高福平(綜述)，馮一中(審校)

(1.高淳縣人民醫(yī)院病理科，南京 211300； 2.蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部病理學(xué)與病理生理學(xué)系，江蘇 蘇州 215004)

胃癌是一類常見的消化系統(tǒng)的惡性腫瘤，其發(fā)病率僅次于肺癌、乳腺癌、大腸癌，位列第4[1]。近年來研究表明，胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程復(fù)雜，與癌基因激活、抑癌基因失活等因素有關(guān)[2]。尋找與胃癌發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后相關(guān)的生物學(xué)指標(biāo)、檢測癌基因及抑癌基因表達(dá)產(chǎn)物對胃癌的影響，有助于胃癌的早期發(fā)現(xiàn)及診斷，并為胃癌的靶向治療提供方向。原癌基因人類表皮生長因子受體2(human epidermalgrowth factor receptor-2,HER-2)是一種磷酸化受體蛋白，其在腫瘤中過度表達(dá)，并影響腫瘤細(xì)胞的增殖、分化以及浸潤轉(zhuǎn)移，其在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

1 HER-2基因概述

1.1HER-2的結(jié)構(gòu)特征 HER-2基因是一種原癌基因，為表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)家族成員之一，屬于Ⅰ型受體酪氨酸激酶，它是一種膜結(jié)合蛋白。HER-2定位于人類第17號染色體長臂(17q21)，編碼產(chǎn)物為185×103的跨膜糖蛋白。HER-2第1～653個氨基酸為胞外區(qū)，第654～675個氨基酸為穿膜區(qū)，第676～1255個氨基酸為胞內(nèi)區(qū)，其蛋白表達(dá)產(chǎn)物具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，通過細(xì)胞間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化及生長。

1.2HER-2蛋白配體 EGFR家族含有多種配體：如神經(jīng)生長因子(heregulin，HRG)、表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子α(transforming growth factor alpha，TGF-α)等，但迄今尚未發(fā)現(xiàn)HER-2的特異性配體。

1.3HER-2基因調(diào)控 HER-2蛋白與家族其他成員構(gòu)成異源二聚體，與配體間接連接，通過酪氨酸激酶的激活，使受體C端酪氨酸殘基發(fā)生自身磷酸化，激發(fā)細(xì)胞內(nèi)的信號級聯(lián)反應(yīng)，從而促使下游信號分子的激活，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。生長因子與HER-2結(jié)合形成異源二聚體，通過降低配體解離率來減慢細(xì)胞的內(nèi)化作用，通過抑制二聚體到達(dá)細(xì)胞表面等途徑來逃避降解及滅活過程。HER-2介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑包括Ras/Raf分裂素活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)途徑、磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)途徑、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活(signal transducers and activators of transcription，STAT)途徑和其他途徑[3]。Ras/MAPK途徑主要參與細(xì)胞的有絲分裂，而PI3K/Akt途徑主要影響細(xì)胞的存活與凋亡[4]。

HER-2被激活后，可通過多種細(xì)胞內(nèi)分子參與信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，其主要下游產(chǎn)物包括：PI3K、p21ras、磷脂酶Cγ、小G蛋白、酪氨酸激酶src激酶家族、rasGTP酶激活蛋白和生長因子受體結(jié)合蛋白2等。目前研究較明確的胞內(nèi)信號途徑主要包括：PI3K、MAPK及絲氨酸/蘇氨酸激酶途徑。HER-2磷酸化以及下游ras蛋白與Akt激活是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵步驟。正常狀況下，HER-2處于非激活狀態(tài)，參與細(xì)胞生長分化的調(diào)節(jié)；當(dāng)各種體內(nèi)外致癌因子作用于機體后，可導(dǎo)致HER-2基因激活，主要表現(xiàn)為HER-2基因擴增導(dǎo)致HER-2蛋白產(chǎn)物的過度表達(dá)。

2 HER-2基因的檢測

目前可采用免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry，IHC)、熒光原位雜交 (fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)和顯色原位雜交(chromogenic in situ hybridization，CISH)法檢測HER-2。三種方法檢測的側(cè)重點不同：IHC法用于檢測HER-2基因蛋白的表達(dá)水平，其在乳腺癌HER-2的檢測中應(yīng)用廣泛，優(yōu)點是操作簡便，但靈敏度及特異度較差，受病理醫(yī)師主觀判斷的影響強；FISH主要用于HER-2基因的擴增，檢測靈敏度高、特異度強，是 HER-2檢測的金標(biāo)準(zhǔn)，但其成本高、操作復(fù)雜，不易在中小醫(yī)院推廣；CISH也是檢測HER-2基因擴增水平的方法，其操作較FISH簡便，費用低，且檢測結(jié)果與FISH符合率高。多種因素可導(dǎo)致檢測結(jié)果偏差，為使HER-2檢測的操作程序及對結(jié)果判讀的標(biāo)準(zhǔn)化，提高HER-2檢測的可重復(fù)性以及準(zhǔn)確性，我國知名病理學(xué)家根據(jù)國內(nèi)外學(xué)術(shù)界最新的研究數(shù)據(jù)，經(jīng)討論后達(dá)成共識，并制訂了HER-2檢測指南[5]。

