楊臻崢，邢愛(ài)敏，康銀花，范鳴，鄭曉南

（中國(guó)藥科大學(xué)《藥學(xué)進(jìn)展》編輯部，江蘇 南京 210009）

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國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專(zhuān)項(xiàng)重點(diǎn)關(guān)注靶點(diǎn)分析解讀
——β-分泌酶

楊臻崢，邢愛(ài)敏，康銀花，范鳴，鄭曉南*

（中國(guó)藥科大學(xué)《藥學(xué)進(jìn)展》編輯部，江蘇 南京 210009）

編者按：國(guó)家“十三五”重大新藥創(chuàng)制科技重大專(zhuān)項(xiàng)2015年度課題將重點(diǎn)針對(duì)嚴(yán)重危害我國(guó)人民健康的惡性腫瘤等10類(lèi)（種）重大疾病，開(kāi)展具有重要臨床價(jià)值的創(chuàng)新藥物研究。與以往重大新藥申報(bào)指導(dǎo)方案不同的是，此次方案指明了重大專(zhuān)項(xiàng)治療領(lǐng)域中的靶點(diǎn)研發(fā)方向，例如提到化學(xué)藥領(lǐng)域的重點(diǎn)關(guān)注靶點(diǎn)——神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病相關(guān)靶點(diǎn)（如BACE、AMPA等）、代謝系統(tǒng)疾病相關(guān)靶點(diǎn)（如PCSK9等）、腫瘤靶向及免疫治療相關(guān)靶點(diǎn)（如WNT、PI3K-Akt-mTOR、c-Met、PD1、PD/L1、CTLA4、miRNA等）、肺動(dòng)脈高壓及慢性阻塞性肺病相關(guān)靶點(diǎn)（如sGC等）。

《藥學(xué)進(jìn)展》與湯森路透公司自2014年第4期開(kāi)始，在“熱點(diǎn)透視”欄目中對(duì)此次重大專(zhuān)項(xiàng)申報(bào)提及的熱門(mén)靶點(diǎn)進(jìn)行數(shù)據(jù)層面的分析和解讀，包括其機(jī)制、研發(fā)管線(xiàn)、進(jìn)展、適應(yīng)證、研發(fā)公司、交易、專(zhuān)利、文獻(xiàn)等，以期為業(yè)界人士提供參考。文章信息來(lái)源之一湯森路透Integrity數(shù)據(jù)庫(kù)是全球最知名的藥物研發(fā)信息平臺(tái)之一。本期刊載阿爾茨海默病治療藥物靶點(diǎn)——β-分泌酶。

阿爾茨海默病是一種可導(dǎo)致記憶減退、認(rèn)知功能障礙等癥狀的神經(jīng)退行性疾病。研究顯示，阿爾茨海默病與β-淀粉樣蛋白的過(guò)量產(chǎn)生和聚集密切相關(guān)，而β-分泌酶是催化β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生的關(guān)鍵酶，抑制β-分泌酶可減少β-淀粉樣蛋白在腦中的蓄積，從而延緩阿爾茨海默病的病情發(fā)展。近年來(lái)，β-分泌酶抑制劑作為一種理想的阿爾茨海默病治療策略，受到了越來(lái)越多的關(guān)注。結(jié)合湯森路透數(shù)據(jù)庫(kù)資源——Thomson Reuters Integrity和Cortellis for Competitive Intelligence，對(duì)β-分泌酶的機(jī)制、相關(guān)藥物研究進(jìn)展、適應(yīng)證、研發(fā)機(jī)構(gòu)、交易、專(zhuān)利、文獻(xiàn)等情報(bào)進(jìn)行數(shù)據(jù)層面的分析。

β-分泌酶；阿爾茨海默?。粐?guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專(zhuān)項(xiàng)

阿爾茨海默病是一種以記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為主要特征的神經(jīng)退行性疾病，其嚴(yán)重威脅著人類(lèi)健康。研究表明，β-淀粉樣蛋白在阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。2015年度國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專(zhuān)項(xiàng)申報(bào)通知中提到了一種與阿爾茨海默病相關(guān)的重要靶點(diǎn)——β-分泌酶（β-secretase，亦稱(chēng)BACE）。BACE已被證實(shí)是β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生過(guò)程中起決定作用的兩個(gè)酶之一（另一種關(guān)鍵酶為γ-分泌酶），也是研發(fā)阿爾茨海默病治療藥物的理想靶點(diǎn)。以下結(jié)合湯森路透的數(shù)據(jù)庫(kù)資源——Thomson Reuters Integrity和Cortellis for Competitive Intelligence，對(duì)BACE的機(jī)制、相關(guān)藥物研發(fā)進(jìn)展、適應(yīng)證、研發(fā)機(jī)構(gòu)、交易、專(zhuān)利、文獻(xiàn)和重點(diǎn)藥物等信息進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，旨在為這一靶點(diǎn)及其相關(guān)藥物的深度研發(fā)提供參考。本報(bào)告中，Thomson Reuters Integrity數(shù)據(jù)收集時(shí)間截止至2014年4月21日。

