紀(jì)樂軍，高希章，趙伏梅，賈曉臣

（江蘇神華藥業(yè)有限公司，江蘇金湖211600）

·臨床藥學(xué)·

治療非酒精性脂肪肝復(fù)方中藥顆粒的臨床療效

紀(jì)樂軍，高希章，趙伏梅，賈曉臣

（江蘇神華藥業(yè)有限公司，江蘇金湖211600）

采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗，考察了復(fù)方中藥顆粒治療非酒精性脂肪肝臨床療效，初步評價其有效性及安全性。受試者依從性好；主要療效指標(biāo)肝／脾CT比值升高，試驗組臨床有效率為67.57%，安慰劑組有效率為39.09%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.000 0）。次要療效指標(biāo)中醫(yī)癥候積分值降低，試驗組下降了5.64±3.79，安慰劑組下降了3.32±2.87，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 1）。試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率為1.8%，與安慰劑組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.497 7）。在接受試驗藥或?qū)φ账庍^程中，所有受試者均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

非酒精性脂肪肝；復(fù)方；中藥顆粒；臨床療效

非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，可以進(jìn)展為非酒精性脂肪肝炎（NASH）和肝硬化，是目前隱源性肝硬化的主要成因，并與肝細(xì)胞癌的發(fā)生可能有關(guān)，參與代謝綜合征的組成。NAFLD在歐美等西方發(fā)達(dá)國家十分常見，普通成人NAFLD患病率為20%～33%，其中NASH占10%～20%，肝硬化占2%～3%；肥胖癥患者NAFLD患病率為60%～90%，其中NASH占20%～25%，肝硬化占2%～8%；2型糖尿病和高脂血癥患者NAFLD患病率分別為28%～55%和27%～92%。隨著肥胖癥和代謝綜合征在全球的流行，近20年亞洲國家NAFLD增長迅速且呈低齡化發(fā)病趨勢，中國的上海、廣州和香港等發(fā)達(dá)地區(qū)成人NAFLD患病率在15%左右。NAFLD是21世紀(jì)全球重要的公共健康問題之一，亦是我國愈來愈重要的慢性肝病問題［1］。

復(fù)方中藥顆粒由絞股藍(lán)、丹參、茵陳等組成，以現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)提取、制備而得，具有清肝利濕，活血化瘀的功效，主治非酒精性脂肪肝中醫(yī)證屬濕熱內(nèi)蘊兼瘀型者［2］。本研究采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗，考察了復(fù)方中藥顆粒治療非酒精性脂肪肝的臨床療效，初步評價其有效性及安全性［3，4］。

1 試驗藥物

試驗藥復(fù)方中藥顆粒（江蘇神華藥業(yè)有限公司，規(guī)格：5 g／袋）；對照藥安慰劑（江蘇神華藥業(yè)有限公司，規(guī)格：5 g／袋）。按照雙盲法試驗要求采用相同包裝，由SAS軟件模擬產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行藥品編碼。

2 受試對象

中醫(yī)辨證為濕熱內(nèi)蘊兼瘀者；西醫(yī)臨床診斷符合非酒精性單純性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)；ALT小于正常值上限1.5倍；空腹血糖≤7.0 mmol·L－1；近1月內(nèi)未使用治療非酒精性單純性脂肪肝的其他藥物；年齡18～65歲的男性或女性。受試者均于試驗前簽署知情同意書。

3 有效性及安全性評價指標(biāo)

3.1 有效性觀測 主要療效指標(biāo)：肝／脾CT值；次要療效指標(biāo)：中醫(yī)證候評分。

3.2 安全性觀測 不良事件、心電圖、肝腎功能（BUN、Cr）。

4 給藥方法與觀察時點

試驗藥和對照藥均由江蘇神華藥業(yè)有限公司提供，按隨機(jī)確定的各醫(yī)院分配的藥物編號，各醫(yī)院分發(fā)相應(yīng)編號的藥物。試驗組和對照組均按一次一袋，每日3次服用。在試驗期間除維生素類藥物及必要的對癥處理所用藥物外，不得合并使用其他治療非酒精性脂肪肝的藥物、降脂藥物、降酶藥物以及影響本病療效的各種中西藥物。

主要療效指標(biāo)（肝／脾CT比值）、次要療效指標(biāo)（中醫(yī)證候評分）、安全性項目（不良事件、心電圖、肝腎功能）于初診首日、第12周、第24周各查一次，并詳細(xì)記錄檢查結(jié)果。

5 試驗結(jié)果

5.1 基礎(chǔ)數(shù)據(jù) 入選病例221例，其中試驗組111例，平均年齡（42.39±2.39）歲，其中男性94例，女性17例；對照組110例，平均年齡（44.82±4.82）歲，其中男性83例，女性27例。兩組性別、年齡、體重、身高、病程等一般情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

兩組治療前呼吸、心率、收縮壓、舒張壓、體溫等基本生命體征狀況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)差異。

治療前兩組所納入的肝／脾CT值、中醫(yī)癥候比較，其差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，說明本試驗病例分組符合規(guī)定的隨機(jī)化原則，兩組病例基本情況具可比性。

