劉劍峰，蘇 鵬，韓建奎，侯桂華，徐文方，李月凱

（1.山東大學齊魯醫(yī)院，山東濟南250012；2.山東大學醫(yī)學院，山東濟南250012；3.山東大學藥學院，山東濟南250012）

芬戈莫德的合成

劉劍峰1，蘇 鵬1，韓建奎1，侯桂華2，徐文方3，李月凱1

（1.山東大學齊魯醫(yī)院，山東濟南250012；2.山東大學醫(yī)學院，山東濟南250012；3.山東大學藥學院，山東濟南250012）

目的改進免疫抑制劑芬戈莫德的合成工藝。方法以2－苯乙醇和溴化鈉為起始原料，經(jīng)取代、?；?、縮合等反應制得芬戈莫德。結果目標化合物的結構經(jīng)1H－NMR譜和MS確證?？偸章蕿?6.9%，比文獻收率提高了6.4%。結論改進后的工藝路線方法操作簡便、反應條件溫和、收率高、成本低，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

2－苯乙醇；溴化鈉；芬戈莫徳；免疫抑制劑

芬戈莫德（Fingolimod，1），化學名為2－氨基－2－［2－（4－正辛基苯基）乙基］－1，3－丙二醇鹽酸鹽，是一種免疫抑制劑，臨床用于治療復發(fā)型多發(fā)性硬化癥。該藥由諾華公司研制開發(fā)，于2010年由美國FDA批準上市，商品名Gilenya。它是將子囊菌冬蟲夏草的有效成分多球殼菌素（ISP－1）進行結構改造而成。該藥具有完全不同的免疫機制，它可與其他多種免疫抑制劑協(xié)同作用，可以改變淋巴細胞的歸向，改變細胞間黏附分子的合成及表達，可能通過Bcl－2／Bax比值誘導淋巴細胞凋亡［1］；同時可以調節(jié)神經(jīng)細胞SIP受體［2］。

有關芬戈莫徳的合成，文獻報道了多種不同的合成路線，但大多數(shù)路線都有缺陷，造成總收率較低，成本較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。文獻［3］報道了用2－苯乙醇和氯化亞砜制備（2－氯乙基）苯，由于氯化亞砜具有腐蝕性，過量的氯化亞砜需減壓除去，生產(chǎn)成本較高，也不利于環(huán)保；在正庚基［4－（2－溴乙基）苯基］甲酮（3）的制備中，文獻［5］報道了酰化反應產(chǎn)物需經(jīng)硅膠層析處理，使操作較為繁瑣；在2－乙酰胺基－2－［2－（4－正辛?；交┮一荩?，3丙二酸二乙酯（4）的制備中，文獻［5］報道的乙酰氨基丙二酸二乙酯和反應物的配比為3∶1，收率較低；在2－乙酰胺基－2－［2－（4－正辛基苯基）乙基］－1，3丙二酸二乙酯（5）的制備中，文獻［5］報道的合成方法使用了三乙基硅烷和四氯化鈦，由于其價格昂貴，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；在2－乙酰胺基－2－［2－（4－正辛基苯基）乙基］－1，3－丙二醇（6）的制備中，文獻［5］報道的合成方法使用了價格較高的氫化鋁鋰，而且收率較低。

針對上述合成方法的不足，本研究作者在參考文獻［3～7］方法的基礎上，以苯乙醇和溴化鈉為起始原料，經(jīng)取代反應制得（2－溴乙基）苯（2）；（2－溴乙基）苯（2）和正辛酰氯經(jīng)?；磻频谜?－（2－溴乙基）苯基］甲酮（3）；正庚基［4－（2－溴乙基）苯基］甲酮（3）和乙酰氨基丙二酸二乙酯經(jīng)縮合反應制得2－乙酰胺基－2－［2－（4－正辛?；交┮一荩?，3丙二酸二乙酯（4），乙酰氨基丙二酸二乙酯和反應物的配比為5.3∶1，收率提高；2－乙酰胺基－2－［2－（4－正辛酰基苯基）乙基］－1，3丙二酸二乙酯（4）在硼氫化鈉和碘作用下經(jīng)還原反應制得2－乙酰胺基－2－［2－（4－正辛基苯基）乙基］－1，3丙二酸二乙酯（5），采用廉價試劑降低了成本；2－乙酰胺基－2－［2－（4－正辛基苯基）乙基］－1，3丙二酸二乙酯（5）和硼氫化鈉在氯化鋅作用下經(jīng)還原反應制得2－乙酰胺基－2－［2－（4－正辛基苯基）乙基］－1，3－丙二醇（6），割除了價格較貴的氫化鋁鋰；2－乙酰胺基－2－［2－（4－正辛基苯基）乙基］－1，3－丙二醇（6）在氫氧化鋰作用下去乙?；频?－氨基－2－［2－（4－正辛基苯基）乙基］－1，3－丙二醇（7）；2－氨基－2－［2－（4－正辛基苯基）乙基］－1，3－丙二醇（7）和鹽酸成鹽反應制得芬戈莫德（1）。改進后的工藝路線使用價格較為便宜的試劑，降低了成本；避免了苛刻的生產(chǎn)條件，更有利于環(huán)保；中間體3，5，6的制備無需純化直接用于下一步反應，操作更為簡便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。目標化合物1的總收率為26.9%。合成路線見圖1。

