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        芬戈莫德的合成

        2014-03-08 01:11:46劉劍峰韓建奎侯桂華徐文方李月凱
        藥學研究 2014年12期
        關鍵詞:辛基乙酰胺丙二酸

        劉劍峰,蘇 鵬,韓建奎,侯桂華,徐文方,李月凱

        (1.山東大學齊魯醫(yī)院,山東濟南250012;2.山東大學醫(yī)學院,山東濟南250012;3.山東大學藥學院,山東濟南250012)

        芬戈莫德的合成

        劉劍峰1,蘇 鵬1,韓建奎1,侯桂華2,徐文方3,李月凱1

        (1.山東大學齊魯醫(yī)院,山東濟南250012;2.山東大學醫(yī)學院,山東濟南250012;3.山東大學藥學院,山東濟南250012)

        目的改進免疫抑制劑芬戈莫德的合成工藝。方法以2-苯乙醇和溴化鈉為起始原料,經(jīng)取代、?;?、縮合等反應制得芬戈莫德。結果目標化合物的結構經(jīng)1H-NMR譜和MS確證??偸章蕿?6.9%,比文獻收率提高了6.4%。結論改進后的工藝路線方法操作簡便、反應條件溫和、收率高、成本低,有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

        2-苯乙醇;溴化鈉;芬戈莫徳;免疫抑制劑

        芬戈莫德(Fingolimod,1),化學名為2-氨基-2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇鹽酸鹽,是一種免疫抑制劑,臨床用于治療復發(fā)型多發(fā)性硬化癥。該藥由諾華公司研制開發(fā),于2010年由美國FDA批準上市,商品名Gilenya。它是將子囊菌冬蟲夏草的有效成分多球殼菌素(ISP-1)進行結構改造而成。該藥具有完全不同的免疫機制,它可與其他多種免疫抑制劑協(xié)同作用,可以改變淋巴細胞的歸向,改變細胞間黏附分子的合成及表達,可能通過Bcl-2/Bax比值誘導淋巴細胞凋亡[1];同時可以調節(jié)神經(jīng)細胞SIP受體[2]。

        有關芬戈莫徳的合成,文獻報道了多種不同的合成路線,但大多數(shù)路線都有缺陷,造成總收率較低,成本較高,不利于工業(yè)化生產(chǎn)。文獻[3]報道了用2-苯乙醇和氯化亞砜制備(2-氯乙基)苯,由于氯化亞砜具有腐蝕性,過量的氯化亞砜需減壓除去,生產(chǎn)成本較高,也不利于環(huán)保;在正庚基[4-(2-溴乙基)苯基]甲酮(3)的制備中,文獻[5]報道了酰化反應產(chǎn)物需經(jīng)硅膠層析處理,使操作較為繁瑣;在2-乙酰胺基-2-[2-(4-正辛?;交┮一荩?,3丙二酸二乙酯(4)的制備中,文獻[5]報道的乙酰氨基丙二酸二乙酯和反應物的配比為3∶1,收率較低;在2-乙酰胺基-2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-1,3丙二酸二乙酯(5)的制備中,文獻[5]報道的合成方法使用了三乙基硅烷和四氯化鈦,由于其價格昂貴,不利于工業(yè)化生產(chǎn);在2-乙酰胺基-2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇(6)的制備中,文獻[5]報道的合成方法使用了價格較高的氫化鋁鋰,而且收率較低。

        針對上述合成方法的不足,本研究作者在參考文獻[3~7]方法的基礎上,以苯乙醇和溴化鈉為起始原料,經(jīng)取代反應制得(2-溴乙基)苯(2);(2-溴乙基)苯(2)和正辛酰氯經(jīng)?;磻频谜?-(2-溴乙基)苯基]甲酮(3);正庚基[4-(2-溴乙基)苯基]甲酮(3)和乙酰氨基丙二酸二乙酯經(jīng)縮合反應制得2-乙酰胺基-2-[2-(4-正辛?;交┮一荩?,3丙二酸二乙酯(4),乙酰氨基丙二酸二乙酯和反應物的配比為5.3∶1,收率提高;2-乙酰胺基-2-[2-(4-正辛酰基苯基)乙基]-1,3丙二酸二乙酯(4)在硼氫化鈉和碘作用下經(jīng)還原反應制得2-乙酰胺基-2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-1,3丙二酸二乙酯(5),采用廉價試劑降低了成本;2-乙酰胺基-2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-1,3丙二酸二乙酯(5)和硼氫化鈉在氯化鋅作用下經(jīng)還原反應制得2-乙酰胺基-2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇(6),割除了價格較貴的氫化鋁鋰;2-乙酰胺基-2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇(6)在氫氧化鋰作用下去乙?;频?-氨基-2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇(7);2-氨基-2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇(7)和鹽酸成鹽反應制得芬戈莫德(1)。改進后的工藝路線使用價格較為便宜的試劑,降低了成本;避免了苛刻的生產(chǎn)條件,更有利于環(huán)保;中間體3,5,6的制備無需純化直接用于下一步反應,操作更為簡便,適合工業(yè)化生產(chǎn)。目標化合物1的總收率為26.9%。合成路線見圖1。

