朱 惠,朱 蓉(綜述),沈海麗(審校)
(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院風(fēng)濕科,蘭州 730000)
特發(fā)性炎癥性肌病(idiopathic inflammatory myopathies,IIM)是一組以炎癥性骨骼肌病變?yōu)樘卣鞯淖陨砻庖咝约膊?,臨床上最常見(jiàn)的類型是多發(fā)性肌炎(polymyositis,PM)和皮肌炎。由于PM和皮肌炎易侵犯多臟器、多系統(tǒng),臨床表現(xiàn)比較復(fù)雜,因此難以做到早期診斷、早期治療。自身免疫功能異常是IIM發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵,IIM患者血清中可檢出的自身抗體類型有肌炎特異性自身抗體和肌炎相關(guān)性自身抗體,近年的研究發(fā)現(xiàn),這些自身抗體及多種新型的自身抗體常與某些臨床表現(xiàn)密切相關(guān)[1-4]。抗p155/140抗體是一種新型并被認(rèn)可的自身抗體,它與皮肌炎及腫瘤相關(guān)的皮肌炎相關(guān),并且在成人和兒童中均很常見(jiàn)[5]。通過(guò)對(duì)皮肌炎和無(wú)肌病性皮肌炎(amyopathic dermatomyositis,ADM)患者進(jìn)行CADM-140(clinical amyopathic dermatomyosibis-140)抗體檢測(cè),發(fā)現(xiàn)CADM-140抗體是皮肌炎和ADM患者中間質(zhì)性肺炎特別是急進(jìn)型間質(zhì)性肺炎的標(biāo)志性抗體[6]。本文對(duì)IIM自身抗體的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。
在目前發(fā)現(xiàn)的抗氨基酰tRNA合成酶(anti-aminoacyl-tRNA synthetase,ARS)抗體譜中,抗Jo-1抗體約占所有抗ARS抗體的80%,最具臨床意義,多見(jiàn)于PM,尤其是合并有肺間質(zhì)病變的肌炎中。有學(xué)者對(duì)40例抗Jo-1抗體陽(yáng)性的PM和皮肌炎患者按照疾病活動(dòng)度評(píng)價(jià)量表進(jìn)行視覺(jué)模擬評(píng)分,發(fā)現(xiàn)此抗體濃度越高,視覺(jué)模擬評(píng)分越高,而且抗體的濃度與PM和皮肌炎的臨床活動(dòng)性,如肌酶水平、肌無(wú)力、關(guān)節(jié)受累等有一定的相關(guān)性,因此該抗體成為檢測(cè)PM和皮肌炎疾病活動(dòng)性的一個(gè)重要的血清學(xué)指標(biāo)[7]。
抗Jo-1抗體等抗ARS抗體是間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease,ILD)最敏感的預(yù)測(cè)指標(biāo),在IIM的出現(xiàn)率約為20%,其特征性的臨床表現(xiàn)稱為抗合成酶綜合征,包括肌炎、間質(zhì)性肺炎、關(guān)節(jié)炎、機(jī)械手、雷諾現(xiàn)象及發(fā)熱等癥狀,這些臨床表現(xiàn)很少發(fā)生在一位患者身上,但以ILD最常出現(xiàn),較肌肉炎癥更常見(jiàn)[1-2]。國(guó)內(nèi)有學(xué)者發(fā)現(xiàn),抗Jo-1抗體陽(yáng)性、發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛、Gottron征和抗核抗體陽(yáng)性可作為PM/皮肌炎合并ILD的主要預(yù)測(cè)因素[8]。目前研究發(fā)現(xiàn),吸煙與抗Jo-1抗體或人類白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)-DRB基因1*03陽(yáng)性的IIM患者具有一定的相關(guān)性,在吸煙并且擁有一個(gè)或更多HLA-DRB1*03基因副本的患者,抗Jo-1抗體發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步提高,這可能在IIM的發(fā)展中具有病因?qū)W意義,并可能發(fā)現(xiàn)基因與環(huán)境的相互作用[9]。Sugie等[10]研究表明,共存的抗Jo-1抗體和抗信號(hào)識(shí)別顆粒(signal recognition particle,SRP)抗體可能會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的臨床癥狀,包括大量胸腔積液,從而擴(kuò)大了IIM的臨床譜。
