陳 岑(綜述)，王紅靜(審校)

(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，成都 610041)

子宮內(nèi)膜癌為女性常見的生殖道三大惡性腫瘤之一，占女性生殖道惡性腫瘤的20%～30%,一般發(fā)生于絕經(jīng)后婦女。年輕婦女子宮內(nèi)膜癌(<40歲)占子宮內(nèi)膜癌的2%～14%[1]，多為Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌(雌激素敏感型)。對于長期月經(jīng)紊亂、稀發(fā)排卵或不排卵、多囊卵巢綜合征等內(nèi)源性雌激素增多、外源性雌激素替代治療及有子宮內(nèi)膜癌家族史的患者，應(yīng)該早期重視。年輕患者保留卵巢功能是否增加了腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),臨床治療常用藥物易產(chǎn)生復(fù)發(fā)和耐藥現(xiàn)象，是當(dāng)前治療面臨的主要問題。及早發(fā)現(xiàn)耐藥產(chǎn)生并尋找新的藥物治療方式，對年輕患者至關(guān)重要。以下就保守治療最新進(jìn)展進(jìn)行探討。

1 保留生育功能

根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南(2012年版)，子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式為全子宮切除、雙側(cè)附件切除伴淋巴清掃。雙附件切除可避免卵巢轉(zhuǎn)移帶來的潛在性危害，且減少雌激素的產(chǎn)生。但是，子宮及雙附件切除會(huì)導(dǎo)致永久性失去生育功能，隨之而來的雌激素缺乏還會(huì)導(dǎo)致一系列更年期癥狀，如心血管疾病及骨質(zhì)疏松等[2-4]。年輕子宮內(nèi)膜癌患者通常希望保留生育功能，因此保守治療具有重要意義[1]。

1.1保留卵巢功能 保留單側(cè)或雙側(cè)卵巢功能為未來生育提供了可能，同時(shí)也避免了雌激素消退引起的一系列癥狀，但是一些潛在危險(xiǎn)性仍不可避免，如卵巢轉(zhuǎn)移、原發(fā)性卵巢腫瘤、激素刺激下殘留內(nèi)膜癌病灶的生長等[5-6]。國際腫瘤協(xié)會(huì)的一項(xiàng)Surveillance,Epidemiology,and End Results(SEER)研究明確顯示,早期子宮內(nèi)膜癌患者，保留卵巢對于腫瘤特異性生存率及總體生存率均無影響。該研究共納入3269例45歲以下臨床Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌患者，其中402例保留卵巢功能，保留卵巢與不保留卵巢患者比較，國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(Federation International of Gynecology and Obstetrics,FIGO)ⅠA期(1988年)患者5年生存率均為98%(253/258，1505/1536),FIGOⅠC期患者5年生存率分別為86%(10/12)、89%(117/131)，表明患有早期子宮內(nèi)膜癌的年輕婦女保留卵巢功能不會(huì)增加腫瘤相關(guān)病死率[7]。但是，國內(nèi)一項(xiàng)回顧性調(diào)查研究顯示，宮頸、子宮漿膜層及輸卵管浸潤均可作為臨床Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌卵巢轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。因此，年輕子宮內(nèi)膜癌患者保留卵巢功能需滿足如下標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<45歲,②2009FIGOⅠ期子宮內(nèi)膜癌，③病理分級為1、2級，④子宮內(nèi)膜腺癌，⑤無宮外轉(zhuǎn)移，⑥其他情況根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)-受益比個(gè)體化選擇[9]。

1.2保留子宮及卵巢功能 代孕在某些國家存在倫理學(xué)上的問題，同時(shí)保留子宮及卵巢對于有生育要求的患者才顯得更為合理，但增加了腫瘤殘留風(fēng)險(xiǎn)、腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及腫瘤相關(guān)發(fā)病率和病死率。保留子宮及卵巢的年輕患者需嚴(yán)格滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<40歲;②有強(qiáng)烈生育愿望；③有生育需要；④有生育能力；⑤腫瘤消失后能很快受孕；⑥子宮內(nèi)膜腺癌；⑦病理分級1級及以下；⑧2009FIGOⅠA期子宮內(nèi)膜癌；⑨依從性良好；⑩無使用相關(guān)激素禁忌證[9]。

