Graul A I, Navarro D, Dulsat C, Cruces E, Tracy M

·全球藥訊·
GLOBAL PHARMACEUTICAL INFORMATION

2013 年全球新藥研發(fā)報(bào)告
——第二部分（Ⅴ）

Graul A I, Navarro D, Dulsat C, Cruces E, Tracy M

編者按：本刊于2013年分4期譯載了湯森路透公司獨(dú)家授權(quán)的“2012年全球新藥研發(fā)報(bào)告”，該報(bào)告一經(jīng)刊出，就因內(nèi)容全面、資料權(quán)威、視角新穎、觀點(diǎn)獨(dú)到、數(shù)據(jù)翔實(shí)、時(shí)效性強(qiáng)廣受好評(píng)。讀者紛紛來(lái)函索要單行本，眾多藥企高層對(duì)該報(bào)告也高度關(guān)注。

本期“全球藥訊”欄目繼續(xù)刊登“2013年全球新藥研發(fā)報(bào)告”第二部分(Ⅴ)系列報(bào)告和“焦點(diǎn)”中的“聚焦阿爾茨海默病”。相信會(huì)為廣大讀者提供翔實(shí)、及時(shí)的行業(yè)資訊，為啟迪研發(fā)思路，鎖定研發(fā)管線助一臂之力！

近年來(lái)很多人都悲觀地預(yù)測(cè)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)行將消亡，但至今尚未應(yīng)驗(yàn)，事實(shí)上患者活得很好。藥品監(jiān)管者制定的新法規(guī)已受到產(chǎn)業(yè)的熱捧，包括美國(guó)食品藥品管理局（FDA） 的“突破性療法”、“合格感染性疾病產(chǎn)品（qualified infectious disease product，QIDP）”認(rèn)定以及如今在很多國(guó)家都已深入人心的孤兒藥法規(guī)。醫(yī)藥公司往往很務(wù)實(shí)，及時(shí)果斷擯棄開發(fā)計(jì)劃中表現(xiàn)欠佳的項(xiàng)目，這樣雖對(duì)計(jì)劃進(jìn)行了瘦身，卻提高了項(xiàng)目質(zhì)量。2013年醫(yī)藥企業(yè)仍趨于繼續(xù)通過(guò)并購(gòu)以鞏固在產(chǎn)業(yè)中的地位，提升效率。綜述2013年醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)林林總總的發(fā)展趨勢(shì)。

孤兒藥；突破性療法認(rèn)定；合格感染性疾病產(chǎn)品；生物仿制藥；中止開發(fā)；撤市

改變一個(gè)成熟產(chǎn)業(yè)的方向，堪比駕馭“泰坦尼克號(hào)”。不可否認(rèn)，這是一個(gè)緩慢而艱辛的過(guò)程，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)與醫(yī)藥公司的共同努力正開始顯現(xiàn)成果。如今繞過(guò)了冰山，整個(gè)產(chǎn)業(yè)并未觸礁沉沒，前些年的種種悲觀預(yù)言并未應(yīng)驗(yàn)。相反，2013 年卻成為 10 多年來(lái)首次上市新藥和生物制品數(shù)量最多的一年（見圖1），而近 10 年里來(lái)出現(xiàn)類似佳績(jī)的年份也只有 2009 年，當(dāng)時(shí)正值H1N1流感泛濫，刺激了新型流感疫苗的快速開發(fā)和批準(zhǔn)，其數(shù)量創(chuàng)下歷史記錄。2013 年則是新型流感疫苗紅紅火火的另一年份，有5 種流感新疫苗上市[1]，但其所占當(dāng)年上市新藥品總數(shù)的份額小于2009年的表現(xiàn)（5/56 vs 11/50，即 9% vs 22%）。

圖1 2003—2013年首次上市的新藥和生物制品總數(shù)量比較Figure 1 Comparison of the total numbers of new drugs and biologics launched for the first time during 2003-2013

2013 年，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)除了在新品上市數(shù)量方面取得了令人矚目的成績(jī)，還收獲了其他若干振奮人心的開發(fā)新成果，表明該產(chǎn)業(yè)不僅保持著良好的生存活力，而且正開始適應(yīng)變幻莫測(cè)的全球環(huán)境。