抗丙氨酰tRNA合成酶PL-12抗體在IIM中的陽(yáng)性率為14%,Kalluri等[3]通過(guò)研究指出,該抗體陽(yáng)性者ILD的發(fā)生率高于Jo-1抗體陽(yáng)性者,但與肌炎、關(guān)節(jié)痛的相關(guān)性低于Jo-1抗體陽(yáng)性者,且發(fā)熱和機(jī)械手在該抗體陽(yáng)性者中較為少見(jiàn)。90%以上的PL-12抗體陽(yáng)性者以ILD為首發(fā)或主要癥狀,除了雷諾現(xiàn)象,相比抗合成酶綜合征的其他特征與ILD更為密切;并在隨訪期內(nèi)可發(fā)生皮膚或肌肉癥狀,且肌炎的表現(xiàn)往往比較溫和或?yàn)閬喤R床表現(xiàn),由此表明這種抗體可能并不像先前認(rèn)為是肌炎特異性的[3]。Koreeda等[11]亦發(fā)現(xiàn),抗PL-12抗體或其他抗ARS抗體陽(yáng)性的ILD患者通常有一個(gè)慢性的臨床過(guò)程,表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎和(或)機(jī)化性肺炎,主要在肺基底部的毛玻璃密度影及肺體積縮小,并且這類患者對(duì)皮質(zhì)類固醇激素的治療反應(yīng)良好,但一些患者盡管采取了治療措施,仍會(huì)有快速的惡化過(guò)程和復(fù)發(fā)。
抗Mi-2抗體是肌炎特異性自身抗體中唯一與皮肌炎高度相關(guān)的自身抗體,是一種對(duì)皮肌炎診斷較為特異的自身抗體,該抗體陽(yáng)性的皮肌炎可能是皮肌炎中的另一亞型。研究發(fā)現(xiàn),抗Mi-2抗體在PM和皮肌炎中的陽(yáng)性率分別為4.5%和26.1%,在其他結(jié)締組織病患者和正常人均未檢測(cè)到;抗Mi-2抗體對(duì)皮肌炎的特異度為99.4%,對(duì)皮肌炎而言,該抗體陽(yáng)性組多以皮膚損害為首發(fā)表現(xiàn),病程中多出現(xiàn)V型或圍巾型皮疹;而該抗體陰性組常以肌肉癥狀首發(fā),病程中發(fā)熱多見(jiàn),兩組間差異有顯著性[12-13]??筂i-2抗體陽(yáng)性者均有典型的皮疹、肌炎、仰頭困難、吞咽困難表現(xiàn),但無(wú)肺間質(zhì)纖維化,其與患者的臨床表現(xiàn)、疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)[12-13]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),皮肌炎患者束周萎縮受累的肌束優(yōu)先表達(dá)Mi-2,尤其是在小簇束周肌纖維的細(xì)胞核區(qū)域,提示肌細(xì)胞再生[12]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明,受損肌纖維的再生過(guò)程中Mi-2顯著而持續(xù)增高,因此Mi-2蛋白可能在調(diào)整肌原細(xì)胞分化過(guò)程中起重要作用,皮肌炎患者體內(nèi)抗Mi-2抗體表達(dá)增高可能反映肌細(xì)胞的不完全分化[14]。
抗SRP抗體是位于胞質(zhì)中的核糖核蛋白復(fù)合物,能識(shí)別分泌型和膜結(jié)合型蛋白并通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)調(diào)節(jié)蛋白轉(zhuǎn)位??筍RP抗體陽(yáng)性患者有獨(dú)特的臨床特征和組織病理學(xué)特點(diǎn),患者常以嚴(yán)重肌炎急性起病,肌酶顯著升高,對(duì)常規(guī)治療抵抗,病死率較高等。因此,基于壞死性肌病的病理學(xué)特征,抗SRP肌病應(yīng)該與肌炎分開(kāi),且這一觀點(diǎn)已被認(rèn)同。