2 藥物治療

保留生育功能的年輕內(nèi)膜癌患者，激素治療前應(yīng)充分評估:孕激素治療的最佳對象為雌激素水平較高患者，而某些錯(cuò)配修復(fù)基因、抑癌基因缺失引起的子宮內(nèi)膜癌，孕激素治療效果不佳[10]。因此，除了滿足保留生育功能的要求，激素治療取得較好效果還應(yīng)該滿足如下條件：孕激素受體(progesterone recepter，PR)、人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因、DNA錯(cuò)配修復(fù)基因MLH1(human mutL homolog 1)、磷酸化蛋白激酶B陽性表達(dá)[11]。Gunderson等[12]將2004～2011年MEDLINE上有關(guān)保留生育功能的子宮內(nèi)膜非典型增生及早期子宮內(nèi)膜癌激素治療相關(guān)文章進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，49%的患者使用醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate,MPA),25%使用甲地孕酮，19%使用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel intrauterine system,LNG-IUS)，子宮內(nèi)膜癌完全緩解率為48.2%，初次反應(yīng)后復(fù)發(fā)率為35.4%，成功受孕率為34.8%。由此可見，保留生育功能的年輕患者，激素治療易產(chǎn)生耐藥及復(fù)發(fā)，尋找新的藥物治療方式至關(guān)重要。

2.1LNG-IUS的聯(lián)合治療 LNG-IUS置入宮內(nèi)后將定量微量釋放左炔諾酮，藥物直接作用于宮腔，使進(jìn)入血液的量最小，全身不良反應(yīng)極低。目前，LNG-IUS單獨(dú)應(yīng)用于治療子宮內(nèi)膜癌還較為少見，對于有子宮內(nèi)膜非典型增生及子宮內(nèi)膜癌高危因素的患者有一定預(yù)防作用[13]。Pashov等[14]的研究顯示，育齡期婦女使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRHa)聯(lián)合LNG-IUS治療子宮內(nèi)膜非典型增生及ⅠA期分化較好子宮內(nèi)膜癌的療效較好，GnRHa會(huì)短暫導(dǎo)致垂體促性腺激素分泌增加，隨之而來的抑制作用會(huì)使卵巢雌激素分泌水平極大降低。研究中將11例ⅠA期分化良好的年輕子宮內(nèi)膜癌患者給予GnRHa聯(lián)合LNG-IUS治療，每隔4周肌內(nèi)注射3.75 mg GnRHa,共9次，在第3次注射GnRHa后，宮內(nèi)安置LNG-IUS，至少12個(gè)月。若患者有生育需求，可行取環(huán)并且在宮腔鏡下取材活檢以決定能否妊娠。觀察期內(nèi)[(44.39±6.47)個(gè)月]所有患者均為痊愈，3例患者自然受孕且分娩，產(chǎn)后8周對其行宮腔診刮，病檢正常后重新安置LNG-IUS，以防內(nèi)膜癌的復(fù)發(fā)。Kim等[15]采用MPA聯(lián)合LNG-IUS治療早期內(nèi)膜癌的研究顯示，5例早期分化較好的年輕患者每日口服500 mg MPA且宮內(nèi)置入LNG-IUS，每3個(gè)月行診斷性刮宮，其中4例患者完全治愈，平均1年的隨訪期內(nèi)未見復(fù)發(fā)。以上研究顯示了LNG-IUS在聯(lián)合治療中的良好應(yīng)用前景。