美國(guó)FDA與制藥公司及患者群體合作，積極主動(dòng)實(shí)施新法規(guī)，加快對(duì)用于嚴(yán)重和危及生命以及目前尚無(wú)法治療疾病的新藥的開發(fā)和批準(zhǔn)。在幾十年前對(duì)孤兒藥立法的基礎(chǔ)上，美國(guó)FDA近來(lái)再次兌現(xiàn)了在這一領(lǐng)域的承諾，創(chuàng)立了2個(gè)新法規(guī)，以刺激被忽視領(lǐng)域的藥物開發(fā)，即突破性療法認(rèn)定和QIDP認(rèn)定，現(xiàn)概述如下。

1 孤兒藥

孤兒藥即罕見病用藥，當(dāng)屬世界首例的《美國(guó)孤兒藥法案》簽署生效已過(guò)去30 多年，如今該法案已顯見成效。孤兒藥與傳統(tǒng)意義上的重磅藥品是相對(duì)立的，且已不再是一個(gè)新生事物。眼下，對(duì)罕見病治療藥物的研究正在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)掀起熱潮，不僅只有小公司主攻或?qū)９ス聝核幍拈_發(fā)，跨國(guó)大公司也在慢慢轉(zhuǎn)型，紛紛通過(guò)轉(zhuǎn)讓和（或）收購(gòu)方式投入巨資。于是，目前罕見病治療藥物的開發(fā)已在較短時(shí)間內(nèi)呈指數(shù)增長(zhǎng)，2013年首次上市的新藥中有 20 個(gè)品種在上市國(guó)擁有“孤兒藥”資格（見表1） ，這是近年來(lái)所見的最大數(shù)量，如圖2 所示。

圖2 2006—2013年首次上市的新孤兒藥數(shù)量比較Figure 2 Comparison of the numbers of new orphan drugs launched for the first time during 2006-2013

表1 2013年首次上市的新孤兒藥Table 1 New orphan drugs launched for the first time in 2013

續(xù)表1

新孤兒藥認(rèn)定的頒布節(jié)奏讓人目眩，僅在2013 年，實(shí)行孤兒藥法規(guī)的國(guó)家（如歐美、日本和澳大利亞等）藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)就頒發(fā)了225 個(gè)以上的新孤兒藥認(rèn)定，其中部分摘選見表2。

表2 2013年獲得孤兒藥認(rèn)定的部分藥物和生物制品Table 2 Selected drugs and biologics receiving orphan drug designation in 2013

續(xù)表2

續(xù)表2

制藥公司將注意力轉(zhuǎn)向孤兒藥的主要原因之一，是意識(shí)到其盈利能力不斷增加。罕見病患者即便有治療選擇，也屈指可數(shù)，因此只有為孤兒藥支付高價(jià)。例如，2013年在美國(guó)推出的短腸綜合征治療藥替度魯肽（teduglutide，Gattex?）其1年的治療費(fèi)用是29.5萬(wàn)美元。 更令人咋舌的是，2005 年上市的加硫酶（galsulfase，Naglazyme）其1年的治療費(fèi)用高達(dá)44.1萬(wàn)美元，目前仍是Ⅵ型黏多糖增多癥患者的唯一治療藥[2]。各家公司紛紛辯稱，這些藥品高價(jià)是有道理的，原因是與糖尿病和哮喘等更為常見的疾病患者相比，這些藥品的受眾面小得多。

現(xiàn)已知需要治療的罕見病有7 000多種，孤兒藥開發(fā)持續(xù)增長(zhǎng)的空間巨大，但僅憑盈利因素可能并不足以維持這種驅(qū)動(dòng)力。比利時(shí)研究人員在2014年1月發(fā)表的一篇文章指出，現(xiàn)今孤兒藥廠商的業(yè)績(jī)并不強(qiáng)于傳統(tǒng)制藥公司，實(shí)際盈利還不如后者。盡管孤兒藥廠商的平均毛利潤(rùn)比非孤兒藥廠商高11%，但其還得拿出很大一部分銷售利潤(rùn)再次投入到新的研發(fā)，結(jié)果拉低了其經(jīng)營(yíng)獲利能力及投資回報(bào)率[3]。

孤兒藥開發(fā)中遇到的另一個(gè)難題是臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施。由于可參與臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)新孤兒藥的患者人數(shù)一般很少，因此要招募到能令人信服地證明孤兒藥療效的足夠多受試者，可能會(huì)成為一大艱巨任務(wù)。再者，多數(shù)罕見病都是嚴(yán)重或危及生命的，故在臨床研究中使用安慰劑對(duì)照會(huì)引發(fā)倫理道德問題，而替代終點(diǎn)的使用會(huì)令試驗(yàn)結(jié)果的解釋和推斷更為困難。此外，急于將新藥推向市場(chǎng)的意愿，會(huì)促使臨床試驗(yàn)周期縮短，以致無(wú)法考察到生存期改善等長(zhǎng)期療效指標(biāo)。在全球主要藥品市場(chǎng)，對(duì)孤兒藥開發(fā)的關(guān)注度與日俱增，上述這些關(guān)鍵問題必須盡早解決[4]。

