楊得獎，譚彧，劉興媛，陳小紅，鄧幼清

腦白質(zhì)病變（white matter lesions，WMLs）是由加拿大神經(jīng)病學(xué)家Hachinski于1987年首先提出的影像學(xué)概念，為腦室旁和（或）半卵圓中心的斑片或彌散狀計算機斷層掃描（computed tomography，CT）低密度、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）T2加權(quán)像及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluidattenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）高信號病灶[1]。腦梗死患者常伴發(fā)WMLs，其發(fā)生不僅與腦梗死初發(fā)、復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，還是患者預(yù)后不良的重要危險因素[2]。目前，WMLs發(fā)病機制尚不清楚，有研究提示高尿酸血癥與老年男性WMLs獨立相關(guān)[3]，但在急性缺血性卒中患者中尚未見類似研究。本研究采用Ylikoski量表[4]對WMLs進行評估，探討急性缺血性卒中患者血尿酸水平與WMLs的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為橫斷面研究。連續(xù)入選2011年1月～2012年12月南昌市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院發(fā)病48 h內(nèi)的首發(fā)缺血性卒中患者。研究方案經(jīng)南昌市第一醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者在參與研究之前均給予告知并簽署知情同意書。

1.1.1 入選標準 年齡、性別不限；缺血性卒中首次發(fā)作；發(fā)病48 h內(nèi)入院；符合全國第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的缺血性卒中診斷標準[5]；經(jīng)頭顱MRI檢查證實。

1.1.2 排除標準 近期有食用海鮮等高嘌呤食物（每100 g食物含嘌呤100～1000 mg）者；合并急性感染、風(fēng)濕結(jié)締組織疾病、免疫性疾病、癡呆、惡性腫瘤、血液病的患者；有嚴重肝腎功能損害的患者。

1.2 方法

1.2.1 MRI檢查 所有患者均接受頭顱MRI檢查（Siemens Trio System，3.0T），包括軸位T1加權(quán)［重復(fù)時間（time of repetition，TR）/回波時間（time of echo，TE），400～500 ms/8.9～14 ms］、軸位T2加權(quán)（TR/TE，4000～6000 ms/100～120 ms）和冠狀位FLAIR成像（TR/TE，8000～9000 ms/90～112 ms），矩陣256×256，視野220 mm，層厚6.0 mm，層距0.6 mm。采用Ylikoski量表（0～48分）對WMLs進行半定量分析，將腦室旁和深部白質(zhì)分開，按雙側(cè)大腦半球額角、側(cè)腦室體、三角區(qū)和枕角4個區(qū)域分別評分。腦室旁白質(zhì)高信號（0～24分）：0分-無高信號；1分-點狀，小灶（輕微）；2分-帽狀，鉛筆樣薄層（中度）；3分-結(jié)節(jié)樣帶，延伸（嚴重）。半卵圓中心高信號，包括分水嶺區(qū)（0～24分）：0分-無高信號；1分-點狀、小的高信號病灶；2分-點狀高信號開始融合；3分-高信號融合區(qū)的范圍較大。將腦室旁白質(zhì)分數(shù)和半卵圓中心高信號分數(shù)相加計算總分[4，6]。腦白質(zhì)評分由2位經(jīng)過培訓(xùn)的影像科醫(yī)生采用盲法進行，取兩者評分的平均值，若兩者評分相差≥4分則進行會議協(xié)商，以所有入選患者Ylikoski評分中位數(shù)為界點，將Ylikoski評分在界點以上的定義為重度WMLs組，將Ylikoski評分在界點及界點以下的定義為無或輕度WMLs組[7]。

1.2.2 血生化指標檢查 所有患者均于入院后次日清晨采集空腹靜脈血8 ml，分離上清液，采用日立7020全自動生化分析儀檢測血糖、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白-膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白-膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、尿酸水平。