圖1 芬戈莫徳的合成路線

1 儀器和試劑

WRS－1A數(shù)字熔點儀（上海索光光電技術有限公司）；Inova 500型傅里葉變換核磁共振儀（美國Varian公司）；3200QTRAP型液相色譜質譜聯(lián)用儀（美國AB公司）；所用試劑均為分析純。

2 試驗方法

2.1 （2－溴乙基）苯（2）的制備 將50 mL水，73.6 g（750 mmol）硫酸加入反應瓶中，室溫下依次加入32.9 g（270 mmol）2－苯乙醇、41.9 g（400 mmol）溴化鈉，回流4 h，冷至室溫，靜止分層，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機層，依次用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，得淺紅色液體（2）43.7 g，收率88%。1H－NMR（CDCl3），δ：7.23（m，5H，ArH），3.68（t，2H，CH2），3.02（t，2H，CH2）。

2.2 正庚基［4－（2－溴乙基）苯基］甲酮（3）的制備 將10.2 g（55 mmol）化合物2、50 mL二氯甲烷、61 g（45 mmol）三氯化鋁加入反應瓶中，－10℃下滴加9.77 g（60 mmol）正辛酰氯的5 mL二氯甲烷溶液，攪拌1 h，室溫反應6 h，倒入冰鹽水，用乙酸乙酯萃取，合并有機層，依次用10%鹽酸、飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉、水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到黏稠狀液體產(chǎn)物（3）14.5 g，無需純化直接用于下一步反應。

2.3 2－乙酰胺基－2－［2－（4－正辛酰基苯基）乙基］－1，3丙二酸二乙酯（4）的制備 將200 mL無水乙醇加入反應瓶中，加2.8 g（120 mmol）金屬鈉，待鈉完全消失，加熱至55℃，滴加34.7 g（160 mmol）乙酰氨基丙二酸二乙酯的10 mL無水乙醇溶液，保溫反應1 h，滴加9.3 g（30 mmol）化合物3的10 mL無水乙醇溶液，繼續(xù)保溫反應3 h，減壓濃縮，加入冰水混合物，用乙酸乙酯萃取，合并有機層，依次用飽和食鹽水、水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，加入8 mL乙酸乙酯（V）∶石油醚（V）＝1∶1溶液，冷凍過夜，過濾，得白色固體（4）11.5 g，從化合物3計算兩步反應總收率為71%，mp：84～86℃，文獻［5］收率為55%.1H－NMR（CDCl3），δ：7.82（2H，d，ArH），7.20（2H，d，ArH），6.71（1H，br s，NH），4.18～4.21（4H，q，OCH2CH3），2.87（2H，t，COCH2），2.66（2H，m，PhCH2），2.48（2H，m，PhCH2CH2），1.96（3H，s，NHCOCH3），1.63（2H，m，COCH2CH2），1.30（2H，m，CO（CH2）2CH2），1.24（6H，m，（CH2）3CH3），1.22（6H，t，OCH2CH3×2），0.85（3H，t，CH3）。

2.4 2－乙酰胺基－2－［2－（4－正辛基苯基）乙基］－1，3丙二酸二乙酯（5）的制備 將11.5 g（24.7 mmol）化合物4、20 mL四氫呋喃加入反應瓶中，冰浴下分次加入4.7 g（123.5 mmol）硼氫化鈉，劇烈攪拌，氮氣下加15.7 g（62 mmol）碘的10 mL四氫呋喃溶液，室溫反應0.5 h，升溫回流3 h，冷至室溫，加1.5 mL丙酮，冰浴下加10%鹽酸至無氣泡產(chǎn)生，減壓濃縮至干，將殘留物溶于30 mL二氯甲烷，依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑，得深黃色油狀物（5）9.5 g，無需純化直接用于下一步反應。

2.5 2－乙酰胺基－2－［2－（4－正辛基苯基）乙基］－1，3－丙二醇（6）的制備 將9.5 g（21 mmol）化合物5、15 mL無水乙醇和4.8 g（35 mmol）無水氯化鋅加入反應瓶中，－5℃下分次加入4 g（105 mmol）硼氫化鈉，室溫反應3 h，加1.5 mL丙酮，冰浴下加10%鹽酸至無氣泡產(chǎn)生，減壓濃縮至干，將殘留物溶于15 mL乙酸乙酯，依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑，得淺黃色油狀物（6）7.1 g，無需純化直接用于下一步反應。

