張 潔綜述，徐 軍審校

0 引 言

肺高血壓(pulmonary hypertension，PH)是一大類(lèi)以肺動(dòng)脈壓力增高，伴或不伴有肺小動(dòng)脈病變?yōu)樘卣鞯膼盒苑窝芗膊?，現(xiàn)已成為嚴(yán)重威脅人類(lèi)身心健康的常見(jiàn)病，低氧與肺血管重建是其主要病理學(xué)特征［1］。2011年歐洲的3個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室相繼發(fā)現(xiàn)了在“特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH)”及“與呼吸系統(tǒng)疾病或缺氧相關(guān)的肺高壓”患者中存在鐵缺乏與鐵代謝紊亂的現(xiàn)象，但其機(jī)制目前尚不明確［2］。新的PH診斷標(biāo)準(zhǔn)為:在海平面狀態(tài)下、靜息時(shí)、右心導(dǎo)管檢查平均肺動(dòng)脈壓(mean pulmonary arterial pressure，mPAP)≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)［3－4］。目前將PAH分為五大類(lèi):①肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)，②左心疾病相關(guān)性 PH，③與呼吸系統(tǒng)疾病或缺氧相關(guān)的PH，④慢性血栓栓塞性肺高壓，⑤機(jī)制不明或多種因素所致肺高壓。

1 PAH的產(chǎn)生機(jī)制

目前大家比較認(rèn)同的導(dǎo)致PAH的因素主要有內(nèi)皮功能損傷導(dǎo)致的血管活性因子失衡、Rho-GTP酶、基因突變等3種。

1.1 內(nèi)皮功能損傷導(dǎo)致的血管活性因子失衡①內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1):缺氧等因素會(huì)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌ET，而NO等擴(kuò)血管物質(zhì)會(huì)抑制其合成。ET有ET-1、ET-2、ET-3等3種亞型，主要起到縮血管的作用，內(nèi)皮細(xì)胞主要分泌ET-1，而ET-1的縮血管作用最強(qiáng)。PAH時(shí)，患者體內(nèi)ET系統(tǒng)過(guò)度激活，ET增多，并且研究發(fā)現(xiàn)，ET-1的濃度與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。②前列環(huán)素(prostaglandin I2，PGI2):PGI2通過(guò)激活細(xì)胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體，活化腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)的環(huán)腺苷酸濃度升高，激活蛋白激酶A，發(fā)揮舒張血管的作用。對(duì)PAH患者的研究發(fā)現(xiàn)，其體內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞合成的PGI2有所減少。③NO:NO通過(guò)激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶使細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷濃度升高，抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，起到舒張血管的作用。然而研究卻發(fā)現(xiàn)PAH患者，其內(nèi)皮細(xì)胞NO合酶減少，由此推斷NO缺乏與PAH的發(fā)生密切相關(guān)［8］。

1.2 Rho-GTP酶 此酶是真核細(xì)胞內(nèi)一類(lèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，其具有GTP酶的活性，在水解GTP時(shí)激活下游的效應(yīng)因子Rho激酶，從而導(dǎo)致一系列如基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞凋亡等細(xì)胞反應(yīng)。該家族中研究的最多的是Cdc42、Rac1及RhoA，ROCK是RhoA下游的激酶。目前有研究表明PAH的發(fā)生過(guò)程中存在RhoA/ROCK通路的激活，該通路的激活可導(dǎo)致血管過(guò)度收縮、原位血栓形成及細(xì)胞增殖等，這些恰恰符合PAH的病理學(xué)表現(xiàn)［7］。

1.3 基因突變 約60%的遺傳所致的PAH及20%的IPAH患者均存在2型骨形成蛋白受體(bone morphogenetic protein type 2 receptor，BMPR2)基因突變的情況，BMPR2的異常引起細(xì)胞凋亡與肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生有關(guān)，但其發(fā)生發(fā)展機(jī)制目前還不明確［7］。

除了上述機(jī)制外，近年來(lái)有報(bào)道稱(chēng)在PAH患者中還發(fā)現(xiàn)了鐵缺乏、鐵代謝異常等現(xiàn)象，這種現(xiàn)象在特發(fā)性及家族性PAH患者中比例更高［5］。對(duì)比無(wú)鐵缺乏的患者，鐵缺乏患者的平均肺動(dòng)脈壓更高，研究者由此推測(cè)鐵缺乏可能參與了PAH的發(fā)生和發(fā)展，但其機(jī)制目前尚不明確［6－7］。

