耿 旭(綜述)，馬 賓(審校)

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，安徽 蚌埠 233000)

腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)是近年來研究較多的一種利鈉肽。據(jù)統(tǒng)計，近4～5年BNP研究的熱點包括：BNP與心力衰竭、BNP與冠狀動脈性疾病、BNP與心房利鈉肽在心力衰竭中作用比較、BNP與肌酐清除率關(guān)系、BNP結(jié)構(gòu)功能基礎(chǔ)研究、BNP與肺動脈高壓右心功能障礙及鈉肽類與心肌梗死后心室重構(gòu)超聲心動圖評價等[1]。其中，BNP與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的關(guān)系是目前研究頗多的課題。諸多研究表明，BNP與心肌缺血缺氧有著明確相關(guān)性，這對于冠心病的診治意義非凡。

1 BNP及N端腦鈉肽前體的來源、代謝、生理作用

1.1BNP的來源和分類 BNP最先由Sudon等[2]在1988年從豬腦組織中發(fā)現(xiàn)，命名為腦鈉肽，主要在心肌細胞產(chǎn)生。人類BNP基因片段位于第1號染色體短臂的遠端,表達為含134個氨基酸的BNP前體原,BNP前體原脫去含26個氨基酸的肽段,成為含108個氨基酸的BNP前體[3]。BNP前體在分泌過程中或進入血液循環(huán)后,再裂解為具有生物活性的BNP(含32個氨基酸的C端片段)及N端腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptides,NT-proBNP)(含76個氨基酸的N端殘片)[3]。BNP和NT-proBNP同時產(chǎn)生，呈等摩爾分泌,兩種分子均可在外周血中測得，NT-proBNP的相對分子質(zhì)量明顯較BNP大，血漿濃度高，定量分析時測定值比BNP高10倍以上,有利于臨床應(yīng)用[3]。

1.2BNP的代謝 BNP的生物半衰期約為20 min，而NT-proBNP的生物半衰期為70～120 min。循環(huán)中的BNP清除主要有兩種路徑：①通過受體介導(dǎo)的吞噬作用，最終在細胞內(nèi)被溶酶體酶溶解失活；②通過細胞膜表面的肽鏈內(nèi)切酶拆開BNP的環(huán)狀結(jié)構(gòu)而降解，是BNP的主要清除途徑。NT-proBNP主要通過腎臟清除[4]。

1.3BNP的生理效應(yīng) ①對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的拮抗作用；②抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮的作用，舒張血管平滑肌，擴張外周動脈，降低外周阻力，降低血壓，從而減輕心臟后負荷；③舒張冠狀動脈；④BNP能抑制甚至逆轉(zhuǎn)心肌纖維化，抑制血管平滑肌增生，從而改善及延緩心肌重構(gòu)過程[5-7]。

2 BNP或NT-proBNP和心肌缺血缺氧的研究

2.1臨床觀察及研究

2.1.1BNP或NT-proBNP與冠狀動脈病變程度的關(guān)系 Hiroshi等[8]對251例穩(wěn)定型心絞痛冠心病患者進行的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血漿中NT-proBNP和冠狀動脈狹窄程度明顯呈正相關(guān)，而且和反映冠狀動脈病變情況較準(zhǔn)確的Gensini系數(shù)評估作用基本一致。但是,該研究發(fā)現(xiàn)BNP并不隨冠狀動脈病變程度的增加而升高。另外，對于不穩(wěn)定型心絞痛，葉劍飛等[9]通過對入院診斷為冠心病患者的NT-proBNP水平進行監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)組顯著高于不穩(wěn)定型心絞痛組，而且兩組患者NT-proBNP水平均顯著高于正常對照組；另外，隨著病變冠狀動脈的數(shù)量增加，NT-proBNP亦增高。黃學(xué)亮等[10]對篩選出的單純冠心病患者進行研究發(fā)現(xiàn)，冠心病組血清NT-proBNP水平顯著高于非冠心病組；隨著冠狀動脈病變支數(shù)增加，NT-proBNP水平亦增加。NT-proBNP與冠狀動脈病變程度呈正相關(guān)，有助于病情的評估及指導(dǎo)治療，而BNP和冠狀動脈病變程度呈正相關(guān)的證據(jù)不足，考慮是BNP的代謝等生物學(xué)特性與NT-proBNP不同有關(guān)。

