曹麗娜(綜述)，尹香花(審校)

(揚州大學臨床醫(yī)學院婦產(chǎn)科,江蘇 揚州 225001)

子宮內(nèi)膜癌是最常見的婦科惡性腫瘤，主要影響60～85歲的絕經(jīng)后婦女。在歐洲國家，10萬名婦女中每年子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率在15%～20%[1]。美國每年每10萬人中就有23人發(fā)病[2]。子宮內(nèi)膜癌的主要治療方法為手術治療、放療、化療及內(nèi)分泌治療。早期患者原則上以手術治療為主，根據(jù)手術病理分期及高發(fā)高危因素選擇術后輔助治療；晚期則采用手術、放療、藥物等綜合治療。

1 放射治療

子宮內(nèi)膜癌的主要預后因素與分期、年齡、病理類型、分級、子宮肌層的浸潤深度和是否存在淋巴脈管系統(tǒng)的浸潤有關。子宮內(nèi)膜癌的輔助放療可針對這些危險因素進行治療。放射治療是子宮內(nèi)膜癌的主要治療手段之一，有腔內(nèi)和體外照射兩種方法，有術前與術后放療之分；對于無法手術的患者也可單用放療。手術與放療合用可有術前宮腔內(nèi)照射、術后陰道內(nèi)照射、術前體外照射和術后體外照射等方式。目前，由于對子宮內(nèi)膜癌采用手術病理分期，術前放療日趨減少，應用更加廣泛的是術后對于有不良預后因素患者進行的輔助放療。

1.1外照射放療 盆腔外照射放療是子宮內(nèi)膜癌最常用的輔助治療。四個隨機試驗已經(jīng)研究了術后輔助盆腔放療對疾病的局部控制和總生存期的臨床影響。在1980年公布的挪威試驗中，包括540個臨床分期為Ⅰ期的子宮內(nèi)膜癌患者，在進行全子宮切除和術后腔內(nèi)放療(黏膜表面60 Gy)之后，患者被隨機分為40 Gy的盆腔外照射放療組(2 Gy/次)和觀察組。盡管盆腔外照射放療降低了陰道和盆腔的5年復發(fā)率[2%(5/263)vs7%(19/277)]，但是在盆腔外照射放療組卻有著更多的遠處轉移率[10%(26/263) vs 5%(14/277)]，而且5年生存期并沒有明顯提高[89%(234/263) vs 91%(252/277)]；對于子宮肌層浸潤>50%的3級子宮內(nèi)膜癌患者，在盆腔外照射放療后能夠明顯增加局部控制率和生存率[3]。

在子宮內(nèi)膜癌術后放療(postoperative radiation therapy in endometrial carcinoma,PORTEC-1)多中心隨機研究[4-5]中，715例患者隨機分為觀察組和輔助外照射放療組(劑量46 Gy)，兩組在陰道/盆腔的5年復發(fā)率結果上有明顯的不同，進行盆腔放療組為4%(14/354)，與之相比觀察組為14%(51/361)；然而與手術觀察組相比，術后放療組并發(fā)癥的發(fā)病率卻明顯增加[25%(88/354) vs 6%(22/361)]。兩組中總生存率沒有明顯的差別，盆腔放療組為81%(287/354)，單獨手術組為85%(307/361)。3%(11/354)的放療患者有著嚴重的并發(fā)癥，超過20%(71/354)的患者經(jīng)歷過中等、大多數(shù)1級的長期毒性；對于有急性放療相關并發(fā)癥的患者，期并發(fā)癥有所增加。值得引起注意的是，在PORTEC-1試驗中，主要的復發(fā)點位于陰道[73%(522/715)]，補救治療(主要的是根治性放療)對局部復發(fā)是有效的[2年局部控制率79%(567/715)]，因此得出結論，放射治療應該作為復發(fā)疾病的補救治療，而不是作為輔助治療。然而,這個觀點應該引起注意，因為長期的隨訪結果并不是很好，并且嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率高達8%～10%。

在GOG-99(the Gynecologic Oncology Group-99)試驗[6]中，392例分期為Ⅰb～Ⅱb(分級為1～3級)的子宮內(nèi)膜癌患者，在經(jīng)過全子宮+雙附件+淋巴結切除后，隨機分為單純手術組和盆腔外照射放療組(放療組的總放療劑量為50.4 Gy，每次1.8 Gy)；在兩組中，2年的局部復發(fā)率有著明顯的不同，盆腔外照射放療組為3%(6/190)，單純手術組為12%(24/202)；然而，4年總的生存率并沒有明顯的不同，盆腔外放射放療組為92%(175/190)，單純手術組為86%(174/202)。

所有的試驗結果表明，對于低危和中危的患者來說并不能從輔助的外照射放療獲益。因此，在低危和中危患者中，由于放療的毒性、不便和不必要治療的花費，可以避免外照射放療。相反，高?；颊吣軓耐庹丈浞暖熤忻黠@獲益，因此不能忽視。