2 鐵缺乏與PAH

IPAH是PAH的一種，一般認(rèn)為其與BMPR2基因突變相關(guān)。2011年歐洲的3個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室相繼發(fā)現(xiàn)了在IPAH患者中普遍存在鐵缺乏的現(xiàn)象，但其機(jī)制目前尚不明確。我們把鐵缺乏定義為:鐵蛋白＜100μg/L，或者鐵蛋白在100～299μg/L但轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度＜20%以及血紅蛋白在9.5～13.5 g/dL［3］。研究發(fā)現(xiàn)缺鐵不但會(huì)影響心功能，而且能加重肺部血管對(duì)缺氧的反應(yīng)性以及增加肺動(dòng)脈壓力，并且鐵缺乏可能與PAH的發(fā)病率及死亡率相關(guān)［8］。鐵在肺部血管的平衡穩(wěn)態(tài)中起了重要的作用，它主要是通過(guò)調(diào)節(jié)在缺氧環(huán)境下肺血管的收縮而實(shí)現(xiàn)的。鐵是氧運(yùn)輸?shù)闹匾o因子，血紅蛋白生成時(shí)需要鐵，心肌和骨骼肌中的肌紅蛋白也需要鐵，而且鐵在一些線粒體氧化酶和呼吸鏈中都起到了不可替代的作用。當(dāng)鐵缺乏時(shí)，就類(lèi)似創(chuàng)造了一個(gè)缺氧的環(huán)境，肺部血管會(huì)反射性的收縮，而心肌和骨骼肌缺氧，會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)耐力的下降。當(dāng)給健康的受試者靜脈注入酸化用鐵鰲合劑去鐵敏后，行超聲心動(dòng)圖檢查其三尖瓣最大跨瓣壓差(由此可推算平均肺動(dòng)脈壓)，證實(shí)實(shí)驗(yàn)前后其三尖瓣最大跨瓣壓差有所變化。接受靜脈注射去鐵敏的受試者，其肺動(dòng)脈收縮壓升高，雖然這與缺氧所誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈壓升高相比，程度要輕微。其他幾項(xiàng)實(shí)驗(yàn)同樣證實(shí)了這種現(xiàn)象:①靜脈注射鐵劑可以緩解在缺氧條件下暴露8 h而引起的急性缺氧所致肺血管收縮，而當(dāng)注射去鐵敏之后卻能增加這種血管反應(yīng)性［9］。②如果將健康的受試者突然置于高海拔處，這種由急性缺氧所導(dǎo)致的PAH可以由靜脈使用鐵劑而得到緩解［10］。③如果給居住在高海拔地區(qū)的患有慢性高原病的居民行間斷靜脈取血術(shù)，人為丟失約2 L血液后，會(huì)因?yàn)槁允а鴮?dǎo)致慢性缺鐵，這同樣會(huì)使收縮期肺動(dòng)脈壓升高。Thomas G.Smith等人也進(jìn)行了相關(guān)的實(shí)驗(yàn)，他將由長(zhǎng)期缺氧所導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓患者分為鐵劑治療組及安慰劑對(duì)照組，一組予以靜脈補(bǔ)充鐵劑，另一組予以靜脈安慰劑，2周后所有病人行多普勒超聲心動(dòng)圖檢查，對(duì)比實(shí)驗(yàn)前后其肺動(dòng)脈壓的變化。結(jié)果證實(shí):在為期2周的治療后，鐵劑治療組比安慰劑對(duì)照組有了明顯的改善，約有40%的患者其肺動(dòng)脈收縮壓從37 mmHg降低到31 mmHg，平均降低了約6 mmHg。同樣將這些患者至于高海拔地區(qū)再次行相同的實(shí)驗(yàn)，鐵劑治療組只有約25%的患者肺動(dòng)脈收縮壓從37 mmHg升高至46 mmHg，平均升高9 mmHg。這說(shuō)明靜脈補(bǔ)鐵對(duì)于PAH的患者來(lái)說(shuō)確實(shí)能夠改善癥狀，降低升高的肺動(dòng)脈壓力［8］。2014年發(fā)表在“Hearth，Lung and Circulation”雜志上的一篇文章也對(duì)鐵缺乏與PAH之間的關(guān)系進(jìn)行了相關(guān)的研究。這項(xiàng)研究表明，在所有IPAH的患者中，存在鐵缺乏的約占44.8%，但存在貧血的只占13.8%，這說(shuō)明IPAH患者的鐵缺乏現(xiàn)象與貧血并無(wú)直接相關(guān)性［11］。此實(shí)驗(yàn)將IPAH患者非為鐵缺乏組與非鐵缺乏組，對(duì)比兩組之間的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及超聲心動(dòng)圖檢查指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，鐵缺乏組患者的mPAP更高，約高出非鐵缺乏組25 mm-Hg。此外，鐵缺乏組的患者心功能更差，心指數(shù)更低，但兩組的活動(dòng)耐力無(wú)明顯差異。這項(xiàng)研究與此前對(duì)小鼠的研究相悖，在小鼠身上發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白正常的情況下，鐵缺乏會(huì)影響活動(dòng)耐力，也會(huì)選擇性的導(dǎo)致骨骼肌中新陳代謝的酶改變，而這些癥狀可以通過(guò)腹膜內(nèi)注射鐵劑而得到改善［11］。以上幾項(xiàng)研究表明:人體內(nèi)鐵缺乏會(huì)促使肺部的血管收縮進(jìn)而導(dǎo)致PAH，并且鐵缺乏還會(huì)加重原有的肺動(dòng)脈高壓病，且存在鐵缺乏的患者，其并存的其他不適也越多，如心功能不全，心指數(shù)降低等。值得一提的是，長(zhǎng)期的后負(fù)荷增加會(huì)導(dǎo)致右心室肥厚和擴(kuò)張最終導(dǎo)致右心功能衰竭。然而，在左心收縮功能不全的患者中，鐵缺乏依然可作為一個(gè)獨(dú)立的影響預(yù)后的指標(biāo)［12］。有研究指出，PAH合并鐵缺乏的患者相比無(wú)鐵缺乏的患者，前者約有46.2%的人存在心功能不全(Ⅲ－Ⅳ級(jí))，而后者只有12.5%的人患有心功能不全［8］。