Suzuki[15]利用K562細(xì)胞提取物通過(guò)RNA免疫沉淀法對(duì)血清抗SRP抗體進(jìn)行檢測(cè),并回顧了27例抗SRP肌病患者的臨床特征,且對(duì)其病情惡化及對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響進(jìn)行分析,結(jié)果顯示27例患者中,5例(18.5%)表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性的肌肉無(wú)力,他們?cè)谳^年輕時(shí)即出現(xiàn)四肢和軀干的肌肉萎縮,且此5例患者神經(jīng)系統(tǒng)的影響更為嚴(yán)重;與此同時(shí),另外22例則表現(xiàn)為亞急性型;抗SRP肌病的一個(gè)患者子集能呈現(xiàn)一種慢性惡化的形式并伴隨著嚴(yán)重的臨床缺陷;但是,該抗體陽(yáng)性患者ILD的發(fā)生率較低,而早期心臟受累較多見(jiàn)。Hamaguchi等[16]和Targoff[17]分別報(bào)道5%~10%的PM和皮肌炎患者中有該抗體,而非肌炎患者(如硬皮病)也可以檢測(cè)到SRP抗體,但陽(yáng)性率很低。
PM合并硬皮病患者中該抗體陽(yáng)性率為24%,硬皮病中為2%~3%,而在PM和皮肌炎中為5%~8%;該抗體與ILD的發(fā)生、食管受累高度相關(guān),往往提示預(yù)后不良;另外可以合并腫瘤,并有機(jī)械手、雷諾現(xiàn)象以及關(guān)節(jié)痛等癥狀[4]。國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道,抗PM-Scl抗體陽(yáng)性患者均以四肢肌痛、肌無(wú)力為主要臨床表現(xiàn),并伴有發(fā)熱、多關(guān)節(jié)炎/痛、吞咽困難等;抗PM-Scl抗體主要與肌炎有關(guān)的重疊綜合征相關(guān)[13]。
抗Ku抗體又稱抗p70/p80抗體,是DNA中一種少見(jiàn)的抗體,可發(fā)現(xiàn)于約2%的抗可提取性核抗原抗體陽(yáng)性患者的血清中,其在PM和系統(tǒng)性硬化癥重疊綜合征患者的陽(yáng)性率為55%,與肌炎和肺間質(zhì)性損害有密切關(guān)系[18-19]??筀u抗體陽(yáng)性患者并無(wú)特殊的臨床表現(xiàn),常見(jiàn)的癥狀有肌炎、典型的皮損硬皮病、骨關(guān)節(jié)疼痛、干燥綜合征和雷諾現(xiàn)象、腦神經(jīng)病變等,而肺纖維化或食管運(yùn)動(dòng)功能障礙則比較少見(jiàn),尤其是不會(huì)出現(xiàn)與癌癥相關(guān)的肌炎;該抗體陽(yáng)性提示肌炎患者有良好的預(yù)后[18-19]。另外也有報(bào)道,抗Ku抗體是系統(tǒng)性硬化癥合并PM相對(duì)特有的指標(biāo),但該抗體陽(yáng)性時(shí)必須結(jié)合患者臨床癥狀進(jìn)行診斷[20]。
Sato等[6]發(fā)現(xiàn),合并間質(zhì)性肺炎的ADM患者血清中存在一類特殊抗體,針對(duì)相對(duì)分子質(zhì)量為140×103的多肽,將該抗體命名為CADM-140抗體;之后證實(shí)其所識(shí)別的抗原為黑色素瘤分化相關(guān)基因5(melanoma differentiation associated gene 5,MDA5),故CADM-140抗體又稱為抗MDA5抗體,該抗體是一種在先天免疫反應(yīng)中對(duì)抗病毒的RNA解旋酶。大多數(shù)抗MDA5陽(yáng)性的ADM患者迅速進(jìn)展為肺間質(zhì)病變,是皮肌炎和ADM患者中間質(zhì)性肺炎特別是急進(jìn)型間質(zhì)性肺炎的標(biāo)志性抗體。
有研究報(bào)道,抗MDA5抗體在皮肌炎中的陽(yáng)性率為26%(21/82),在ADM中陽(yáng)性率為65%(20/31),而且抗MDA5抗體陽(yáng)性的皮肌炎比陰性患者具有更多的肺間質(zhì)病變[21]。另有研究顯示,ADM患者中鐵蛋白水平較高者有更嚴(yán)重的肺間質(zhì)病變及較低的生存率[22]。
