劉家勝，郭 玉

（魯南制藥集團股份有限公司，國家手性制藥工程技術研究中心，山東臨沂276006）

·制劑研究·

擠出滾圓法制備阿托伐他汀鈣速釋微丸

劉家勝，郭 玉

（魯南制藥集團股份有限公司，國家手性制藥工程技術研究中心，山東臨沂276006）

目的采用擠出滾圓法制備阿托伐他汀鈣速釋微丸，研究處方及制備工藝。方法在單因素實驗的基礎上，以微丸的粉體學性質、收率和體外溶出度為評價指標，對影響微丸成型的關鍵工藝參數(shù)進行正交設計優(yōu)化。結果用擠出滾圓法制備的阿托伐他汀鈣速釋微丸圓整度好、粒度分布窄、收率高，且在30 min體外溶出均在95%以上。結論成功地制備了阿托伐他汀鈣微丸，該制備工藝重現(xiàn)性好、質量高，具有理想的速釋效果。

擠出滾圓法；阿托伐他汀鈣；速釋微丸；正交設計

阿托伐他汀鈣（atorvastatin calcium）為新型3－羥基－3－甲基戊二酰輔酶A（HMG－CoA）還原酶抑制劑，能競爭性地抑制膽固醇的生物合成，降低血漿膽固醇的水平，還可以降低甘油三酯水平［1，2］。微丸（pellets）與單劑量劑型相比，具有減少或消除某些藥物對胃腸道的刺激性、在胃腸道內的轉運不受食物輸送節(jié)律的影響、藥物吸收及釋藥動力學重現(xiàn)性和一致性較好等諸多優(yōu)點［3，4］，本文采用擠出滾圓法制備阿托伐他汀鈣速釋微丸，對速釋微丸的工藝和處方因素進行考察。在單因素實驗的基礎上，采用正交設計進行優(yōu)化工藝因素，確定了速釋微丸最佳工藝和處方組成，為進一步豐富該藥的制劑品種提供參考。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 UV－2014紫外－可見分光光度計（日本島津）；SOTAX AT7 Smart溶出試驗儀（瑞士）；HLSH2－6型濕法混合制粒機（北京航空制造工程研究所）；WBF－2G多功能流化床（重慶英格造粒包衣技術有限公司）；LBZ－300離心制粒包衣機（重慶英格制藥機械有限公司）；E－35螺旋擠出機（重慶英格制藥機械有限公司）。

1.2 試藥 阿托伐他汀鈣原料（山東新時代藥業(yè)有限公司，批號：120801，含量：99.3%）；阿托伐他汀鈣對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：100590－200802，以無水阿托伐他汀鈣計，含量為95.0%）；微晶纖維素（明臺化工股份有限公司，型號M101QD）；乳糖（德國美劑樂，型號200M）；低取代羥丙基纖維素（日本信越，型號LH－31）；聚維酮k30（國際特品公司）。

2 方法

2.1 阿托伐他汀鈣速釋微丸的制備 稱取阿托伐他汀鈣細粉10.82 g、微晶纖維素30 g，乳糖100 g，低取代羥丙基纖維素20 g，加入濕法混合制粒機混合均勻，加入3%聚維酮k30溶液32 g制軟材；將制得的軟材加入擠出機內（擠出速度為40 rpm）擠出條狀物；將擠出物加入離心制粒包衣機中滾圓（轉速為500 rpm，時間為3 min），制得微丸；將制得的微丸加入多功能流化床干燥（鼓風流量80 m3·h－1，進風溫度60℃，干燥時間30 min），篩分18～30目的微丸，裝入1號膠囊，即得。

2.2 溶出度測定 取本品，照溶出度測定法［《中國藥典》2010年版（二部）附錄ⅩC第二法］測定［5］，以水900 mL為溶出介質，轉速為50 rpm，依法操作，經30 min時，取溶液適量，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另精密稱取阿托伐他汀鈣對照品適量（約相當于阿托伐他汀25 mg），置25 mL量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取1 mL，置100 mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，照紫外－可見分光光度法，在241 nm的波長處分別測定吸光度，計算每粒的溶出量。限度為標示量的80%，應符合規(guī)定。

2.3 微丸粉體學性質評價方法

2.3.1 微丸的收率 微丸收率的計算公式為：Y%＝［m（18～30目微丸量）／m（投料質量）］×100%。2.3.2 圓整度的測定 圓整度用平面臨界角（φ）來表示，角度越小，微丸的圓整度越好。平面臨界角（φ）的測量［6］：取適量微丸置一平板上，將平板一側緩慢抬起，當80%以上的微丸突然滾動時，測量傾斜平面與水平面的夾角即為平面臨界角。

2.3.3 脆碎度的測定 稱取微丸約10 g（m1），置于脆碎度測定儀中，以轉速為25 rpm，旋轉4 min后，取出微丸，用30目篩篩分，稱量留在篩網(wǎng)上微丸的質量（m2），利用下式計算微丸的脆碎度：Fr%＝［（m1－m2）／m1］×100%。