3 肺高壓患者缺鐵可能機(jī)制

不少I(mǎi)PAH患者存在鐵缺乏，但鐵缺乏的病因及產(chǎn)生機(jī)制究竟是什么目前尚不清楚。已有一些證據(jù)表明鐵缺乏是由腸道對(duì)鐵的吸收減少所致。研究證實(shí)只有40%的IPAH患者對(duì)口服補(bǔ)充鐵劑有效，而大部分患者口服補(bǔ)鐵后癥狀無(wú)明顯改善，這說(shuō)明腸道對(duì)鐵吸收的減少或參與了鐵缺乏的形成。體內(nèi)鐵的水平可間接反應(yīng)疾病嚴(yán)重程度及腸道的低灌注壓［13］。

血液的丟失也被認(rèn)為是可能引起鐵缺乏的原因之一，因?yàn)樵谀稠?xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)有66%的患者曾經(jīng)服用過(guò)維生素K拮抗劑，但后來(lái)證實(shí)鐵缺乏的發(fā)生與是否服用維生素K拮抗劑并無(wú)直接的關(guān)系［8］。此外，IPAH合并的鐵缺乏的患者，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其有胃腸道及婦科方面的慢性失血。

雖然目前對(duì)鐵缺乏與PAH之間關(guān)系的研究很多，但遺憾的是，對(duì)于其機(jī)制的研究卻尚不深入。

4 肺高壓患者鐵調(diào)控的改變

血循環(huán)中或細(xì)胞內(nèi)鐵濃度的調(diào)控?zé)o論對(duì)紅細(xì)胞的生成亦或是體內(nèi)鐵依賴(lài)的其他一些生化代謝過(guò)程都是非常重要的。人體沒(méi)有專(zhuān)門(mén)的途徑和機(jī)制排泄鐵，每天僅失去的微量鐵(1－3 mg)是由于腸黏膜細(xì)胞正常脫落所導(dǎo)致。女性月經(jīng)及其他途徑的失血可以由飲食中對(duì)鐵的攝取得到補(bǔ)充。因此鐵在體內(nèi)的平衡是受?chē)?yán)格調(diào)控的，而主要調(diào)控者為——鐵調(diào)素［8］。