在成人皮肌炎和部分兒童皮肌炎患者血清中,在155×103和140×103條帶上同時(shí)出現(xiàn)免疫沉積,故該抗體稱抗p155/140抗體[5]。Targoff等[5]的研究發(fā)現(xiàn),抗p155抗體與皮肌炎及腫瘤相關(guān)的皮肌炎相關(guān),并且是這種情況下最常見(jiàn)的自身抗體之一,在成人和兒童中均很常見(jiàn);兒童皮肌炎不同于大部分肌炎,其自身抗體出現(xiàn)的頻率較低,而抗p155抗體在兒童皮肌炎中的出現(xiàn)頻率至少與成人皮肌炎的相同。在成人和兒童中,抗p155抗體在皮肌炎(29.4%,48/163)比在PM(4.2%,3/71)中更為常見(jiàn),抗p155抗體陽(yáng)性患者中惡性腫瘤的比例為37.5%(6/16),占全部成年皮肌炎患者的11.8%(6/51);該抗體陽(yáng)性患者的皮疹和Gottron皮疹的發(fā)生率也很高,發(fā)生率大約為93%(13/14);雖然ILD發(fā)生率極低(0%),而在整體皮肌炎組為26%,但該抗體陽(yáng)性者的臨床特征與整體皮肌炎組并無(wú)顯著差異[5]。
現(xiàn)已證實(shí),該抗體所針對(duì)的抗原為轉(zhuǎn)錄中介因子1-γ,參與基因轉(zhuǎn)錄的核蛋白,故該抗體又稱為抗轉(zhuǎn)錄中介因子1-γ抗體。有研究證實(shí),轉(zhuǎn)錄中介因子1-γ參與轉(zhuǎn)錄生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,與腫瘤發(fā)生有密切關(guān)系[23]。目前根據(jù)臨床特點(diǎn)認(rèn)為,該抗體有兩種亞型,一種亞型與成人皮肌炎惡性腫瘤的發(fā)生高度相關(guān),而另一種亞型與兒童皮肌炎皮膚潰瘍、眶周水腫伴紫紅斑的發(fā)生高度相關(guān),而與腫瘤發(fā)生無(wú)關(guān)[24]。Shimizu[25]的研究證實(shí),在肌炎的再生細(xì)胞和一些肌炎相關(guān)腫瘤患者中均高表達(dá)肌炎特異性自身抗原。這一發(fā)現(xiàn)在早期診斷惡性腫瘤高度相關(guān)的成年肌炎患者有重要意義,認(rèn)為抗p155/p140抗體可能是腫瘤相關(guān)性肌炎的新血清標(biāo)志物,同時(shí)有助于深入研究腫瘤相關(guān)性肌炎的發(fā)病機(jī)制。遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn),抗p155抗體陽(yáng)性可能與HLA-DRB基因1*08基因型相關(guān)[26]。
小泛蛋白樣修飾活化酶參與某些蛋白的轉(zhuǎn)錄后修飾。該抗體在皮肌炎的陽(yáng)性率為8.4%,具有該抗體的皮肌炎患者皮損廣泛,但間質(zhì)性肺炎癥狀輕微[27]。與同樣以皮損為主要表現(xiàn)的Mi-2抗體陽(yáng)性患者相比,抗小泛蛋白樣修飾酶抗體陽(yáng)性患者有顯著的甲周毛細(xì)血管擴(kuò)張[27]。
是一種參與翻譯后蛋白修飾酶的自身抗體,且僅可在皮肌炎中發(fā)現(xiàn),出現(xiàn)率約為8%,大多數(shù)抗小泛素相關(guān)修飾物1陽(yáng)性患者的皮膚損害出現(xiàn)在肌肉受累之前,且許多患者可表現(xiàn)有吞咽困難[27]。
目前在對(duì)肌炎自身抗體譜的檢測(cè)中發(fā)現(xiàn),敏感性和特異性均較高的為抗Jo-1抗體、抗PL-7抗體、抗PL-12抗體、抗Mi-2抗體[28]。抗合成酶抗體聯(lián)合檢測(cè)對(duì)PM和皮肌炎的敏感性明顯高于單獨(dú)檢測(cè)抗Jo-1抗體,特異性均無(wú)明顯下降,因此肌炎特異性自身抗體對(duì)PM和皮肌炎特異性高,多種肌炎特異性自身抗體聯(lián)合檢測(cè)使敏感性明顯增高,有助于提高PM和皮肌炎患者的診斷率[28]。
多種新抗體的發(fā)現(xiàn)使得如何評(píng)估及治療肌炎患者等若干問(wèn)題得到了進(jìn)一步解決。同時(shí),在理解肌炎自身抗體分子結(jié)構(gòu)和功能及它們?cè)诎l(fā)病機(jī)制中的作用方面也取得了很大的進(jìn)展。然而,一些抗體的臨床應(yīng)用仍受限于檢測(cè)設(shè)備及方法,因此研究開(kāi)發(fā)更方便的檢測(cè)手段是必需的。今后將進(jìn)一步研究自身抗體與肌炎的發(fā)病機(jī)制和臨床預(yù)后等的關(guān)系,從而更好地通過(guò)自身抗體對(duì)肌炎進(jìn)行臨床診斷和治療的把握及預(yù)測(cè)。
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