1.2.3 診斷標準 高血壓定義為在未服降壓藥物情況下收縮壓≥140 mmHg，和（或）舒張壓≥90 mmHg[8]；或既往有高血壓病史者入院時正在服藥。糖尿病定義為空腹血糖水平≥7.0 mmol/L[9]；糖化血紅蛋白水平＞6.5%[10]；或既往有糖尿病史，目前正在使用胰島素或降糖藥。吸煙史定義為既往吸煙≥3支/天，持續(xù)＞1年[11]。以男性＞420 μmol/L，女性＞357 μmol/L為高尿酸血癥判斷標準[12]。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；危險因素分析采用多因素Logistic回歸分析，并計算比值比（odds ratio，OR）和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 共入選急性缺血性卒中患者321例，其中男183例，女138例，年齡（66.7±12.9）歲。按照Ylikoski評分標準（中位數(shù)為20，四分位數(shù)間距為16～30），將患者分為重度WMLs組159例，無或輕度WMLs組162例。重度WMLs組患者年齡、糖尿病發(fā)生率及血糖水平均高于無或輕度WMLs組，差異有顯著性，兩組性別、高血壓發(fā)生率、收縮壓、舒張壓、心房顫動發(fā)生率、血TG、TC、LDL-C、HDL-C水平及吸煙史比例無顯著差異（表1）。

2.2 兩組患者血尿酸水平及高尿酸血癥發(fā)生率比較 重度WMLs組血尿酸水平高于無或輕度WMLs組，高尿酸血癥發(fā)生率亦高于無或輕度WMLs組（表2），差異均有顯著性。

表1 兩組患者基線資料比較

表2 兩組患者血尿酸水平及高尿酸血癥發(fā)生率比較

2.3 重度WMLs危險因素分析 以年齡、性別、是否伴發(fā)高血壓、收縮壓、舒張壓、是否伴發(fā)心房顫動、是否伴發(fā)糖尿病、血糖、血TG、TC、LDL-C、HDL-C水平、有無吸煙史、血尿酸水平及是否高尿酸血癥為自變量，WMLs為因變量，進行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果表明，年齡（OR 1.062，95%CI 1.0008～1.119，P=0.023）、血尿酸水平（OR 1.531，95%CI 1.186～1.975，P=0.001）和高尿酸血癥（OR 1.131，95%CI 1.047～1.222，P=0.002）是急性缺血性卒中患者發(fā)生重度WMLs的獨立危險因素（表3）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，急性缺血性卒中患者中重度WMLs者血尿酸水平、高尿酸血癥發(fā)生率均高于無或輕度WMLs者，經(jīng)校正年齡、性別、血壓、伴發(fā)高血壓、糖尿病、心房顫動、血糖、血脂及吸煙史等因素后，血尿酸水平和高尿酸血癥是急性缺血性卒中患者發(fā)生重度WMLs的獨立危險因素。

尿酸是機體內(nèi)嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，人體內(nèi)的尿酸大部分經(jīng)腎臟排泄，其余則通過消化道清除，血尿酸水平取決于尿酸的產(chǎn)生和排泄之間的動態(tài)平衡。嘌呤代謝紊亂、能量代謝異常及腎臟對尿酸的排泄障礙均可引起血液中尿酸水平升高[12]。Lehto等[13]發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥是急性腦血管病的獨立危險因素，高尿酸水平是卒中預(yù)后不良及卒中后腦血管事件再發(fā)的獨立預(yù)測因子[14]。最近一項大樣本研究表明，高尿酸血癥可增加卒中患者的死亡率[15]。高尿酸血癥與肥胖、高血壓、糖尿病、高脂血癥、胰島素抵抗及動脈粥樣硬化相關(guān)，并通過與這些危險因素相互作用或獨立參與腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸[16]。

WMLs與卒中發(fā)生、卒中復(fù)發(fā)、缺血性卒中抗凝或溶栓治療后出血、死亡相關(guān)。一項隨訪7年的大樣本社區(qū)人群MRI研究表明，卒中發(fā)生風(fēng)險與WMLs程度呈正相關(guān)，嚴重的WMLs是獨立于傳統(tǒng)危險因素之外的又一卒中危險因素[17]。隨著WMLs發(fā)生及進展，卒中發(fā)生風(fēng)險明顯增加[18-19]。WMLs數(shù)目與頸動脈易損斑塊相關(guān)，而后者是腦栓塞的危險因素[20]。Henon等[21]在一項隨訪3年的研究中發(fā)現(xiàn)，WMLs與卒中再發(fā)顯著相關(guān)，它可作為卒中復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子。伴發(fā)WMLs的缺血性卒中患者接受抗凝或溶栓治療后更容易發(fā)生腦出血，他們死于卒中的風(fēng)險大約是對照組的3倍，提示W(wǎng)MLs是老年患者死于腦血管意外的危險因素[22-23]。