1 總述以β-分泌酶為靶點(diǎn)的藥物

隨著人們對(duì)BACE的廣泛關(guān)注，以其為靶點(diǎn)而展開(kāi)的藥物研發(fā)也日漸興起。據(jù)湯森路透Integrity數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，截至2014年4月21日，以BACE為靶點(diǎn)的活性化合物數(shù)量為2 308個(gè)，其均為抑制劑（BACE inhibitor）。

2 機(jī)制描述

大量研究證實(shí)，β-淀粉樣蛋白的過(guò)量產(chǎn)生、聚集可造成大腦皮層、海馬區(qū)廣泛神經(jīng)元的功能損傷和死亡，最終導(dǎo)致記憶和認(rèn)知功能障礙。β-淀粉樣蛋白來(lái)源于跨膜淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP），目前已知BACE和γ-分泌酶參與β-淀粉樣蛋白的生成。人們對(duì)BACE進(jìn)行深入研究后發(fā)現(xiàn)，其本質(zhì)為一種跨膜天冬氨酸蛋白酶，可催化切割A(yù)PP，產(chǎn)生β-淀粉樣蛋白-40和β-淀粉樣蛋白-42。圖1展示了BACE在阿爾茨海默病相關(guān)信號(hào)通路中的作用。值得一提的是，γ-分泌酶除了參與β-淀粉樣蛋白生成以外，還控制了一條對(duì)胚胎發(fā)生、造血、神經(jīng)干細(xì)胞分化起關(guān)鍵作用的Notch信號(hào)通路，因此γ-分泌酶抑制劑有可能干擾這條信號(hào)通路，引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)；相對(duì)而言，BACE則是一種較為理想的藥物靶點(diǎn)。

圖1 BACE在阿爾茨海默病相關(guān)信號(hào)通路中的作用Figure 1 The role of BACE in Alzheimer disease related signaling pathway

3 相關(guān)藥物研究進(jìn)展

前述與BACE相關(guān)的2 308個(gè)化合物中，終止研發(fā)的藥物共4種，處于研發(fā)初期生物活性測(cè)試階段的共2 118種，占了絕大多數(shù)；處于臨床前研究階段的共171種，進(jìn)展到臨床或已上市的藥物共12種，其中，處于Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅱ/Ⅲ期、Ⅲ期臨床研究的藥物分別為5、1、2、1種，已上市藥物僅2種（見(jiàn)圖2）。從另一個(gè)角度分析，2 296種藥物處于“無(wú)研發(fā)進(jìn)展”（no development reported，NDR，即藥物在過(guò)去18個(gè)月中沒(méi)有研發(fā)進(jìn)展信息）狀態(tài)，處于“活躍”（under active development，UAD，即藥物在過(guò)去18個(gè)月中有研發(fā)信息更新）狀態(tài)的藥物僅有12種。在這12種UAD藥物中，處于臨床前研究階段的共4種，處于Ⅰ期臨床研究階段的共4種，處于Ⅱ/Ⅲ期研究階段的共2種，處于Ⅲ期研究階段及已上市的藥物均為1種。表1列出了這12種UAD藥物的詳細(xì)信息。

圖2 BACE相關(guān)藥物的研究進(jìn)展Figure 2 Research progress in BACE related drugs

表1 處于活躍狀態(tài)的BACE相關(guān)藥物的信息Table 1 Information of BACE related drugs under active development

續(xù)表1

4 適應(yīng)證分析

目前，BACE相關(guān)藥物的適應(yīng)證主要為阿爾茨海默病。 如圖3所示，以阿爾茨海默病為適應(yīng)證的藥物種類(lèi)高達(dá)2 230種，而B(niǎo)ACE相關(guān)藥物用于其他適應(yīng)證的研究相對(duì)而言就少了許多，例如2型糖尿?。?45種藥物）、唐氏綜合征（78種藥物）、認(rèn)知障礙（46種藥物）、輕度認(rèn)知功能損害（MCI，34種藥物）、青光眼（28種藥物）等。

圖3 以BACE為靶點(diǎn)的藥物的適應(yīng)證Figure 3 Analysis of indications of drugs targeting BACE