鐵調(diào)素是一種急性期蛋白，因?yàn)樵贗PAH患者中白細(xì)胞介素-6(interleukin，IL-6)的水平會(huì)增高，曾有假設(shè)指出鐵調(diào)素是在炎癥時(shí)由IL-6誘導(dǎo)產(chǎn)生的。但是，在進(jìn)一步研究其與鐵調(diào)素之間的關(guān)系的時(shí)候，Rhodes等［7］發(fā)現(xiàn)在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者中，鐵調(diào)素水平與IL-6和C反應(yīng)蛋白質(zhì)(C-reactive protein，CRP)之間沒(méi)有必然的關(guān)系。Soon等［5］人也發(fā)現(xiàn)了在IPAH患者中，高的IL水平并不伴隨著高的鐵調(diào)素水平。鐵調(diào)素高表達(dá)于肝細(xì)胞，心臟、脊髓、肺也有少量表達(dá)。其表達(dá)受到鐵儲(chǔ)存、貧血、缺氧、炎癥病理情況及細(xì)胞因子等多種信號(hào)的直接或間接調(diào)控。目前，研究較清楚的調(diào)控鐵調(diào)素表達(dá)的信號(hào)通路有兩條:①轉(zhuǎn)化因子超家族的骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)-SMAD信號(hào)通路;②炎癥刺激下，炎癥因子通過(guò)STAT信號(hào)通路。鐵調(diào)素可以抑制鐵從腸上皮細(xì)胞向血液的流動(dòng)與轉(zhuǎn)運(yùn)。IPAH患者體內(nèi)鐵調(diào)素水平增高，這也參與了鐵缺乏的形成。從腸道吸收鐵的功能受損，也是導(dǎo)致鐵缺乏的一個(gè)原因。鐵調(diào)素會(huì)抑制鐵從腸上皮細(xì)胞向血細(xì)胞的流動(dòng)。一些IPAH患者在鐵缺乏的同時(shí)表現(xiàn)出循環(huán)中高鐵調(diào)素水平的現(xiàn)象，說(shuō)明鐵調(diào)素抑制經(jīng)胃腸道從食物中攝取鐵的能力可能參與了鐵缺乏的形成機(jī)制［7］。這也解釋了為什么口服鐵劑治療IPAH患者時(shí)，大多數(shù)患者效果甚微。

BMP在調(diào)控鐵調(diào)素的表達(dá)中起了重要的作用，它屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factorβ，TGF-β)超家族。BMP信號(hào)傳導(dǎo)可能參與了IPAH患者體內(nèi)異常鐵調(diào)素水平的表達(dá)。BMP-2因子的下調(diào)可以增加BMP-6和BMP-7的表達(dá)，而后兩者會(huì)引起鐵調(diào)素水平的升高。BMP-6是體內(nèi)最早出現(xiàn)的調(diào)控肝臟鐵調(diào)素表達(dá)的BMP。鐵可以激發(fā)BMP-6的表達(dá)，導(dǎo)致鐵調(diào)素的表達(dá)增多。BMP-6基因被剔除的小鼠會(huì)表現(xiàn)出嚴(yán)重的鐵負(fù)荷過(guò)重以及鐵調(diào)素表達(dá)減少的現(xiàn)象［14－15］。另外有研究發(fā)現(xiàn)，BMPR2的表達(dá)在IPAH患者體內(nèi)會(huì)減少，而B(niǎo)MPR2抑制BMP-6的表達(dá)，所以BMPR2的減少使鐵調(diào)素的表達(dá)增加，這與目前大家較為認(rèn)可的PAH產(chǎn)生機(jī)制的基因?qū)W說(shuō)相一致［5］。另外，紅細(xì)胞生成信號(hào)比如促紅細(xì)胞生成素與缺氧信號(hào)也調(diào)控鐵調(diào)素的表達(dá)［6］。還有報(bào)道稱(chēng)，基因才是影響體內(nèi)鐵濃度的本質(zhì)因素［16］。總之，引起鐵缺乏的確切機(jī)制目前尚不清楚，IPAH患者的鐵攝取功能似乎有所異常，但還需要更確切的證據(jù)來(lái)證實(shí)這一點(diǎn)。