2.1.2BNP或NT-proBNP與心肌梗死的關(guān)系 龍湘鵬[11]對入院診斷為急性冠狀動脈綜合征患者的BNP變化進行觀察發(fā)現(xiàn)，AMI組患者的BNP水平顯著高于不穩(wěn)定型心絞痛組和健康對照組患者，后來的冠狀動脈造影結(jié)果提示急性冠狀動脈綜合征組冠狀動脈病變嚴重程度越高，BNP水平越高；另外，BNP與肌鈣蛋白T、肌酸激酶同工酶有良好的相關(guān)性。Nikolaou等[12]和Bassan等[13]研究也證明了在心肌壞死發(fā)生前，壞死標(biāo)志物陰性時BNP對胸痛的急性冠狀動脈綜合征患者有很高的診斷特異性和敏感性。而李雪梅等[14]卻發(fā)現(xiàn)，AMI組NT-proBNP水平顯著高于健康對照組；此研究還同時檢測了肌鈣蛋白T、肌酸激酶同工酶，結(jié)果：診斷的敏感性從高到低依次為NT-proBNP、肌鈣蛋白T、肌酸激酶同工酶。這可能和三者在AMI發(fā)生后，各自出現(xiàn)的峰值時間不一致有關(guān)，在AMI的病理過程中，早期出現(xiàn)血流量改變、心肌缺血時，NTpro-BNP即出現(xiàn)并參與其中；而肌鈣蛋白T、肌酸激酶同工酶參與的是AMI的最后病理過程：心肌壞死。該研究說明了NT-proBNP在診斷心肌梗死上的時間優(yōu)越性。

2.1.3BNP在心肌缺血再灌注前后的變化 有研究表明，心肌梗死時溶栓后，血流3級患者與血流0～2級的患者相比，血BNP水平顯著降低，而左心室射血分數(shù)、左心室舒張末期內(nèi)徑無明顯差異[15]。Eagle等[16]的研究表明，測定血漿BNP水平可以間接判斷心肌梗死患者心肌血流再灌注程度；發(fā)現(xiàn)早期積極的再灌注治療有助于血漿BNP水平的降低并能改善預(yù)后。趙曉輝等[17]發(fā)現(xiàn)，AMI患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療前BNP水平較正常對照組顯著升高，其機制可能為心肌梗死后心室的收縮和舒張功能急劇減弱,容量負荷相對過重,心室壁過度被牽張,誘發(fā)心肌組織BNP基因快速表達；而且術(shù)后BNP較術(shù)前顯著降低，考慮與心肌再灌注后室壁張力降低有關(guān)。

2.2心肌缺血缺氧導(dǎo)致BNP合成的病理過程 關(guān)于心肌缺血缺氧導(dǎo)致BNP合成病理機制,目前主要有兩種：①心肌缺血缺氧導(dǎo)致心室室壁張力增加，間接導(dǎo)致BNP合成；②心肌缺血缺氧本身就直接導(dǎo)致BNP合成，與心室室壁張力無關(guān)。

2.2.1室壁張力增加間接導(dǎo)致BNP合成機制 Liu等[18]的研究證實，AMI后血漿BNP濃度迅速升高,其可能機制為AMI后在心肌梗死區(qū)與非梗死區(qū)的交界處，因牽拉使心室室壁張力增加，從而促使BNP分泌。近來有研究發(fā)現(xiàn)，在心肌缺血缺氧前后觀察心肌組織的收縮力及肌小節(jié)的長度，結(jié)果顯示兩者在心肌缺血缺氧前后均有明顯變化[19]。故認為心肌缺血缺氧影響室壁張力后，間接引起B(yǎng)NP合成增加。