1.2腔內(nèi)放療 單獨的經(jīng)陰道腔內(nèi)放療可作為早期子宮內(nèi)膜癌，特別是低危疾病(ⅠB期1～2級)[7]或中危疾病(ⅠA～B期3級或ⅠC期1～2級)[8]患者的輔助治療，有著較為滿意的局部控制率和較低的毒性。術后經(jīng)陰道腔內(nèi)放療與單獨手術的臨床作用相比并沒有明確的界定。到目前為止，并沒有明確的建議認為外照射放療后使用腔內(nèi)放療對局部控制有利[9]。從Kong等[10]的Meta分析中并沒有得出輔助腔內(nèi)放療的作用?；仡櫺缘难芯勘砻?，陰道復發(fā)后采用高劑量率的近距離放療與盆腔外照射放療相同[11]。

PORTEC-2試驗[12-13]隨機分配427例高-中危的子宮內(nèi)膜癌患者接受盆腔外照射放療(46 Gy)或腔內(nèi)放療(21 Gy采用高劑量率或30 Gy采用低劑量率)，入選的患者包括ⅠC期1～2級或ⅠB期3級并且年齡>60歲、ⅡA期1～2級和任何年齡、或ⅡA期3級并且肌層浸潤<1/2任何年齡患者，結果：在經(jīng)陰道近距離治療組，3年陰道復發(fā)率為0.9%(2/213)，盆腔外照放療組的陰道復發(fā)率為2%(4/214)；3年盆腔復發(fā)率為3.6%(8/213),盆腔外照射放療組為0.7%(1/214)。經(jīng)陰道近距離治療組的3年總生存率為90.4%(193/213),盆腔外照射放療為90.8%(194/214)。

2 化 療

目前，化療主要應用于特殊的病理類型、腫瘤組織分化較差、雌孕激素受體陰性的表達者，以及某些晚期或復發(fā)的患者。對于子宮內(nèi)膜癌的化療多采用聯(lián)合化療手段。最常用的藥物是阿霉素、環(huán)磷酰胺、順鉑或卡鉑，最常用的方案為PAC(順鉑/卡鉑+阿霉素+環(huán)磷酰胺)，可以獲得50%～60%的有效率。

聯(lián)合使用阿霉素+順鉑被長期看作晚期和復發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的標準治療，反應率大致為40%，中位生存期為9個月[14]。在一項隨機的婦科腫瘤組研究中，共有266例患者，聯(lián)合使用阿霉素45 mg/m2+順鉑50 mg/m2+紫杉醇160 mg/m2在反應率(57% vs 31%)、無進展生存期(平均8.3個月 vs 5.3個月)、總生存期(平均15.3個月 vs 12.3個月)上與聯(lián)合使用阿霉素60 mg/m2+順鉑50 mg/m2比較獲得了明顯的提高；然而接受3個藥物聯(lián)合化療組的患者2～3級的周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率更高(39% v 5%)[15]。由于更好的毒性特點，聯(lián)合紫杉醇和順鉑常常被用于晚期和復發(fā)的子宮內(nèi)膜癌的治療。

Burke等[16]對早期高危子宮內(nèi)膜癌患者進行以鉑類為基礎的化療，其中48%(14/29)的患者中有腫瘤的復發(fā)伴有子宮外的病灶，24%(8/33)的患者沒有子宮外的疾病，主要復發(fā)(82%，18/22)在盆腔以外，結果：對于有或沒有子宮外擴散的患者來說，3年生存率分別為46%(13/29)和82%(27/33)。Hirai等[17]發(fā)現(xiàn)，在271例子宮內(nèi)膜癌Ⅰ期的患者中，淋巴管間隙浸潤(lymph vascular space invasion,LVSI)對生存期是一個獨立的預后因素。

在有著LVSI的患者中，對于接受了輔助化療的患者明顯有著更好的5年和10年生存率。與之相似，Aoki等[18]報道，Ⅰ～Ⅱ期的高危子宮內(nèi)膜癌患者中，輔助以鉑類為基礎的化療表現(xiàn)為能夠降低遠處轉移和提高5年無瘤生存期和5年總生存期。Kodama等[19]發(fā)現(xiàn)，在一系列167例分期為ⅠB～ⅢA期的子宮內(nèi)膜患者，病理分級3級對無瘤生存期和總生存期來說是一個獨立的預后因素，在分級為3級的腫瘤患者中，對于接受了以鉑類為輔助化療患者的5年無瘤生存期和5年生存率明顯優(yōu)于未行化療的患者；相反，在深肌層浸潤、宮頸累及、LVSI或腹腔沖洗陽性的患者，進行化療的患者其5年無瘤生存期和5年生存率并沒有明顯的不同。