2.3.4 堆密度的測定 取一定質量（m）微丸使其緩慢通過玻璃漏斗，傾倒至量筒內，測定微丸的松容積（V），計算微丸的堆密度：ρ＝m／V。

3 結果

3.1 處方工藝優(yōu)化 單因素考察了載藥量、微晶纖維素與乳糖的比例、崩解劑及粘合劑用量、擠出速度、滾圓速度與時間等條件對微丸特性的影響，試驗結果表明，影響微丸成型的關鍵工藝參數(shù)為A（粘合劑用量）、B（擠出速度）、C（滾圓速度）、D（滾圓時間）。在預實驗基礎上，按表1的因素水平進行L9（34）正交設計，以目標微丸的收率（yield，Y）和圓整度（以平面臨界角φ表示）加權綜合評分Y－2φ為考察指標進行工藝參數(shù)優(yōu)化，Y－2φ越大相應的條件越好，結果見表2。

表1 正交設計試驗L9（34）因素水平表

表2 L9（34）正交試驗設計與結果

由表1、表2結果可知，各因素對考察指標影響的順序依次為B＞A＞C＞D，最佳工藝參數(shù)為A1B3C2D2，即投料量160 g時的粘合劑用量為32 g，擠出速度為40 rpm，滾圓速度為500 rpm，時間為3min。

3.2 工藝重現(xiàn)性 根據(jù)單因素考察及正交設計優(yōu)化，確定最終的處方工藝，按優(yōu)化的處方工藝制備3批微丸，并對其粉體學性質及溶出度進行考察，結果見表3。

表3 優(yōu)化處方工藝制備微丸的性質

結果表明微丸粉體學性質符合要求，體外溶出迅速，說明優(yōu)化處方及工藝可行，且重現(xiàn)性好。

4 討論

擠出滾圓法制備微丸是目前 國際上十分重視且實用的一種方法，該法造粒容易、效率高，制備的微丸密度大，粒度均勻，微丸載藥量高，圓整度好，表面光滑。微晶纖維素吸水性非常好，有“分子海綿”之稱，在潤濕狀態(tài)下的變形性好，被稱為成球促進劑，是目前制備微丸較為理想的輔料［7］。低取代羥丙基纖維素LH－31在處方中除作為崩解劑外，還起到擠出“潤滑劑”的作用，可降低物料擠出對篩網(wǎng)的壓力［8］，易于制備圓整的微丸。

［1］Lea AP，Mc Tavish D.Atorvastatin.A review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of hyperlipidemias［J］.Drugs，1997，53（5）：828－47.

［2］黃振華.新型降脂藥物阿托伐他?。跩］.中國新藥與臨床雜志，2000，19（1）：54－56.

［3］陸彬.藥物新劑型和新技術［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，1998：289－290.

［4］陳盛君，朱家壁.緩控釋微丸制劑的研究進展［J］.國外醫(yī)學（藥學分冊），2004，31（3）：177－181.

［5］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2010年版（二部）［S］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010.

［6］馮金華，鄒梅娟，程剛.鹽酸青藤堿緩釋微丸的制備［J］.中國藥劑學雜志（網(wǎng)絡版），2012，10（1）：7－16.

［7］王文剛，崔光華.擠出－滾圓制微丸工藝的進展［J］.中國新藥雜志，2001，10（9）：661－664.

［8］Kanbe H，Hayashi T，Onuki Y，et al.Manufacture of fine spherical granules by an extrusion－spheronization method［J］.In JPharm，2007，337（1－2）：56－62.

Preparation of Atorvastatin Calcium Fast－release Pellets by extrusion－spheronization

LIU Jia-sheng，GUO Yu
（Lunan Pharmaceutical Group Co.，Ltd.，National Engineering and Thecnology Research Center of Chirality Pharmaceutical，Linyi276006，China）

ObjectiveTo prepare Atorvastatin Calcium Fast－release Pellets by extrusion－spheronization and study the influence of formulation and process parameters on the properties of the pellets.MethodsUsing single factor test，formulation and preparation technology of the pelletswere optimized.Effects of the key parameters on the properties of the pellets，yield and dissolution were investigated using orthogonal design.ResultsAtorvastatin Calcium Fast－release Pellets presented perfect sphericity and high yield with sharp size distribution.More than 95%of the drugs were released from the pellets in 30min.ConclusionAtorvastatin Calcium Fast－release Pelletswere successfully prepared by extrusion－spheronization with good reproducibility and high－quality，and had a remarkable fast－release property in vitro.

Extrusion－spheronization；Atorvastatin calcium；Fast－release pellets；Orthogonal design

R944.9

A

2095－5375（2014）12－0705－003

劉家勝，男，研究方向：新藥研發(fā)，E－mail：liujiasheng＠163.com