2.2.2心肌缺血缺氧直接導(dǎo)致BNP合成的機制 Lafayete等[20]的研究表明，心肌缺氧本身可以直接導(dǎo)致BNP合成增加，而不需要通過室壁張力的變化。該實驗中除去離體的小鼠心臟的左心房和二尖瓣，保證了心肌組織無張力變化，然后制造不同程度的缺氧環(huán)境，發(fā)現(xiàn)缺氧組BNP合成顯著高于對照組。該實驗排除了心室室壁張力的干擾，對心肌缺氧影響B(tài)NP的病理過程，產(chǎn)生了新的認識。另有研究通過一種藥物抑制了心肌細胞的收縮能力，保證無肌張力后，發(fā)現(xiàn)缺氧組BNP水平顯著增高于非缺氧組，同時缺氧時有室壁張力和無張力組的BNP合成量都增高，而且增高程度一致[19]。這說明心肌缺氧時不管是否有室壁張力，BNP合成都增加，而且增加幅度一致；表明BNP合成和室壁張力無關(guān)，心肌缺氧直接導(dǎo)致BNP合成。

2.3心肌缺血缺氧影響B(tài)NP基因表達的機制 哺乳動物細胞在缺氧條件下，多種缺氧誘導(dǎo)基因會恢復(fù)轉(zhuǎn)錄表達，其中常見的有低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor，HIF)，它包括一個β亞單位(HIFβ)和一個α亞單位(分兩種類型，HIF-1α或者HIF-2α)。HIF啟動BNP基因合成是通過與缺氧反應(yīng)元素相互作用完成的，缺氧反應(yīng)元素主要有促紅細胞生成素、血紅素氧化酶1、血管內(nèi)皮生長因子以及一氧化氮合酶。有研究表明，心肌缺氧能導(dǎo)致離體心肌細胞BNP合成增加，BNP合成的基因轉(zhuǎn)錄是由HIF-1α及啟動子低氧效應(yīng)元件-466nt相互作用啟動的[21]。另外，Wilhide等[22]通過HIF-1α類似物即HIF-1α/VP16(HIF-1α 1～390位氨基酸構(gòu)成，而VP16由413～490位氨基酸構(gòu)成)作用于體外培養(yǎng)的心肌細胞株，啟動BNP基因轉(zhuǎn)錄，企圖通過BNP的生理活性保護心肌，結(jié)果是可喜的。該實驗不足的是，實驗對象為體外的細胞株，而不是活體。HIF-1α/VP16能否成為基因治療的一種手段，困難在于HIF類似物還會誘導(dǎo)其他非BNP蛋白表達，故其治療效果不明，值得進一步研究。

除此之外，Gregori等[23]亦證明了HIF-1α和BNP的相關(guān)性，而且發(fā)現(xiàn)了專門的實驗細胞株AC16細胞。另外，還有些實驗表明一些炎性細胞因子調(diào)節(jié)BNP的合成。如Peter等[24]發(fā)現(xiàn)一種血紅蛋白合成刺激蛋白(darbepoetin)，能夠促進一些抗炎因子和引發(fā)一些促進血管生成的因子合成，其中包括BNP、促紅細胞生成素、血紅素氧化酶1等。Wen等[25]發(fā)現(xiàn)，心肌缺血或缺氧先激活白細胞介素6，然后再啟動轉(zhuǎn)化生長因子β1/Smad2信號。目前認為，HIF-1α參與BNP的基因轉(zhuǎn)錄，其類似物將來可能用于心肌缺血缺氧的基因治療；而且多種炎性細胞因子可能參與其中。

3 小 結(jié)

通過目前研究，不難發(fā)現(xiàn)心肌缺血缺氧可以導(dǎo)致心肌組織合成BNP和NT-proBNP，而且其增高程度和心肌缺血缺氧程度正相關(guān)，同時其調(diào)控機制可能與心室室壁張力無關(guān)，故認為BNP或NT-proBNP可能用于心肌缺血缺氧相關(guān)疾病的早期診斷及危險分級等。但是，排除心室室壁張力干擾，模擬心肌缺血缺氧直接導(dǎo)致BNP合成的實驗不足，如果類似的實驗?zāi)苡兴黾雍屯黄疲敲葱募∪毖毖踔苯訉?dǎo)致BNP合成的證據(jù)就更多、更充分。另外，HIF-1α類似物能否治療心肌缺血缺氧疾病，問題在于能否選擇性誘導(dǎo)BNP合成，這需要更多的實驗證據(jù)和觀察。

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