        圖1 芬戈莫徳的合成路線

        1 儀器和試劑

        WRS-1A數(shù)字熔點儀(上海索光光電技術有限公司);Inova 500型傅里葉變換核磁共振儀(美國Varian公司);3200QTRAP型液相色譜質譜聯(lián)用儀(美國AB公司);所用試劑均為分析純。

        2 試驗方法

        2.1 (2-溴乙基)苯(2)的制備 將50 mL水,73.6 g(750 mmol)硫酸加入反應瓶中,室溫下依次加入32.9 g(270 mmol)2-苯乙醇、41.9 g(400 mmol)溴化鈉,回流4 h,冷至室溫,靜止分層,水層用乙酸乙酯萃取,合并有機層,依次用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌,無水硫酸鎂干燥,減壓蒸除溶劑,得淺紅色液體(2)43.7 g,收率88%。1H-NMR(CDCl3),δ:7.23(m,5H,ArH),3.68(t,2H,CH2),3.02(t,2H,CH2)。

        2.2 正庚基[4-(2-溴乙基)苯基]甲酮(3)的制備 將10.2 g(55 mmol)化合物2、50 mL二氯甲烷、61 g(45 mmol)三氯化鋁加入反應瓶中,-10℃下滴加9.77 g(60 mmol)正辛酰氯的5 mL二氯甲烷溶液,攪拌1 h,室溫反應6 h,倒入冰鹽水,用乙酸乙酯萃取,合并有機層,依次用10%鹽酸、飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉、水洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓蒸除溶劑,得到黏稠狀液體產(chǎn)物(3)14.5 g,無需純化直接用于下一步反應。

        2.3 2-乙酰胺基-2-[2-(4-正辛酰基苯基)乙基]-1,3丙二酸二乙酯(4)的制備 將200 mL無水乙醇加入反應瓶中,加2.8 g(120 mmol)金屬鈉,待鈉完全消失,加熱至55℃,滴加34.7 g(160 mmol)乙酰氨基丙二酸二乙酯的10 mL無水乙醇溶液,保溫反應1 h,滴加9.3 g(30 mmol)化合物3的10 mL無水乙醇溶液,繼續(xù)保溫反應3 h,減壓濃縮,加入冰水混合物,用乙酸乙酯萃取,合并有機層,依次用飽和食鹽水、水洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓蒸除溶劑,加入8 mL乙酸乙酯(V)∶石油醚(V)=1∶1溶液,冷凍過夜,過濾,得白色固體(4)11.5 g,從化合物3計算兩步反應總收率為71%,mp:84~86℃,文獻[5]收率為55%.1H-NMR(CDCl3),δ:7.82(2H,d,ArH),7.20(2H,d,ArH),6.71(1H,br s,NH),4.18~4.21(4H,q,OCH2CH3),2.87(2H,t,COCH2),2.66(2H,m,PhCH2),2.48(2H,m,PhCH2CH2),1.96(3H,s,NHCOCH3),1.63(2H,m,COCH2CH2),1.30(2H,m,CO(CH2)2CH2),1.24(6H,m,(CH2)3CH3),1.22(6H,t,OCH2CH3×2),0.85(3H,t,CH3)。