5.2 依從性 參與本項研究的受試者依從性良好率試驗組和對照組均為100%，具體見表1。

表1 依從性及組間比較

5.3 CT療效 試驗組與對照組治療前肝／脾CT值平均值分別為0.74±0.21和0.79±0.18，其差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明兩組CT比值基本資料具有可比性。

在考慮了中心效應(yīng)的基礎(chǔ)上，治療12周后基于CT比值的臨床綜合療效評價分析結(jié)果：試驗肝／脾CT比值有效率為42.34%，對照組肝／脾CT比值有效率為28.18%，試驗組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.029 2）。

在考慮了中心效應(yīng)的基礎(chǔ)上，治療24周后基于CT比值的臨床綜合療效評價分析結(jié)果：試驗組肝／脾CT比值有效率為67.57%，對照組肝／脾CT比值有效率為39.09%，試驗組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.000）；同時經(jīng)過24周治療后的CT綜合療效有效率也明顯高于12周的結(jié)果。具體見表2。

表2 基于CT比值的臨床綜合療效評價（n，%）

5.4 中醫(yī)證候療效 試驗組和對照組中醫(yī)癥候主癥及次癥各項基線水平比較，其差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明兩組中醫(yī)癥候主癥及次癥各項基本資料具有可比性。

治療12周后試驗組中醫(yī)證候積分較基線降低了3.70± 2.76，對照組中醫(yī)證候積分較基線降低了2.56±2.34，試驗組降低幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.003 2），即從中醫(yī)癥候積分方面評價，治療12周后試驗組的療效優(yōu)于對照組。

治療24周后試驗組中醫(yī)證候積分較基線降低了5.64± 3.79，對照組中醫(yī)證候積分較基線降低了3.32±2.87，試驗組降低幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 1）。即從中醫(yī)證候積分方面評價，治療24周后試驗組的療效優(yōu)于對照組，具體見表3、表4。

表3 治療前后中醫(yī)癥候積分變化及組間比較

表4 基于中醫(yī)癥候的臨床綜合療效（n，%）

5.5 不良事件分析 入選221例患者在接受治療過程中，均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件；有30例患者發(fā)生不良事件，發(fā)生例次為38。試驗組和對照組不良事件發(fā)生例數(shù)（例次）分別為16例（19例次）和14例（19例次），其發(fā)生率（頻率）分別為14.41%（17.12%）和12.73%（17.27%），其差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.714 9）。

經(jīng)判定與研究藥物有關(guān)的不良事件為2例（2例次），發(fā)生率為1.8%，與對照組比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.497 7）。2例次不良反應(yīng)為：大便稀溏；乏力，頭暈眼花。以上反應(yīng)均為輕度，均沒處理和中斷治療，在隨訪期內(nèi)自動消失，具體見表5、表6。

表5 不良事件總結(jié)表

注：*與研究藥物有關(guān)的不良事件／不良反應(yīng)是指與研究藥物關(guān)系為“肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)”的不良事件

表6 與研究藥物有關(guān)的不良反應(yīng)（共2例次）

5.6 與安全性有關(guān)的實驗室檢查 比較兩組心電圖的改變與基線相比，均無有臨床意義的改變；在治療期間，兩組均發(fā)生了ALT有臨床意義的改變，應(yīng)為疾病發(fā)展所致，具體見表7～10。

Clinical efficacy of traditional Chinesemedicine com pound granules in NAFLD

JILe-jun，GAO Xi-zhang，ZHAO Fu-mei，JIA Xiao-chen
（Jiangsu Shenhua Pharmaceutical Co.，Ltd.，Jinhu 211600，China）

The paper examined the clinical efficacy of chinesemedicine compound granules in treatment of non－alcoholic fatty liver disease using randomized，double－blind，placebo－control and multi－center clinical trials，and evaluated its effectiveness and safety.The subjects compliance was good.The main outcome indicators of liver／spleen CT ratio increased.The treatment group effective rate was 67.57%，and the placebo group effective rate was 39.09%.The difference was statistically significant（P＝0.000 0）.Secondary efficacy index TCM symptoms integral value was reduced.The experimental group decreased by 5.64±3.79，and the placebo group decreased by 3.32±2.87.The difference was statistically significant（P＜0.000 1）.The incidence of adverse reactions of experimental group was 1.8%，no statistically significant difference（P＝0.497 7）compared with the placebo group.In the process of tested drug or placebo，no serious adverse events in subjects.

Non－alcoholic fatty liver disease；Compound；Traditional Chinesemedicine granules；Clinical efficacy

表7 治療前兩組心電圖結(jié)果的組間比較

表8 治療后24周兩組心電圖結(jié)果的組間比較

表9 兩組血生化實驗室指標(biāo)治療前后的變化及組間比較

R969.4

：A

2095－5375（2014）07－0419－004

紀(jì)樂軍，男，研究方向：新藥研發(fā)，E－mail：jsjhjlj1971＠163.com