表3 Logistic回歸分析重度WMLs危險因素

已有研究表明尿酸是WMLs的獨立危險因素。Shih等[3]在一項橫斷面調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥與老年男性的重度深部腦白質(zhì)病變（deep white matter lesions，DWMLs）呈正相關(guān)。劉慶新等[24]的研究也證實了上述結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)血尿酸水平增高是腦小血管病導(dǎo)致的WMLs的獨立危險因素。然而，目前尚未有研究就血尿酸水平與卒中患者WMLs的相關(guān)性進行探討。我們的研究發(fā)現(xiàn)，在校正可能影響腦白質(zhì)病變的混雜因素后，血尿酸水平和高尿酸血癥是急性缺血性卒中患者伴發(fā)重度WMLs的獨立危險因素，提示尿酸可能在卒中WMLs發(fā)生中起促進作用。推測其可能機制為：血尿酸水平增高可導(dǎo)致氧自由基增加[25]、水溶性尿酸微結(jié)晶析出損傷血管內(nèi)皮[26]、激活血小板并啟動凝血級聯(lián)反應(yīng)[27]、促進脂質(zhì)過氧化[28]及促進血管平滑肌細胞凋亡[29]，這些因素綜合作用可損傷腦微小血管內(nèi)皮，破壞血腦屏障，造成血液成分滲漏至血管周圍組織及腦實質(zhì)內(nèi)，最終導(dǎo)致WMLs的發(fā)生[24]。

此外，本研究也發(fā)現(xiàn)年齡與急性缺血性卒中患者發(fā)生重度WMLs相關(guān)，這已被多個研究所證實[30-33]?？赡芘c高齡所伴隨的腦小動脈硬化及后續(xù)的血腦屏障破壞導(dǎo)致的腦脊液白蛋白和IgG滲漏有關(guān)[34]。

綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)血尿酸水平和高尿酸血癥是急性缺血性卒中患者發(fā)生重度WMLs的獨立危險因素。本研究尚存在一些不足之處。首先，本研究僅是基于急性缺血性卒中患者的一個橫斷面研究，并未能真正闡明高尿酸血癥與WMLs的因果關(guān)系。其次，本研究采用Ylikoski量表對WMLs進行評估，難以避免人為誤差，將來研究中需要精確度更高的WMLs評價手段。第三，本研究未對患者進行隨訪，今后需要縱向研究對高尿酸血癥與卒中患者WMLs進展的相關(guān)性進行探討。

1 Hachinski VC, Potter P, Merskey H. Leuko-araiosis[J].Arch Neurol, 1987, 44:21-23.

2 Srikanth V, Beare R, Blizzard L, et al. Cerebral white matter lesions, gait, and the risk of incident falls:a prospective population-based study[J]. Stroke, 2009,40:175-180.

3 Shih CY, Chen CY, Wen CJ, et al. Relationship between serum uric acid and cerebral white matter lesions in the elderly[J]. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2012, 22:154-159.

4 Ylikoski R, Ylikoski A, Erkinjuntti T, et al. White matter changes in healthy elderly persons correlate with attention and speed of mental processing[J]. Arch Neurol, 1993, 50:818-824.

5 中華神經(jīng)科學(xué)會. 各類腦血管病診斷要點[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 1996, 29:379-380.

6 馮濤, 王擁軍. 腦白質(zhì)疏松的影像學(xué)評測量表[J]. 中國卒中雜志, 2009, 4:226-230.

7 Tseng YL, Chang YY, Liu JS, et al. Association of plasma homocysteine concentration with cerebral white matter hyperintensity on magnetic resonance images in stroke patients[J]. J Neurol Sci, 2009, 284:36-39.

8 Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al.2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension:The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC)[J]. J Hypertens, 2007, 25:1105-1187.

9 Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus[J]. Diabetes Care, 1997, 20:1183-1197.

10 Kilpatrick ES, Bloomgarden ZT, Zimmet PZ.International Expert Committee report on the role of the A1C assay in the diagnosis of diabetes:response to the International Expert Committee[J]. Diabetes Care,2009, 32:e159.

11 孫偉平, 賈志榮, 王朝霞, 等. 同型半胱氨酸與腦卒中患者腦白質(zhì)病變的相關(guān)性研究[J]. 中華老年心腦血管病雜志,2011, 13:53-55.

12 胡大一, 丁榮晶. 無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識[J]. 中國全科醫(yī)學(xué), 2010, 13:1145-1149.