        2.4 2-乙酰胺基-2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-1,3丙二酸二乙酯(5)的制備 將11.5 g(24.7 mmol)化合物4、20 mL四氫呋喃加入反應瓶中,冰浴下分次加入4.7 g(123.5 mmol)硼氫化鈉,劇烈攪拌,氮氣下加15.7 g(62 mmol)碘的10 mL四氫呋喃溶液,室溫反應0.5 h,升溫回流3 h,冷至室溫,加1.5 mL丙酮,冰浴下加10%鹽酸至無氣泡產(chǎn)生,減壓濃縮至干,將殘留物溶于30 mL二氯甲烷,依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑,得深黃色油狀物(5)9.5 g,無需純化直接用于下一步反應。

        2.5 2-乙酰胺基-2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇(6)的制備 將9.5 g(21 mmol)化合物5、15 mL無水乙醇和4.8 g(35 mmol)無水氯化鋅加入反應瓶中,-5℃下分次加入4 g(105 mmol)硼氫化鈉,室溫反應3 h,加1.5 mL丙酮,冰浴下加10%鹽酸至無氣泡產(chǎn)生,減壓濃縮至干,將殘留物溶于15 mL乙酸乙酯,依次用水、飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑,得淺黃色油狀物(6)7.1 g,無需純化直接用于下一步反應。

        2.6 2-氨基-2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇(7)的制備 將7.1 g(19.5mmol)化合物6、20mL甲醇加入反應瓶中,加熱使其溶解,加入含有8.2 g(195 mmol)氫氧化鋰的12 mL水溶液,回流2.5 h,冷卻至室溫,析出白色固體,過濾,水洗至中性得白色片狀晶體(7)5.5 g,從化合物5計算三步反應總收率為56%,mp:115~118℃,文獻收率[5,8]為48.5%。1H-NMR(CDCl3),δ:7.07(m,4H,ArH),3.59(d,2H,CH2OH),3.49(d,2H,CH2OH),2.47~2.55(m,4H,2×CH2Ar),1.45~1.49(m,4H,2×CH2),1.22~1.25(m,10H,5×CH2),0.87(t,3H,CH3)。

        2.7 2-氨基-2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇鹽酸鹽(芬戈莫徳,1)的制備 將5.5 g(17 mmol)化合物7加入反應瓶中加15 mL乙醇,攪拌溶解,滴加30 mL含鹽酸(2.27 mmol·mL-1的無水乙醇溶液,室溫攪拌2.5 h,有大量的固體析出,減壓濃縮,加入5 mL乙酸乙酯,冷凍過夜,過濾,乙酸乙酯沖洗,得白色鱗片狀晶體(1)4.7 g,收率為77%,mp:106~108℃,文獻[8]收率為76.8%.1H-NMR(DMSO),δ:7.91(br s,3H,NH3+),7.08(s,4H,ArH),5.37(br s,2H,2×OH),3.50(s,4H,2×CH2OH),2.49~2.55(m,4H,2×CH2Ar),1.77~1.78(m,2H,CH2),1.51(m,2H,CH2),1.23×1.26(m,10H,5×CH2),0.85(t,3H,CH3)。MSm/z:308.6[M+1]+。

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        Synthesis of fingolimod

        LIU Jian-feng1,SU Peng1,HAN Jian-kui1,HOU Gui-hua2,XUWen-fang3,LIYue-kai1
        (1.Qilu Hospital,Shandong University,Jinan 250012,China;2.School of Medicine,Shandong University,Jinan 250012,China;3.School of Parmaceutical Sciences,Shandong University,Jinan 250012,China)

        ObjectiveTo synthesize fingolimod.M ethodsFingolimod was synthesized with 2-phenethyl alcohol and sodium bromide as starting material,and through a series of reactions,such as substitution,acylation,condensation etc.ResultsThe struture of target compound was confirmed by1H-NMR and MS.The overall yield of the process was 26.9%.Compared with the reported method,the overall yield was 6.4%higher.ConclusionThis synthetic processwas convenient,and had high yield,low cost,and mild reaction condition.It was suitable for industrial production by its operation,low cost and.

        2-phenethyl alcohol;Sodium bromide;Fingolimod;Immunosuppressant

        TQ460.31

        A

        2095-5375(2014)12-0739-003

        劉劍峰,男,高級工程師,研究方向:藥物合成,E-mail:ljianfeng2003@163.com

        李月凱,男,研究方向:藥物合成與研究,Tel:18560082757,E-mail:nmdoctor@163.com

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