如前所述，所有BACE相關(guān)藥物中，大部分處于臨床以前的活性測(cè)試階段，只有極少數(shù)（10種）進(jìn)入臨床階段。對(duì)進(jìn)入臨床階段的這10種藥物進(jìn)行分析后可知（見(jiàn)圖4），以阿爾茨海默病為適應(yīng)證的在研藥物品種數(shù)最多（9種藥物），其次分別為癌癥（4種藥物）、帕金森病（2種藥物）和丙型肝炎（HCV，2種藥物）等。

圖4 已進(jìn)入臨床研究階段的BACE相關(guān)藥物的適應(yīng)證分析Figure 4 Analysis of indications for BACE related drugs in clinical stage

5 藥物原研機(jī)構(gòu)分析

對(duì)BACE相關(guān)藥物的研發(fā)機(jī)構(gòu)進(jìn)行分析后可發(fā)現(xiàn)，研發(fā)此類(lèi)藥物的機(jī)構(gòu)大多為制藥公司。如圖5所示，排在前列的公司有輝瑞（Pfizer，342種藥物）、默克（Merck，326種藥物）、百利高（Perrigo，241種藥物）、阿斯利康（AstraZeneca，193種藥物）和羅氏（Roche，129種藥物）等——顯然，這一靶點(diǎn)在業(yè)內(nèi)已受到廣泛重視，行業(yè)巨頭在此領(lǐng)域均有戰(zhàn)略布局。若對(duì)處于UAD狀態(tài)的BACE相關(guān)藥物進(jìn)行分析，則能發(fā)現(xiàn)，最活躍的研發(fā)機(jī)構(gòu)是美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI），其正在致力于研究3個(gè)處于UAD狀態(tài)的BACE相關(guān)藥物，其他一些公司及研究機(jī)構(gòu)，例如丹麥奧胡斯大學(xué)、安進(jìn)、Archer制藥公司、安斯泰來(lái)制藥公司、Astex制藥公司、阿斯利康、Biogen Idec、德國(guó)柏林Charite大學(xué)醫(yī)院、CoMentis 公司、帝斯曼（DSM）營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品公司、美國(guó)退伍軍人事務(wù)部（VA）、衛(wèi)材等，每家單位都參與了1種處于UAD狀態(tài)的BACE相關(guān)藥物的研發(fā)。

圖5 研發(fā)BACE相關(guān)藥物的公司與研究單位分析Figure 5 Analysis of companies and research institutes developing BACE related drugs

6 交易分析

根據(jù)Thomson Reuters Cortellis不完全統(tǒng)計(jì)，與以BACE為靶點(diǎn)的藥物相關(guān)的交易合作總共進(jìn)行了28次。如圖6所示，藥物-開(kāi)發(fā)及商業(yè)合作授權(quán)（共15次交易）占據(jù)了主導(dǎo)地位，其他交易類(lèi)型還有：藥物-早期研究及開(kāi)發(fā)（5次交易）、藥物-開(kāi)發(fā)合約服務(wù)（4次交易）、藥物-投資（3次交易）和技術(shù)-其他專(zhuān)有技術(shù)（1次交易）。

圖6 靶向BACE藥物的相關(guān)合作交易類(lèi)型分析Figure 6 Analysis of deals for BACE related drugs

7 專(zhuān)利分析

以BACE為靶點(diǎn)的藥物中，Integrity數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到961個(gè)專(zhuān)利。專(zhuān)利持有數(shù)位居前列的機(jī)構(gòu)見(jiàn)圖7。阿斯利康是此類(lèi)專(zhuān)利持有數(shù)量最多的機(jī)構(gòu)（41個(gè)），其次分別為Elan（38個(gè)）、默克（38個(gè)）、輝瑞（33個(gè)）、諾華（27個(gè)）等。從相關(guān)專(zhuān)利所在國(guó)家和地區(qū)角度分析，排名前五的國(guó)家分別為美國(guó)（323個(gè)）、中國(guó)（157個(gè)）、日本（137個(gè)）、瑞士（61個(gè)）和英國(guó)（61個(gè)）（見(jiàn)圖8）。從專(zhuān)利類(lèi)型分析，目前申請(qǐng)的專(zhuān)利大部分為化合物專(zhuān)利（drug substances，共335個(gè)）；其次為使用方法（methods of use，共242個(gè)）、天然產(chǎn)物（natural products，共159個(gè)）、劑型和組成（dosage forms and compositions，共132個(gè)）、聯(lián)合用藥（combination products，共98個(gè)）等（見(jiàn)圖9）。

