòng)、嗜睡、嘔吐等[10]。很多研究報(bào)道了在感染者血液和腦脊液中發(fā)現(xiàn)IL-1、IL-6、IL-10、IL-13和γ干擾素以及腫瘤壞死因子α水平的升高[11-12]。尤其是在合并腦炎和肺水腫的EV71感染者中，發(fā)現(xiàn)腦脊液IL-1β,IL-6和腫瘤壞死因子α的水平顯著升高[10,12]。

3 IL-6在EV71相關(guān)腦炎中的檢測(cè)結(jié)果及機(jī)制分析

IL-6是一個(gè)多效能的細(xì)胞因子，主要由單核吞噬細(xì)胞產(chǎn)生，也可以由T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生，可以促進(jìn)B淋巴細(xì)胞活化，在促炎和抗炎的發(fā)病機(jī)制中都有重要作用，在很多感染、炎癥以及自身免疫疾病中都可以觀察到IL-6水平改變。在EV71導(dǎo)致的手足口病合并腦干腦炎的患兒中發(fā)現(xiàn)IL-6水平升高，尤其是出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂和神經(jīng)源性肺水腫患者的早期階段，IL-6在血液中的濃度水平顯著高于無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)合并癥的EV71感染者。研究者認(rèn)為腦干腦炎和IL-6過(guò)度生產(chǎn)介導(dǎo)的免疫反應(yīng)相關(guān)[13]。Lin等[10]研究指出，IL-6可以進(jìn)一步激活I(lǐng)L-1β和腫瘤壞死因子α的生物活性，而IL-6>0.07 pg/L是EV71相關(guān)腦炎發(fā)生肺水腫的最好的預(yù)測(cè)因子。

IL-6是促炎性因子，病原體感染后，通過(guò)刺激單核巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)IL-6等細(xì)胞因子產(chǎn)生，通過(guò)一系列炎性反應(yīng)發(fā)揮對(duì)機(jī)體的保護(hù)作用。以往研究發(fā)現(xiàn)，IL-6可以通過(guò)激活各種具有免疫功能的細(xì)胞因子降低EV71感染者體內(nèi)的病毒載量[9]。過(guò)度的IL-6釋放會(huì)通過(guò)全身炎癥反應(yīng)綜合征損壞感染者的多個(gè)器官。Khong等[14]通過(guò)老鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在感染EV71后第3日或者第6日給以抗IL-6的中和抗體，可以改善被感染老鼠的存活率。

Lin等[10]分析了EV71感染者和非感染者腦脊液中IL-6水平，發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的第1和第2日IL-6水平顯著升高，但是在不同合并癥組，例如合并肺水腫、腦炎和(或)脊髓灰質(zhì)炎、無(wú)菌性腦膜炎等，各組間的腦脊液中IL-6水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在另一項(xiàng)研究結(jié)果中，合并肺水腫和自主神經(jīng)功能紊亂的患者中IL-6水平顯著高于沒(méi)有發(fā)生腦干腦炎等合并癥的感染組[15]。腦脊液中IL-6濃度水平高于血中，因此分析IL-6可能由嚴(yán)重感染者中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生[8]。兩個(gè)研究結(jié)論不盡相同，可能與檢測(cè)的時(shí)間處于發(fā)病后不同時(shí)期的原因有關(guān)，提示檢測(cè)細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)變化可能更有助于了解其變化過(guò)程。

王爽等[16]將重癥手足口病患者分為重型組和危重型組，比較血清中細(xì)胞因子濃度水平，發(fā)現(xiàn)危重型組血清IL-6等細(xì)胞因子水平相比重型組和健康對(duì)照組都顯著升高，在所有研究病例中，EV71陽(yáng)性患者的IL-6水平相比未檢出明確病原組更高，推測(cè)IL-6在EV71導(dǎo)致的手足口病患者中免疫反應(yīng)更加明顯，而且其持續(xù)升高與病情危重相關(guān)。張玉蘭等[17]報(bào)告手足口病患兒重癥組血清IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α水平均顯著高于普通病例組，而血清IL-10、IL-13水平均顯著低于普通病例組，普通病例組血清IL-10、IL-13水平均顯著高于健康對(duì)照組，重癥組血清IL-10、IL-13水平均顯著低于對(duì)照組，因此認(rèn)為炎性因子IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α水平均的升高和抗炎因子IL-10、IL-13水平的降低是手足口病患兒病情嚴(yán)重的標(biāo)志之一，細(xì)胞因子水平可以作為監(jiān)測(cè)疾病的進(jìn)展、判斷疾病的預(yù)后、指導(dǎo)干預(yù)時(shí)機(jī)的重要指標(biāo)。蔣玉紅等[18]研究顯示，手足口病患兒血清IL-6、IL-10及γ干擾素水平顯著高于健康對(duì)照組，同時(shí)伴隨CD4+/CD8+T細(xì)胞下降；手足口病合并肺水腫組相比無(wú)并發(fā)癥組及健康對(duì)照組的兒童，患兒血清免疫球蛋白M分別在三組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而免疫球蛋白G與免疫球蛋白A在三組之間無(wú)明顯變化，手足口病患兒血清補(bǔ)體C3及C4水平均顯著低于健康對(duì)照組，但是在手足口病合并肺水腫組和無(wú)并發(fā)癥組的血清IL-6水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此認(rèn)為IL-6沒(méi)有參與手足口病患兒肺水腫的病理過(guò)程，該研究存在與前述研究結(jié)果不一致的結(jié)論。