Kelly等[20]對74例Ⅰ期進行了完全手術分期的漿液性細胞癌的患者進行回顧性分析：分期為ⅠA的患者被分為2組：在全子宮切除標本中沒有癌細胞組和在全子宮切除標本中有癌細胞組，ⅠA期沒有殘余子宮疾病的患者不管有無輔助治療都沒有復發(fā)；然而在有殘余子宮疾病的ⅠA期和分期為IB～IC患者中，接受了以鉑類為基礎化療的復發(fā)率為4.5%(1/22)，未接受鉑類化療患者的復發(fā)率為77.8%(14/18)；43例患者接受了陰道后裝放療，沒有局部復發(fā)，而沒有后裝放療的患者，局部復發(fā)率為19%(6/31)。因此作者得出結論，ⅠA期沒有殘余子宮疾病的患者可以僅僅進行觀察，而以鉑類為基礎的化療和后裝放療應該用于其他Ⅰ期的子宮內(nèi)膜癌患者。

3 聯(lián)合放化療

聯(lián)合輔助放化療在高危子宮內(nèi)膜癌中的作用仍在研究中。美國腫瘤放射治療協(xié)作組9708[21]進行了一項Ⅱ階段的試驗，評估高危子宮內(nèi)膜癌在腔內(nèi)放療和4療程的紫杉醇175 mg/m2+順鉑50 mg/m2化療后輔以外照射放療聯(lián)合順鉑化療的作用，其中高危因素包括分化2～3級或子宮肌層浸潤>1/2、宮頸累及、局限于盆腔的子宮外的轉移。在ⅠC～ⅡB期17例患者中沒有治療失敗的患者；然而在27例Ⅲ期子宮內(nèi)膜癌患者中，其局部復發(fā)和遠處轉移發(fā)生率分別為7.4%(2/27)和29.6%(8/27)。聯(lián)合治療對于局限于子宮的子宮內(nèi)膜癌患者似乎能夠獲得很好的局部和遠處控制率。

Aletkiar等[22]報道了25例Ⅰ～Ⅱ期漿液性子宮內(nèi)膜癌患者，治療包括手術、術后腔內(nèi)高劑量率的后裝放療(21 Gy分3次治療)和聯(lián)合包含紫杉醇175 mg/m2+卡鉑175 mg/m2每3周1次的6個周期的化療，結果：所有患者完成后裝腔內(nèi)放療，而且并沒有發(fā)生3級毒性；88%(22/25)接受了6個療程化療的患者能夠耐受化療；沒有患者發(fā)生陰道復發(fā)；5年的無進展生存率和5年生存率為88%(22/25)。

為了進一步證實聯(lián)合放化療的作用，PORTEC-3將進行輔助放療與輔助聯(lián)合放化療有效性和毒性的隨機研究試驗，試驗的患者滿足以下一個或一個以上以下標準：ⅠB期3級并有LVSI，ⅠC～ⅡA期3級，ⅡB期，ⅢA期，ⅢC期或ⅠB-Ⅲ期的漿液性和透明細胞癌。聯(lián)合放化療患者在接受4個周期卡鉑化療后，將接受盆腔外照射放療聯(lián)合順鉑化療[23]。

在一個多中心的隨機研究中，選擇平均年齡為59歲、ⅠC～ⅢC期肌層浸潤>50%、行全子宮切除、雙側附件切除和盆腔、腹主動脈旁淋巴結切除的患者，手術后行45～50 Gy的盆腔放療和環(huán)磷酰胺+阿霉素+順鉑化療，結果表明，經(jīng)數(shù)月的隨訪，腫瘤復發(fā)的數(shù)量和總的生存時間在兩個治療方法中并沒有明顯不同[24]。一項對高危子宮內(nèi)膜癌患者，使用相同的化療和放療的研究顯示，在經(jīng)過數(shù)月的評估后，兩組在疾病的無瘤生存期和總生存期上并沒有明顯的不同[25]。因此認為，化療和輔助盆腔放療對高危子宮內(nèi)膜癌患者的總生存期并沒有明顯的不同。

4 結 語

由于早期子宮內(nèi)膜癌患者的預后情況尚可，因此臨床上我們更多的是關注如何優(yōu)化治療方案來減少子宮內(nèi)膜癌術后的遠期并發(fā)癥，同時也要提高具有高復發(fā)風險患者的治療效果，尤其是一些中、高?；颊叩呐R床復發(fā)率和生存率情況。通過子宮內(nèi)膜癌術后運用放療、化療以及聯(lián)合放化療的輔助治療，可降低子宮內(nèi)膜癌患者盆腔及陰道的復發(fā)率，預防及控制遠處轉移病變，提高生存率，為子宮內(nèi)膜癌患者的治療帶來福音。

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