圖7 以BACE為靶點(diǎn)的藥物的相關(guān)專(zhuān)利研發(fā)機(jī)構(gòu)分布Figure 7 Distribution of research organization of patents for BACE related drugs

圖8 以BACE為靶點(diǎn)的藥物的相關(guān)專(zhuān)利地區(qū)分布Figure 8 Regional distribution of patents for BACE related drugs

圖9 以BACE為靶點(diǎn)的藥物的相關(guān)專(zhuān)利類(lèi)型分析Figure 9 Analysis of patent types for BACE related drugs

8 相關(guān)文獻(xiàn)分析

關(guān)于BACE相關(guān)藥物的研究可追溯到20世紀(jì)90年代，2000年以前，每年與以BACE為靶點(diǎn)的藥物相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道僅為數(shù)十篇，隨著研究的不斷深入，相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量逐年增長(zhǎng)，2007年時(shí)達(dá)到了頂峰（553篇）。然而，2008— 2011年的文獻(xiàn)量明顯低于2007年，且呈略微下降的趨勢(shì)。不過(guò)，從2012年起，BACE相關(guān)藥物的報(bào)道又多了起來(lái)，2013年的文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)量已達(dá)到552篇（見(jiàn)圖10）。

圖10 以BACE為靶點(diǎn)的藥物的相關(guān)文獻(xiàn)分析Figure 10 Analysis of references for BACE related drugs

9 重點(diǎn)藥物預(yù)期分析

如前所述，以BACE為靶點(diǎn)的藥物大部分面向阿爾茨海默病，其中有許多藥物均為大公司重點(diǎn)開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品。根據(jù)Thomson Reuters Cortellis數(shù)據(jù)庫(kù)的市場(chǎng)預(yù)測(cè)信息，由默克開(kāi)發(fā)的MK-8931（1）就是一個(gè)預(yù)期前景較好的以BACE為靶點(diǎn)的藥物。一項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的研究表明，口服MK-8931可顯著降低腦脊液中β-淀粉樣蛋白濃度，且該藥耐受性良好，常見(jiàn)不良反應(yīng)為輕至中度短暫頭痛、鼻塞和頭暈，未見(jiàn)嚴(yán)重不良事件或停藥的情況。有關(guān)本品的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中。金融分析師對(duì)MK-8931的前景持較為樂(lè)觀(guān)的態(tài)度，預(yù)計(jì)其將在上市后迅速成長(zhǎng)為一個(gè)重磅級(jí)產(chǎn)品，2019年預(yù)期銷(xiāo)售額高達(dá)2億美元（見(jiàn)圖11）。

圖11 MK-8931的市場(chǎng)銷(xiāo)售預(yù)期Figure 11 Expectation for the market sales of MK-8931

以上就BACE的作用機(jī)制、相關(guān)藥物研發(fā)進(jìn)展、適應(yīng)證、研發(fā)機(jī)構(gòu)、交易、專(zhuān)利、文獻(xiàn)、重點(diǎn)藥物預(yù)期分析等方面進(jìn)行數(shù)據(jù)層面的分析，希望能為業(yè)界工作者提供一些幫助。

致謝：本文撰寫(xiě)過(guò)程中得到湯森路透生命科學(xué)事業(yè)部胡大龍總監(jiān)、李寅博士、李敬芝經(jīng)理在資料與信息方面的協(xié)作與支持，在此表示衷心感謝！

Analysis of Important Targets in National Key Subjects of Drug Innovation——β-Secretase

YANG Zhenzheng, XING Aimin, KANG Yinhua, FAN Ming, ZHENG Xiaonan
(Editorial Offce of Progress in Pharmaceutical Sciences, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

Alzheimer disease is a neurodegenerative disease which could cause a gradual loss of memory and cognitive dysfunction. Alzheimer disease has been found to be closely related to over-production and aggregation of β-amyloid, the generation of which is catalyzed by β-secretase (BACE). Inhibition of BACE may reduce β-amyloid burden in the brain and thereby slow the progression of Alzheimer disease. As an ideal therapeutic strategy against Alzheimer disease, the BACE inhibitors have been paid more and more attention recently. The intelligence of BACE, including mechanism, research progress of related drugs, indications, originators, deals, patents and references, have been analyzed by Thomson Reuters Integrity and Cortellis for Competitive Intelligence in this paper.

β-secretase; Alzheimer disease; National Key Subjects of Drug Innovation

R971

A

1001-5094（2014）07-0552-09

*通訊作者: 鄭曉南, 編審;

研究方向: 醫(yī)藥信息資源管理，文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)研究;

Tel: 025-83271568; E-mail: xiaonanzheng@163.com