4 IL-6的臨床應(yīng)用前景

以往的病毒感染性疾病，例如2009年流行的甲型H1N1流感，研究發(fā)現(xiàn)病毒清除延遲和大量炎性因子的激活可以導(dǎo)致病情加重,死亡病例組的血清IL-6、IL-8、IL-10等炎性因子水平都高于存活組患者[19]。在高致病性人感染甲型H5N1禽流感的患者同樣存在類(lèi)似的細(xì)胞因子風(fēng)暴。而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)給予免疫調(diào)節(jié)治療后可以降低感染動(dòng)物體內(nèi)炎性因子水平，改善預(yù)后[20]。

手足口病患兒給予人免疫球蛋白后血清和腦脊液中IL-6水平可以快速下降，而EV71抗體滴度水平無(wú)顯著下降，Wang等[8]認(rèn)為IL-6的過(guò)度表達(dá)可能是感染EV71后出現(xiàn)腦炎和肺水腫等嚴(yán)重并發(fā)癥的真正病因。Khong等[14]通過(guò)對(duì)感染EV71新生小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，給予IL-6中和抗體后，小鼠的預(yù)后顯著改善，而被感染老鼠體內(nèi)病毒載量并沒(méi)有下降，說(shuō)明IL-6中和抗體并不是通過(guò)降低病毒載量來(lái)發(fā)揮其作用的，但是如果在感染病毒后立刻給予抗IL-6的治療則對(duì)小鼠不利，說(shuō)明IL-6在機(jī)體感染后早期可以通過(guò)激活機(jī)體的抗病毒反應(yīng)對(duì)機(jī)體起到保護(hù)作用，但是如果體內(nèi)持續(xù)存在高濃度的IL-6水平則對(duì)機(jī)體是不利的，可以導(dǎo)致機(jī)體各器官的損壞。

在臨床方面，很多學(xué)者報(bào)道在手足口病患兒疾病早期靜脈注射免疫球蛋白可以減少發(fā)展為腦炎和肺水腫的概率，改善預(yù)后，而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)靜脈使用人免疫球蛋白可以降低血清IL-6和IL-8的水平[14]。人免疫球蛋白含有可以中和細(xì)胞因子的天然的抗細(xì)胞因子抗體，可以對(duì)抗IL-1和IL-6等細(xì)胞因子。有研究證實(shí)使用人免疫球蛋白不能中和EV71病毒，因此進(jìn)一步支持免疫球蛋白是通過(guò)改變血清中促炎因子和抗炎因子的水平發(fā)揮作用的。

5 小 結(jié)

細(xì)胞因子與全身炎癥反應(yīng)綜合征的病理生理過(guò)程相關(guān)，在病原感染后早期，IL-6做為促炎因子可以對(duì)機(jī)體起保護(hù)作用，但是持續(xù)的高水平IL-6則可能引起器官損害，感染后的早期采取抗IL-6治療可以改善預(yù)后。在EV71相關(guān)的腦干腦炎、自主神經(jīng)功能紊亂和神經(jīng)源性肺水腫患者發(fā)現(xiàn)血液和腦脊液中IL-6水平較無(wú)并發(fā)癥患者升高，臨床給予人免疫球蛋白可以降低IL-8水平并改善預(yù)后。目前缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)解決是否可以采取抗IL-6治療以及什么時(shí)候是給予該治療的最佳時(shí)機(jī)這兩個(gè)問(wèn)題。

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