13 Lehto S, Niskanen L, Ronnemaa T, et al. Serum uric acid is a strong predictor of stroke in patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus[J]. Stroke, 1998,29:635-639.

14 Weir CJ, Muir SW, Walters MR, et al. Serum urate as an independent predictor of poor outcome and future vascular events after acute stroke[J]. Stroke, 2003,34:1951-1956.

15 Strasak A, Ruttmann E, Brant L, et al. Serum uric acid and risk of cardiovascular mortality:a prospective longterm study of 83,683 Austrian men[J]. Clin Chem, 2008,54:273-284.

16 夏珍珍, 馬蘭, 丁海峰, 等. 血尿酸與心腦血管疾病的研究進展[J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志, 2012, 10:339-340.

17 Kuller LH, Longstreth WJ, Arnold AM, et al. White matter hyperintensity on cranial magnetic resonance imaging:a predictor of stroke[J]. Stroke, 2004, 35:1821-1825.

18 Streifler JY, Eliasziw M, Benavente OR, et al.Development and progression of leukoaraiosis in patients with brain ischemia and carotid artery disease[J]. Stroke, 2003, 34:1913-1916.

19 Yamano S, Horii M, Takami T, et al. Comparison between angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers on the risk of stroke recurrence and longitudinal progression of white matter lesions and silent brain infarcts on MRI (CEREBRAL study):rationale, design, and methodology[J]. Int J Stroke, 2013 Jul 9. doi:10.1111/ijs.12085.[Epub ahead of print]

20 Altaf N, Daniels L, Morgan PS, et al. Cerebral white matter hyperintense lesions are associated with unstable carotid plaques[J]. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2006,31:8-13.

21 Henon H, Vroylandt P, Durieu I, et al. Leukoaraiosis more than dementia is a predictor of stroke recurrence[J]. Stroke, 2003, 34:2935-2940.

22 劉文宏, 黃一寧. 年齡相關(guān)性腦白質(zhì)改變的研究進展[J].中華老年心腦血管病雜志, 2007, 9:68-70.

23 曲東鋒. 腦白質(zhì)疏松是急性卒中溶栓治療后有癥狀腦出血的危險因素[J]. 國際腦血管病雜志, 2006, 14:869.

24 劉慶新, 王君霞, 王媛, 等. 血尿酸水平與腦小血管病的關(guān)系[J]. 山東醫(yī)藥, 2012, 52:37-38.

25 Hong Q, Qi K, Feng Z, et al. Hyperuricemia induces endothelial dysfunction via mitochondrial Na+/Ca2+exchanger-mediated mitochondrial calcium overload[J].Cell Calcium, 2012, 51:402-410.

26 Khosla UM, Zharikov S, Finch JL, et al. Hyperuricemia induces endothelial dysfunction[J]. Kidney Int, 2005,67:1739-1742.

27 Shimodaira M, Niwa T, Nakajima K, et al. Gender differences in the relationship between serum uric acid and mean platelet volume in a Japanese general population[J]. Platelets, 2013-05-30.[Epub ahead of print]

28 Sautin YY, Nakagawa T, Zharikov S, et al. Adverse effects of the classic antioxidant uric acid in adipocytes:NADPH oxidase-mediated oxidative/nitrosative stress[J]. Am J Physiol Cell Physiol, 2007,293:C584-C596.

29 Feig DI. The role of uric acid in the pathogenesis of hypertension in the young[J]. J Clin Hypertens(Greenwich), 2012, 14:346-352.

30 de Leeuw FE, de Groot JC, Achten E, et al. Prevalence of cerebral white matter lesions in elderly people:a population based magnetic resonance imaging study.The Rotterdam Scan Study[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2001, 70:9-14.

31 Kim KW, Macfall JR, Payne ME. Classification of white matter lesions on magnetic resonance imaging in elderly persons[J]. Biol Psychiatry, 2008, 64:273-280.

32 Li L, Simoni M, Kuker W, et al. Population-based casecontrol study of white matter changes on brain imaging in transient ischemic attack and ischemic stroke[J].Stroke, 2013, 44:3063-3070.

33 Kreisel SH, Blahak C, Bazner H, et al. Deterioration of gait and balance over time:the effects of age-related white matter change--the LADIS study[J]. Cerebrovasc Dis, 2013, 35:544-553.

34 Xiong YY, Mok V. Age-related white matter changes[EB/OL]. [2011-08-23](2013-03-21). http://www.hindawi.com/journals/jar/2011/617927.