2 突破性療法認(rèn)定

美國(guó)FDA 新近推出的突破性療法認(rèn)定是一系列舉措中最新出臺(tái)的法規(guī)，以加快嚴(yán)重疾病治療藥物的開發(fā)和評(píng)審，其比早先出臺(tái)的法規(guī)（即快速通道認(rèn)定、加速批準(zhǔn)及優(yōu)先評(píng)審）更進(jìn)了一步，據(jù)稱特別適用于促進(jìn)分子靶向治療藥的開發(fā)[5]。

該法規(guī)作為《美國(guó)FDA安全和創(chuàng)新法案 (FDASIA)》的一部分于 2012 年 7 月簽署生效[6]。依據(jù)2013年6月發(fā)布的指南草案，“若某藥被開發(fā)單用或與一種或多種其他藥物聯(lián)用于治療嚴(yán)重或危及生命的疾病，且初步臨床試驗(yàn)表明，在一個(gè)或多個(gè)有臨床意義的終點(diǎn)指標(biāo)上，該藥較現(xiàn)有療法有顯著改善，如臨床開發(fā)早期觀察到的明顯療效。”那么該藥開發(fā)公司或資助者便能申請(qǐng)突破性療法認(rèn)定，而被確認(rèn)具“突破性療法認(rèn)定”資格的藥品也就能享受一系列優(yōu)惠待遇，包括快速通道認(rèn)定的所有特權(quán)、FDA官員的悉心指導(dǎo)（早在Ⅰ期臨床開發(fā)階段便可開始，以推進(jìn)一項(xiàng)高效藥物開發(fā)計(jì)劃的實(shí)施）以及有高級(jí)管理者和資深評(píng)審人員參與對(duì)開發(fā)計(jì)劃進(jìn)行積極協(xié)作性的跨學(xué)科評(píng)審[7]。指南最終版本有望于 2014 年夏季出爐。

此法規(guī)提出，對(duì)于臨床開發(fā)早期便呈現(xiàn)顯著活性的治療藥物予以加速評(píng)審，并鼓勵(lì)開發(fā)商在不晚于Ⅱ期臨床開發(fā)階段就去申請(qǐng)突破性療法認(rèn)定。但若藥物在開發(fā)后期未能達(dá)到早期期望值，F(xiàn)DA則可撤銷其候選藥資格。2013 年1月，Vertex 公司的囊性纖維化治療藥ivacaftor 和lumacaftor成為首批接受突破性療法認(rèn)定的藥物，而截至年底，有3個(gè)藥物作為首批擁有該認(rèn)定資格的藥物獲批上市：阿托珠單抗（obinutuzumab，Roche/Genentech公司）、依魯替尼（ibrutinib，Johnson & Johnson/Pharmacyclics 公司）和索非布韋（sofosbuvir，Gilead 公司）。

根據(jù)與藥物開發(fā)公司的信息交流而收錄的獲突破性療法認(rèn)定的部分藥品名單見表3，美國(guó)FDA 目前尚未正式發(fā)布突破性候選藥物的官方名單。

表3 2013年獲得突破性療法認(rèn)定的部分藥品Table 3 Partial drugs receiving breakthrough designation in 2013

續(xù)表3

突破性療法認(rèn)定可授予針對(duì)同一適應(yīng)證的多個(gè)在研藥品，但當(dāng)用于此適應(yīng)證的首個(gè)藥物獲批后，用于同一適應(yīng)證的任何其他藥物都將失去突破性療法資格，除非藥物開發(fā)公司或資助者能證明其產(chǎn)品優(yōu)于首個(gè)獲批藥品[8]?？梢韵胂螅诓贿h(yuǎn)的將來(lái)，這一狀況會(huì)很快出現(xiàn)，因?yàn)槿绫?所示，目前有多個(gè)候選藥品的適應(yīng)證是丙型肝炎和慢性淋巴細(xì)胞白血病 (CLL) 等。