5 靜脈鐵劑在PAH治療中的作用

肺動(dòng)脈患者存在鐵缺乏是近年來(lái)的最新研究發(fā)現(xiàn)。鐵可能從多個(gè)不同的生理學(xué)方面影響了IPAH的發(fā)生。需要指出的是，除了IPAH與缺氧相關(guān)的PAH，其他類(lèi)型的PH暫未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。PAH患者中鐵缺乏的普遍性和對(duì)預(yù)后的不利影響為治療指明了方向。前已述及，PAH患者通過(guò)飲食來(lái)攝取吸收鐵的功能可能受到抑制，因?yàn)殍F調(diào)素會(huì)抑制鐵從腸上皮細(xì)胞向血細(xì)胞的流動(dòng)，而一些PAH患者在鐵缺乏的同時(shí)表現(xiàn)出循環(huán)中高鐵調(diào)素水平的現(xiàn)象，說(shuō)明鐵調(diào)素抑制經(jīng)胃腸道從食物中攝取鐵的能力可能參與了鐵缺乏的形成機(jī)制。這也解釋了為什么口服鐵劑治療時(shí)，大多數(shù)患者效果甚微。2013年發(fā)表在《肺循環(huán)雜志》的一篇文章指出，鐵缺乏存在于IPAH不伴貧血的患者，這可能與體內(nèi)升高的鐵調(diào)素抑制了人體對(duì)鐵的吸收有關(guān)［6］。對(duì)于IPAH患者，靜脈補(bǔ)鐵替代胃腸吸收攝取鐵的安全性目前尚有待考證。對(duì)肺高壓的患者補(bǔ)充鐵劑治療現(xiàn)階段也正處于二期臨床試驗(yàn)階段。Rhodes等［7］人對(duì)60位確診為IPAH的患者進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究。將這些患者分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，分別予以靜脈鐵劑和安慰劑。12周后，在心導(dǎo)管檢查下發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組在安靜狀態(tài)下的肺血管阻力有了明顯改善。接下來(lái)將要觀察的還有安靜時(shí)和運(yùn)動(dòng)時(shí)兩組患者的血流動(dòng)力學(xué)及活動(dòng)耐力的變化以及兩組患者血清鐵含量的各項(xiàng)指標(biāo)、6 min步行實(shí)驗(yàn)、紐約心功能分級(jí)、N末端腦鈉肽以及心臟磁共振所看到的心臟結(jié)構(gòu)和功能方面的變化。我們期待的結(jié)果是靜脈鐵劑的替代治療能夠有效的改善IPAH患者的臨床各項(xiàng)指標(biāo)。如果實(shí)驗(yàn)結(jié)果如預(yù)期，那么靜脈鐵劑將有可能成為一類(lèi)新的作為治療肺高壓的安全有效的藥物。我們也將進(jìn)入到第三期臨床試驗(yàn)階段。2010年中國(guó)肺高血壓診治指南列出了目前上市的作為治療PAH的所有藥物，包括CCBs類(lèi)(如地爾硫卓)、前列環(huán)素類(lèi)(如依前列醇)、內(nèi)皮素受體拮抗劑類(lèi)(如波生坦)、5型磷酸二酯酶抑制劑類(lèi)(如西地那非)以及Rho激酶抑制劑類(lèi)(如法舒地爾)等［6，17］。目前尚未將鐵劑作為治療IPAH的臨床治療藥物，研究者們正在進(jìn)行一系列大規(guī)模研究，就是為了進(jìn)一步證明通過(guò)胃腸外靜脈補(bǔ)鐵可以治療PAH，達(dá)到改善患者癥狀及預(yù)后的目的，從而開(kāi)啟IPAH的治療新時(shí)代。

6 展 望

PAH是嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及生存期的惡心血管疾病，目前雖有多種藥物相繼問(wèn)世，但治療效果并不理想。PAH患者存在鐵缺乏的現(xiàn)象這一新發(fā)現(xiàn)，為PAH的治療提供了新的思路。我們應(yīng)該結(jié)合現(xiàn)有發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步明確其發(fā)生機(jī)制，為PAH的治療另辟蹊徑。

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