2.2地諾孕素 地諾孕素作為第四代孕激素，長期用于子宮內(nèi)膜異位癥的激素治療。最近，其高效的腫瘤抑制效應(yīng)引起了人們的關(guān)注，尤其對于MPA耐藥細(xì)胞，地諾孕素同樣表現(xiàn)出抑制效應(yīng)[16]。Katsuki等[17]分別用雌激素受體(estrogen receptor，ER)陽性、PR陰性的HEC-88nu內(nèi)膜癌細(xì)胞及ER、PR陽性的Ishikawa內(nèi)膜癌細(xì)胞誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生皮下腫瘤，給予地諾孕素0.01～1.0 mg/(kg·d)及MPA 100 mg/(kg·d)口服治療，結(jié)果：HEC-88nu細(xì)胞只在地諾孕素作用下產(chǎn)生抑制效應(yīng)，Ishikawa細(xì)胞在兩種激素作用下均產(chǎn)生抑制效應(yīng)。由此得出，地諾孕素對于PR陰性HEC-88nu細(xì)胞有抑制其增殖作用。此外，Shimizu等[18]的研究證實(shí)，地諾孕素會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白D1、E1mRNA水平下調(diào)，從而抑制子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞細(xì)胞周期。Shimizu等[19]的另一研究證實(shí)，前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)在細(xì)胞增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移、滲透及血管形成的穩(wěn)態(tài)維持中起著重要中介作用，PGE2合酶包括環(huán)加氧酶2及膜結(jié)合型前列腺素E合成酶1，其形成受核因子κB控制，地諾孕素會(huì)抑制PGE2合酶mRNA、蛋白的表達(dá)及核因子κB活性，常在用藥24 h后顯效。Nakamura等[20]還證實(shí)了地諾孕素有抑制血管形成的作用，其具體機(jī)制尚不清楚。綜合以上研究，地諾孕素顯示了高效的腫瘤細(xì)胞抑制效應(yīng)，具有良好的應(yīng)用前景。

2.3表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 PR特別是孕激素受體B(progesterone receptor isotype B，PR-B)對孕激素發(fā)揮作用有著重要意義，孕激素對內(nèi)膜癌細(xì)胞生長及浸潤的抑制作用主要通過PR-B實(shí)現(xiàn)[21]。國內(nèi)近期的一項(xiàng)研究顯示，表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)表達(dá)于60% PR-B(+)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞，表達(dá)于90.5% PR-B(-)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞，高表達(dá)的EGFR會(huì)降低PR-B(+)Ishikawa細(xì)胞對孕激素的敏感性及PR-B數(shù)量，同時(shí)激活促分裂原活化蛋白激酶信號途徑從而抑制細(xì)胞凋亡，EGFR酪氨酸激酶抑制劑AG1478能有效抑制過量表達(dá)EGFR的內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖[22]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，EGFR過量表達(dá)會(huì)導(dǎo)致內(nèi)膜癌細(xì)胞對激素的耐藥性，EGFR酪氨酸激酶抑制劑易瑞沙能抑制小鼠腫瘤模型中高表達(dá)EGFR的內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖，同時(shí)逆轉(zhuǎn)其對孕激素的耐藥性[23]。由此可見，EGFR酪氨酸激酶抑制劑在耐藥性內(nèi)膜癌的治療中具有良好應(yīng)用前景，但仍需更多實(shí)驗(yàn)以證明。

2.4類固醇硫酸酯酶抑制劑 類固醇硫酸酯酶(steroid sulfatase，STS)負(fù)責(zé)合成雌激素性質(zhì)的類固醇激素，抑制STS合成或許能成為治療子宮內(nèi)膜癌的一個(gè)新藥物作用靶點(diǎn)。Foster等[24]研究了兩類強(qiáng)效STS抑制劑STX64與STX213，在小鼠腫瘤模型內(nèi)觀察其對子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞生長的抑制作用：口服STX64與STX213 1 mg/kg，每日1次，分別抑制了48%及67%腫瘤細(xì)胞生長，增加STX64劑量至10 mg/kg，每日1次，腫瘤細(xì)胞抑制率增至59%；在以上治療組中，肝臟及腫瘤STS活性均完全抑制，血漿雌二醇濃度顯著降低。此研究首次證實(shí)，STS抑制劑可顯著抑制裸鼠中子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的生長。其作用機(jī)制及臨床可行性還需進(jìn)一步研究。

2.5GnRHA GnRHA競爭性結(jié)合垂體GnRH受體，迅速抑制卵泡刺激素及黃體生成素分泌[25]，廣泛用于激素相關(guān)性腫瘤的治療。Engel等[26]的研究證實(shí),Ishikawa內(nèi)膜癌細(xì)胞表達(dá)GnRH受體，GnRHA AEZS-115對細(xì)胞生長的抑制效應(yīng)具有時(shí)間、劑量依賴性。將AEZS-115與肽類GnRHA西曲瑞克聯(lián)合應(yīng)用，AEZS-115的抗腫瘤效應(yīng)并未因GnRH受體占用而抑制。以上研究顯示了AEZS-115在內(nèi)膜癌治療中的良好應(yīng)用前景，其作用機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