3 合格感染性疾病藥品

同樣，按 FDASIA 第Ⅷ篇章創(chuàng)立的《抗生素激勵(lì)法案（Generating Antibiotics Incentives Now，GAIN）》旨在刺激新型抗生素的開發(fā)，以解決不斷增長(zhǎng)的感染性疾病威脅。對(duì)于那些開發(fā)用于治療包括由抗菌或抗真菌藥耐藥病原菌（包括新出現(xiàn)的病原菌）引起的嚴(yán)重或危及生命的感染的抗菌和抗真菌藥物，除了享有以前《聯(lián)邦食品藥品化妝品法》賦予的市場(chǎng)獨(dú)占期外，該新法規(guī)還賦予其5 年市場(chǎng)獨(dú)占期，而且這些藥品還擁有快速通道和優(yōu)先評(píng)審資格，它們即被認(rèn)定為QIDP。

2013 年 6 月，美國(guó)FDA 首席科學(xué)家 Jesse L. Goodman博士在非洲、全球衛(wèi)生、全球人權(quán)及國(guó)際組織美國(guó)小組委員會(huì)前的證言中稱，截至當(dāng)月，F(xiàn)DA 已給 17 個(gè)藥品授予了 QIDP 資格，其中相應(yīng)的 12 種不同活性組分也享受GAIN賦予的待遇[9]。

表4列出2013 年取得QIDP資格的部分藥物，此一覽表根據(jù)與藥物開發(fā)公司的信息交流而匯編。

4 生物仿制藥

生物仿制藥亦稱“生物相似藥”或“后續(xù)生物藥”，是與原研生物藥相似的藥物，但絕不會(huì)完全相同?；瘜W(xué)仿制藥可在實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行分析，以證實(shí)其確為化學(xué)藥復(fù)制品，而生物仿制藥則不然。與傳統(tǒng)化學(xué)藥相比，生物藥分子更大，結(jié)構(gòu)復(fù)雜得多，大多由活體細(xì)胞產(chǎn)生，因此使用當(dāng)前的科學(xué)方法，既不能獲得現(xiàn)有生物藥的完全復(fù)制品，亦不能證明兩者之間的可互換性。

目前，全球10多個(gè)國(guó)家已有第1代生物藥的生物仿制藥上市，主要是在歐盟，歐洲藥品管理局（EMA）自2003年以來(lái)就已建立了適宜的生物仿制藥審批體系。日本厚生勞動(dòng)省于2009年批準(zhǔn)了其首個(gè)生物仿制藥。然而，在美國(guó)，尚無(wú)此類產(chǎn)品注冊(cè)，也尚無(wú)正式途徑支持對(duì)較為復(fù)雜的生物藥的仿制品（美國(guó)稱“后續(xù)生物藥”）的審批，但現(xiàn)已有至少16份研究性新藥申請(qǐng)（IND）被批準(zhǔn)給予申報(bào)的對(duì)應(yīng)于11種原創(chuàng)品牌生物藥的生物仿制藥[10]。不過(guò)，美國(guó)對(duì)生物仿制藥的監(jiān)管現(xiàn)狀在不遠(yuǎn)的將來(lái)可望有所改變，原因是2012年最高法院批準(zhǔn)了《患者保護(hù)與平價(jià)醫(yī)療法案 (PPACA)》。PPACA 第Ⅷ篇章包含了《生物藥價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和創(chuàng)新法案(BPCIA)》，其構(gòu)建了對(duì)后續(xù)生物藥的簡(jiǎn)化審批程序的監(jiān)管框架，與對(duì)化學(xué)仿制藥相似。該審批程序要求，開發(fā)商或資助者需證明申報(bào)的后續(xù)生物藥與原創(chuàng)參照品之間在功能和結(jié)構(gòu)上的相似及差異之處[11]。

在所有生物制品中，單克隆抗體 (MAb) 的開發(fā)尤為復(fù)雜。在歐盟，生物仿制MAb的開發(fā)受制于特殊指南，其要求有更為嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)及免疫原性評(píng)價(jià)[12]。2013年歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)了首批生物仿制MAb：Celltrion 公司的Remsima?和Hospira公司的Inflectra?，兩者均為抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）MAb英利昔單抗(infliximab，Remicade?)的生物仿制產(chǎn)品。