2.6 2－氨基－2－［2－（4－正辛基苯基）乙基］－1，3－丙二醇（7）的制備 將7.1 g（19.5mmol）化合物6、20mL甲醇加入反應瓶中，加熱使其溶解，加入含有8.2 g（195 mmol）氫氧化鋰的12 mL水溶液，回流2.5 h，冷卻至室溫，析出白色固體，過濾，水洗至中性得白色片狀晶體（7）5.5 g，從化合物5計算三步反應總收率為56%，mp：115～118℃，文獻收率［5，8］為48.5%。1H－NMR（CDCl3），δ：7.07（m，4H，ArH），3.59（d，2H，CH2OH），3.49（d，2H，CH2OH），2.47～2.55（m，4H，2×CH2Ar），1.45～1.49（m，4H，2×CH2），1.22～1.25（m，10H，5×CH2），0.87（t，3H，CH3）。

2.7 2－氨基－2－［2－（4－正辛基苯基）乙基］－1，3－丙二醇鹽酸鹽（芬戈莫徳，1）的制備 將5.5 g（17 mmol）化合物7加入反應瓶中加15 mL乙醇，攪拌溶解，滴加30 mL含鹽酸（2.27 mmol·mL－1的無水乙醇溶液，室溫攪拌2.5 h，有大量的固體析出，減壓濃縮，加入5 mL乙酸乙酯，冷凍過夜，過濾，乙酸乙酯沖洗，得白色鱗片狀晶體（1）4.7 g，收率為77%，mp：106～108℃，文獻［8］收率為76.8%.1H－NMR（DMSO），δ：7.91（br s，3H，NH3＋），7.08（s，4H，ArH），5.37（br s，2H，2×OH），3.50（s，4H，2×CH2OH），2.49～2.55（m，4H，2×CH2Ar），1.77～1.78（m，2H，CH2），1.51（m，2H，CH2），1.23×1.26（m，10H，5×CH2），0.85（t，3H，CH3）。MSm／z：308.6［M＋1］＋。

［1］Chiba K，Adachl K.FTY－720，immunosuppressant［J］.Drugs Fut，1997，22（1）：18－22.

［2］Mousseau Y，Mollard S，F(xiàn)aucher－Durand K，et al.Fingolimod potentiates the effects of sunitinib malate in a rat breast cancermodel［J］.Breast Cancer Res Treat，2012，134（1）：31－40

［3］馬啟明.制備2－對辛基苯乙基－2－氨基丙二醇的方法：中國，1528738A［P］.2004－09－15.

［4］KiuchiM，Adachi K，Kohara T，et al.Synthesis and immunosuppr essive act ivity of 2－substituted 2－aminopropane－1，3－diols and 2－aminoethanols［J］.JMed Chem，2000，43（15）：2946－2961.

［5］Matsumoto N，Hirose R，Sasaki S，et al.Synthesis of the key intermediate，diethyl 2－acetylamino－2－（2－（4－octanoylphenyl）ethyl）propane－1，3－dioate，of the immunomodulatory agent FTY720（fingolimod）［J］.Chem Pharm Bull，2008，56（4）：595－597.

［6］Durand P，Peralba P，Sierra F，et al.A new efficient synthesis of the immunosuppressive agent FTY－720［J］.Synthesis，2000，4：505－506.

［7］Adachi K，Kohara T，Nakao N，et al.Design，synthesis，and structure－activity relationships of 2－substituted－2－amino－1，3－propanediols：discovery o f a novel immunosuppressant，F(xiàn)TY－720［J］.Bioorg Med Chem Lett，1995，5（8）：853－856.

［8］陳耀，王曉奎，胡春，等.新型免疫抑制劑2－氨基－2－［2－（4－正辛基苯基）乙基］－1，3－丙二醇鹽酸鹽（FTY720）的合成［J］.中國藥物化學雜志，2009，19（4）：257－260.

Synthesis of fingolimod

LIU Jian-feng1，SU Peng1，HAN Jian-kui1，HOU Gui-hua2，XUWen-fang3，LIYue-kai1
（1.Qilu Hospital，Shandong University，Jinan 250012，China；2.School of Medicine，Shandong University，Jinan 250012，China；3.School of Parmaceutical Sciences，Shandong University，Jinan 250012，China）

ObjectiveTo synthesize fingolimod.M ethodsFingolimod was synthesized with 2－phenethyl alcohol and sodium bromide as starting material，and through a series of reactions，such as substitution，acylation，condensation etc.ResultsThe struture of target compound was confirmed by1H－NMR and MS.The overall yield of the process was 26.9%.Compared with the reported method，the overall yield was 6.4%higher.ConclusionThis synthetic processwas convenient，and had high yield，low cost，and mild reaction condition.It was suitable for industrial production by its operation，low cost and.

2－phenethyl alcohol；Sodium bromide；Fingolimod；Immunosuppressant

TQ460.31

A

2095－5375（2014）12－0739－003

劉劍峰，男，高級工程師，研究方向：藥物合成，E－mail：ljianfeng2003＠163.com

李月凱，男，研究方向：藥物合成與研究，Tel：18560082757，E－mail：nmdoctor＠163.com