3 HER-2與胃癌的關(guān)系

3.1HER-2突變與胃癌 多年來，針對胃癌的外科治療及放化療已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，但關(guān)于胃癌靶向治療的進(jìn)展緩慢。HER-2通過多種途徑抑制腫瘤增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用。HER-2的突變可激活HER-2基因，使多種細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化或增加其惡性程度。HER-2的突變多發(fā)生在外顯子20，Wang等[6]認(rèn)為，HER-2的突變體包含1個G776插入到外顯子20，突變體HER-2比野生型 HER-2能更有效地激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、磷酸化EGFR、誘導(dǎo)腫瘤的形成和擴散。據(jù)報道，10%～34%的侵襲性乳腺癌中存在HER-2蛋白的過表達(dá)和(或)HER-2基因的過度擴增，且HER-2蛋白的過表達(dá)與乳腺癌患者的不良預(yù)后有關(guān)[7]。此外，HER-2蛋白的過表達(dá)可能是導(dǎo)致化療和內(nèi)分泌治療乳腺癌不敏感的潛在因素。

3.2HER-2在胃癌中的表達(dá) 一般情況下，HER-2只在胎兒時期存在表達(dá)，成年后只在少數(shù)組織呈低水平表達(dá)，在腫瘤組織中則過度表達(dá)。HER-2除了在乳腺癌中存在過表達(dá)外，研究人員在食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肺腺癌等多種癌組織中發(fā)現(xiàn)HER-2的過表達(dá)[8-11]。

HER-2在胃癌中表達(dá)的水平存在一定的差異，Takehana等[12]對352例胃癌組織進(jìn)行IHC研究發(fā)現(xiàn)，6.8%的胃癌組織存在HER-2過表達(dá)。Aoyagi等[13]對50例胃癌組織進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，HER-2過表達(dá)率為34.0%。Hofmann等[14]通過對16組3264例樣本進(jìn)行分析得出，IHC法檢測HER-2的平均表達(dá)率為17.6%。影響試驗結(jié)果的因素很多，表達(dá)的差異性可能與樣本量的大小、檢測方法及評分標(biāo)準(zhǔn)等有關(guān)。

3.3HER-2與胃癌患者臨床病理及預(yù)后的關(guān)系 關(guān)于HER-2基因與胃癌關(guān)系的研究結(jié)論不一。國外有學(xué)者認(rèn)為HER-2基因的過表達(dá)與胃癌組織的分化程度顯著相關(guān)，而與腫瘤大小、腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(tumour node metastases，TNM)分期及預(yù)后無明顯關(guān)聯(lián)[15]。還有學(xué)者認(rèn)為，該基因的過度表達(dá)與胃癌患者預(yù)后良好相關(guān)[16]。體內(nèi)、外研究提示，HER-2癌基因是腫瘤轉(zhuǎn)移驅(qū)動性因子，即HER-2過度表達(dá)與惡性腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移能力增強有關(guān)，患者預(yù)后較差[17]。Ougolkov等[18]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌肝轉(zhuǎn)移患者HER-2高表達(dá)比無肝轉(zhuǎn)移者更常見，提示HER-2的激活可能參與了肝轉(zhuǎn)移的過程，HER-2高表達(dá)的胃癌患者可能更容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。

3.4抗HER-2抗體在胃癌治療中的應(yīng)用 靶向HER-2藥物主要分為兩類，即單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑。曲妥珠單抗是特異性靶向HER-2蛋白的單克隆抗體，它通過直接結(jié)合HER-2蛋白的胞外域而抑制HER-2蛋白誘發(fā)的各種生物學(xué)活性。Smith等[19]和Slamon等[20]報道，曲妥珠單抗可以同時改善原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性HER-2陽性表達(dá)的乳腺癌患者的生存率。目前，曲妥珠單抗在胃癌中的研究已經(jīng)取得較大進(jìn)展，并已經(jīng)準(zhǔn)備應(yīng)用于臨床。Bang等[21]研究證實，胃癌患者HER-2的表達(dá)是曲妥珠單抗有效的最重要的預(yù)測因子，提示檢測預(yù)測因子在胃癌個體化治療中有重要作用。體外實驗及臨床實驗均證實HER-2高表達(dá)的胃癌患者可受益于曲妥珠單抗的治療。

曲妥珠單抗的抗癌機制可能與下列因素有關(guān)：①通過阻斷細(xì)胞的信號通路，下調(diào)HER-2蛋白水平，直接抑制細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡；②通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)來間接抑制腫瘤增殖。Wainberg等[22]研究提示，曲妥珠單抗與化療聯(lián)合應(yīng)用有助于治療HER-2陽性的進(jìn)展期胃癌。臨床試驗通過大樣本研究證實，應(yīng)用赫塞汀治療HER-2陽性的胃癌患者可顯著延長患者生存時間[21]。

4 展 望

HER-2與胃癌的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，并有可能成為胃癌預(yù)后不良的一個標(biāo)志物。胃癌患者中存在HER-2基因的高表達(dá)，并有可能成為曲妥珠單抗及吉非替尼的治療選擇對象。HER-2蛋白的表達(dá)有助于臨床醫(yī)師判斷患者預(yù)后，并為Avastin、Herceptin等分子靶向治療藥物在胃癌的應(yīng)用提供理論依據(jù)。對HER-2基因的檢測有望在全國推廣，使更多的晚期胃癌患者受益于靶向治療。

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