經(jīng)濟(jì)刺激是開發(fā)生物仿制藥的主要驅(qū)動(dòng)力量，從原創(chuàng)品牌生物藥的銷售數(shù)據(jù)便可見一斑（見表5）。由這份數(shù)據(jù)可見，迄今最受青睞的生物藥是TNF-α拮抗劑依那西普 (etanercept)，其原創(chuàng)品牌產(chǎn)品（Enbrel?；Amgen/Pfizer公司）在 2012 年的銷售額為 85億美元。Cipla 公司于2013年在印度上市了一款依那西普生物仿制藥，其適應(yīng)證涵蓋了Enbrel?所獲準(zhǔn)的全套適應(yīng)證。除此以外，還有其他幾款針對(duì)一個(gè)或多個(gè)適應(yīng)證的依那西普生物仿制藥正在開發(fā)中（見表6）。

表5 面臨生物仿制藥新競(jìng)爭(zhēng)的原創(chuàng)品牌生物藥近2年市場(chǎng)銷售額Table 5 Sales of brand biologics facing new competition from biosimilars in recent two years

表6 2013年獲批上市及正處后期臨床試驗(yàn)階段的部分生物仿制藥Table 6 Selected biosimilars and follow-on biologics approved for marketing in 2013 and in late-stage clinical trial

續(xù)表6

盡管傳統(tǒng)仿制藥制造商迫不及待地想進(jìn)入生物仿制藥這一新市場(chǎng)，但與傳統(tǒng)藥物相比，生物藥在很多方面都不易遭受仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)。首先，生物藥的制造工藝復(fù)雜，即使對(duì)于原創(chuàng)此工藝的公司亦是如此，生物仿制藥生產(chǎn)廠商更是永遠(yuǎn)無(wú)法精準(zhǔn)重復(fù)原創(chuàng)生物藥的制造工藝，因?yàn)檫@屬于專有信息；除了復(fù)雜的制造工藝外，以生物仿制藥謀利受限的其他因素還包括原創(chuàng)生物藥的市場(chǎng)獨(dú)占期漫長(zhǎng)、其原創(chuàng)公司面對(duì)仿制藥競(jìng)爭(zhēng)時(shí)可能采取降價(jià)措施以及生物仿制藥與其原創(chuàng)參照藥品之間缺乏可互換性而致使仿制藥可能無(wú)法成為替代品且其適應(yīng)證也難以推定。在生物藥市場(chǎng)，仿制藥參與競(jìng)爭(zhēng)所面臨的一個(gè)主要障礙就是高昂的開發(fā)費(fèi)用，因此與小分子仿制藥相比，其投資回報(bào)率可能較低。

生物仿制藥有可能明顯節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用，這是其獲得政府支持的一個(gè)重要因素，但各個(gè)國(guó)家對(duì)不同生物仿制藥產(chǎn)品的理解和使用會(huì)有所不同。例如，在歐盟，生物仿制藥雖僅占可進(jìn)入市場(chǎng)11%的份額，但有些國(guó)家卻在較為廣泛地使用這些藥品。據(jù)國(guó)際遺傳流行病學(xué)學(xué)會(huì)進(jìn)行的一項(xiàng)研究報(bào)道，從2007年到2020年間，僅歐洲8國(guó)（德國(guó)、法國(guó)、英國(guó)、瑞典、意大利、西班牙、波蘭和羅馬尼亞）對(duì)生物仿制藥使用的增長(zhǎng)就將累計(jì)節(jié)省118億到334億美元，而主要亞洲市場(chǎng)對(duì)生物仿制藥的引入也正在不斷增長(zhǎng)[10]。

表6概括了2013 年處于后期臨床試驗(yàn)以及上市和批準(zhǔn)的生物仿制藥產(chǎn)品。

A Report of New Drugs Research and Development in 2013——Part II(V)

Graul A I, Navarro D, Dulsat C, Cruces E, Tracy M

The demise of the pharmaceutical industry, so pessimistically predicted by many people in recent years, has not come to pass and in fact the patient is alive and well.New programs enacted by drug regulators have been enthusiastically taken up by the industry, including the FDA’s breakthrough therapy and qualifed infectious disease product(QIDP) designations,as well as the now-consolidated orphan drug programs in many countries.Pharma companies pragmatically wean nonperformers from the pipeline in an effcient manner,resulting in somewhat leaner but higher-quality pipelines.Mergers and acquisitions also continue to drive consolidation and effciency in the industry,a trend that continued during 2013.This article provides an updated review of these and other trends in the pharmaceutical industry in the year just passed.

orphan drug; breakthrough therapy designation; qualifed infectious disease product; biosimilar; discontinuation; withdrawal

R97 [關(guān)鍵詞]A

1001-5094（2014）07-0527-12