3 隨 訪

保守治療的子宮內(nèi)膜癌患者必須定期復(fù)查：①每3個(gè)月復(fù)查陰道B超，子宮內(nèi)膜厚度不能超過5 mm;②每3～6個(gè)月行子宮內(nèi)膜取樣及宮頸涂片，及早發(fā)現(xiàn)宮頸病變;③每半年到1年復(fù)查磁共振成像或腹腔鏡;④盡快妊娠，若近期無妊娠計(jì)劃，則必須繼續(xù)治療;⑤隨訪期出現(xiàn)無效應(yīng)答的患者，尋找其他治療方式[27-30]。大劑量使用孕激素對纖溶酶原激活劑有抑制作用，可導(dǎo)致腦梗死、心肌梗死、肺栓塞的發(fā)生。因此，要求每個(gè)月復(fù)查凝血功能，出現(xiàn)凝血異常應(yīng)停止激素使用[16]。

4 小 結(jié)

面對子宮內(nèi)膜癌年輕化的發(fā)病趨勢，保留生育功能成為了越來越多年輕患者的需求，保留卵巢是否增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)目前尚無定論，因此對于保留卵巢功能的患者需嚴(yán)密篩查。同時(shí)，尋找新的保守治療方式不僅為患者生育提供了可能，而且避免了耐藥及復(fù)發(fā)的問題，能有效提高患者的生存率及妊娠率，但其臨床療效及安全性尚需進(jìn)一步探討。保守治療的患者還應(yīng)做到密切隨訪，及早發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素及相關(guān)病變，這對改善患者生存質(zhì)量及提高患者生存率極為重要。

[1] Zhao S,Li G,Yang L,etal.Response-specific progestin resistance in a newly characterized Ishikawa human endometrial cancer subcell line resulting from long-term exposure to medroxyprogesterone acetate[J].Oncol Lett,2013,5(1):139-144.

[2] Cheng MH,Chen JF,Fuh JL,etal.Osteoporosis treatment in postmenopausal women with pre-existing fracture[J].Taiwan J Obstet Gynecol,2012,51(2):153-166.

[3] Wang PH,Chao HT,Chao KC.Chemotherapy-induced gonadotoxicity[J].Taiwan J Obstet Gynecol,2010,49(1):1-2.

[4] Lee WL,Liu WM,Fuh JL,etal.Basal FSH level changes after different types of uterine vessel occlusion in the management of uterine fibroids[J].Fertil Steril,2010,94(6):2286-2290.

[5] Lin YC,Chu TY,Ding DC.Synchronous primary ovarian granulosa cell tumor and endometrial cancer[J].Taiwan J Obstet Gynecol,2011,50(4):546-548.

[6] Yang YH,Chen RJ,Lin MC,etal.Synchronous primary ovarian and endometrial cancer with a fair prognosis in a young woman[J].Taiwan J Obstet Gynecol,2010,49(1):97-100.

[7] Wright JD,Buck AM,Shah M,etal.Safety of ovarian preservation in premenopausal women with endometrial cancer[J].J Clin Oncol,2009,27(8):1214-1219.

[8] Pan Z,Wang X,Zhang X,etal.Retrospective analysis on coexisting ovarian cancer in 976 patients with clinical stage I endometrial carcinoma[J].J Obstet Gynaecol Res,2011,37(4):352-358.

[9] Lee WL,Lee FK,Su WH,etal.Hormone therapy for younger patients with endometrial cancer[J].Taiwan J Obstet Gynecol,2012,51(4):495-505.

[10] Goodman A.Endometrial cancer with concurrent ovarian malignancy:assessing the risks[J].Obstet Gynecol,2005,106(4):680-681.

[11] Gadducci A,Spirito N,Baroni E,etal.The fertility-sparing treatment in patients with endometrial atypical hyperplasia and early endometrial cancer:a debated therapeutic option[J].Gynecol Endocrinol,2009,25(10):683-691.

[12] Gunderson CC,Fader AN,Carson KA,etal.Oncologic and reproductive outcomes with progestin therapy in women with endometrial hyperplasia and grade 1 adenocarcinoma:a systematic review[J].Gynecol Oncol,2012,125(2):477-482.

[13] Morelli M,Di Cello A,Venturella R,etal.Efficacy of the levonorgestrel intrauterine system(LNG-IUS) in the prevention of the atypical endometrial hyperplasia and endometrial cancer:retrospective data from selected obese menopausal symptomatic women[J].Gynecol Endocrinol,2013,29(2):156-159.

[14] Pashov AI,Tskhay VB,Ionouchene SV.The combined GnRH-agonist and intrauterine levonorgestrel-releasing system treatment of complicated atypical hyperplasia and endometrial cancer:a pilot study[J].Gynecol Endocrinol,2012,28(7):559-561.

[15] Kim MK,Yoon BS,Park H,etal.Conservative treatment with medroxyprogesterone acetate plus levonorgestrel intrauterine system for early-stage endometrial cancer in young women:pilot study[J].Int J Gynecol Cancer,2011,21(4):673-677.

[16] Banno K,Kisu I,Yanokura M,etal.Progestin therapy for endometrial cancer:the potential of fourth-generation progestin(review)[J].Int J Oncol,2012,40(6):1755-1762.

[17] Katsuki Y,Shibutani Y,Aoki D,etal.Dienogest,a novel synthetic steroid,overcomes hormone-dependent cancer in a different manner than progestins[J].Cancer,1997,79(1):169-176.

[18] Shimizu Y,Takeuchi T,Mita S,etal.Dienogest,a synthetic progestin,inhibits the proliferation of immortalized human endometrial epithelial cells with suppression of cyclin D1 gene expression[J].Mol Hum Reprod,2009,15(10):693-701.

[19] Shimizu Y,Mita S,Takeuchi T,etal.Dienogest,a synthetic progestin,inhibits prostaglandin E2 production and aromatase expression by human endometrial epithelial cells in a spheroid culture system[J].Steroids,2011,76(1/2):60-67.

[20] Nakamura M,Katsuki Y,Shibutani Y,etal.Dienogest,a synthetic steroid,suppresses both embryonic and tumor-cell-induced angiogenesis[J].Eur J Pharmacol,1999,386(1):33-40.

[21] Dai D,Wolf DM,Litman ES,etal.Progesterone inhibits human endometrial cancer cell growth and invasiveness:down-regulation of cellular adhesion molecules through progesterone B receptors[J].Cancer Res,2002,62(3):881-886.

[22] Ai Z,Wang J,Wang Y,etal.Overexpressed epidermal growth factor receptor(EGFR)-induced progestin insensitivity in human endometrial carcinoma cells by the EGFR/mitogen-activated protein kinase signaling pathway[J].Cancer,2010,116(15):3603-3613.

[23] Xu Y,Tong J,Ai Z,etal.Epidermal growth factor receptor signaling pathway involved in progestin-resistance of human endometrial carcinoma:In a mouse model[J].J Obstet Gynaecol Res,2012,38(12):1358-1566.

[24] Foster PA,Woo LW,Potter BV,etal.The use of steroid sulfatase inhibitors as a novel therapeutic strategy against hormone-dependent endometrial cancer[J].Endocrinology,2008,149(8):4035-4042.

[25] Engel JB,Audebert A,Frydman R,etal.Presurgical short term treatment of uterine fibroids with different doses of cetrorelix acetate:a double-blind,placebo-controlled multicenter study[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2007,134(2):225-232.

[26] Engel JB,Hahne JC,Hausler SF,etal.Peptidomimetic GnRH antagonist AEZS-115 inhibits the growth of ovarian and endometrial cancer cells[J].Anticancer Res,2012,32(5):2063-2068.

[27] Lai CR,Hsu CY,Li AF.Degenerative necrotic endometrial debris in Papanicolaou smears.The role in the prediction of endometrial pathology[J].Am J Clin Pathol,2012,137(2):290-294.

[28] Cheng WF,Chen YL,You SL,etal.Risk of gynaecological malignancies in cytologically atypical glandular cells:follow-up study of a nationwide screening population[J].BJOG,2011,118(1):34-41.

[29] Shen SH,Chiou YY,Wang JH,etal.Diffusion-weighted single-sot echo-planar imaging with parallel technique in assessment of endometrial cancer[J].AJR Am J Roentgenol,2008,190(2):481-488.

[30] Horng HC,Wang PH.Ovarian cancer presenting as an acute abdomen was successfully diagnosed and managed by laparoscopy[J].Taiwan J Obstet Gynecol,2012,51(1):146-147.