王麗君，王 真

（山東宏濟(jì)堂制藥集團(tuán)有限公司，山東濟(jì)南250010）

·藥物信息·

治療黑色素瘤新藥
——Tafinlar

王麗君，王 真

（山東宏濟(jì)堂制藥集團(tuán)有限公司，山東濟(jì)南250010）

英國公司葛蘭素史克（GSK）2013年5月29日宣布，黑色素瘤新藥Tafinlar（dabrafenib）獲得了FDA的批準(zhǔn)。TAFINLAR為BRAF抑制劑，作為一種單藥口服膠囊，適用于攜帶BRAF V600E突變的手術(shù)不可切除性黑色素瘤或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成人患者的治療。

英文名：Dabrafenib

中文名：達(dá)拉菲尼

商品名：Tafinlar

英文化學(xué)名：N－［3－［5－（2－Amino－4－pyrimidinyl）－2－（tert－butyl）－4－thiazolyl］－2－fluorophenyl］－2，6－difluorobenzenesulfonamide

中文化學(xué)名：N－［3－［5－（2－氨基－4－嘧啶基）－2－（叔丁基）－4－噻唑基］－2－氟苯基］－2，6－二氟苯磺酰胺

分子式：C23H20F3N5O2S2

分子結(jié)構(gòu)：

1 作用機(jī)理

達(dá)拉菲尼為環(huán)吡酮胺（BRAF）激酶部分突變株的抑制劑，對BRAF V600E、BRAF V600K和BRAF V600D酶的體外半抑制濃度（IC50）分別為0.65，0.5和1.84 nM。達(dá)拉菲尼也是野生型BRAF和CRAF激酶抑制劑，對應(yīng)的IC50分別為3.2和5.0 nM，對SIK1、NEK11和LIMK1激酶等亦有較高的抑制濃度。一些BRAF基因變異（包括導(dǎo)致BRAF V600E酶出現(xiàn)的基因變異）可導(dǎo)致結(jié)構(gòu)性激活可激發(fā)腫瘤細(xì)胞生長的BRAF激酶。達(dá)拉菲尼在體內(nèi)和體外均具有抑制BRAF V600突變陽性的黑色素瘤細(xì)胞生長。

2 藥代動力學(xué)

2.1 吸收 口服用藥后，中位達(dá)峰時(shí)間（Tmax）為2 h。口服達(dá)拉菲尼的平均絕對生物利用度為95%。單劑量用藥12～300 mg范圍內(nèi)，達(dá)拉菲尼暴露量（血藥峰濃度，Cmax和血藥曲線下面積，AUC）具有劑量依賴性，但是低于同劑量每日兩次用藥，劑量依賴性的達(dá)拉菲尼暴露量。達(dá)拉菲尼150 mg每日兩次重復(fù)用藥后，平均蓄積率為0.73，穩(wěn)態(tài)下，個(gè)體間的AUC變異率為38%。與快代謝人群相比，肥胖人群服用達(dá)拉菲尼后，Cmax和AUC分別下降51%和31%，平均Tmax延后3.6 h。

2.2 分布 達(dá)拉菲尼血漿蛋白結(jié)合率為99.7%，表觀分布容積為70.2 L。

2.3 代謝 達(dá)拉菲尼主要通過肝藥酶CYP2C8和CYP3A4轉(zhuǎn)化為羥化達(dá)拉菲尼，羥化達(dá)拉菲尼可進(jìn)一步被CYP3A4氧化為羧基達(dá)拉菲尼，進(jìn)而通過膽汁和尿液排出體外。羧基達(dá)拉菲尼脫羰基形成去甲基達(dá)拉菲尼；去甲基達(dá)拉菲尼可在腸道被重吸收。去甲基達(dá)拉菲尼進(jìn)一步被CYP3A4肝藥酶代謝為氧化產(chǎn)物。羥化達(dá)拉菲尼和達(dá)拉菲尼的終末半衰期均為10 h，代謝產(chǎn)物羧基達(dá)拉菲尼和去甲基達(dá)拉菲尼的半衰期為21～22 h。重復(fù)給藥時(shí)，平均代謝產(chǎn)物－母藥AUC比值在羥化－，羧基－，去甲基－分別為0.9、11和0.7?；谙到y(tǒng)暴露、相對效價(jià)和藥動學(xué)特點(diǎn)，可以認(rèn)為羥化達(dá)拉菲尼和去甲基達(dá)拉菲尼是達(dá)拉菲尼發(fā)揮臨床治療作用的活性物質(zhì)。

2.4 消除 口服達(dá)拉菲尼的終末半衰期為8 h。達(dá)拉菲尼單劑量用藥的表觀清除率為17.0 L·h－1，每天2次用藥，連續(xù)給予2周達(dá)拉菲尼，這時(shí)的表觀清除率為34.4 L·h－1。根據(jù)放射同位素得到的數(shù)據(jù)顯示，所有代謝產(chǎn)物由71%通過糞便排出，23%通過尿液排出體外。

2.5 藥物相互作用 達(dá)拉菲尼為肝藥酶CYP3A4和CYP2C8的作用底物，羥化達(dá)拉菲尼和羧基達(dá)拉菲尼為CYP3A4的作用底物。體外研究中，達(dá)拉菲尼是人P－糖蛋白（P－glycoprotein，Pgp）和乳腺癌對偶蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）的作用底物。在人體肝細(xì)胞里，達(dá)拉菲尼可劑量依賴性誘導(dǎo)CYP2B6和CYP3A4 mRNA表達(dá)增加（可達(dá)對照組的32倍），體內(nèi)對CYP3A4具有中度誘導(dǎo)作用。體外研究中，達(dá)拉菲尼及其代謝產(chǎn)物（羥化－，羧基

－，去甲基－）為有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽OATP1B1，OATP1B3，

OAT1和OAT3的抑制劑；同時(shí)為BCRP的中度抑制劑。

3 動物毒理學(xué)與藥理學(xué)

3.1 致癌、致畸和致突變效應(yīng) 達(dá)拉菲尼未進(jìn)行致癌性研究。臨床研究顯示，達(dá)拉菲尼能增加皮膚鱗狀細(xì)胞癌變的風(fēng)險(xiǎn)。體外細(xì)菌回復(fù)試驗(yàn)（Ames test）和小鼠淋巴瘤測定顯示，達(dá)拉菲尼無致突變效應(yīng)。大鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)顯示達(dá)拉菲尼為致畸效應(yīng)。

雌性小鼠生殖能力與胚胎存活數(shù)研究中，給予20 mg·kg－1·d－1（根據(jù)AUC計(jì)算，此劑量相當(dāng)于臨床推薦劑量）或以上劑量時(shí)，小鼠生殖能力降低；給予300 mg·kg－1·d－1（根據(jù)AUC計(jì)算，相當(dāng)于臨床推薦劑量時(shí)的3倍），小鼠生殖能力降低；懷孕雌性小鼠卵黃體數(shù)減少。

達(dá)拉菲尼對雄性生育能力影響的研究未進(jìn)行，但是，在連續(xù)用藥研究中，分別給予相當(dāng)于臨床推薦劑量或三倍臨床推薦劑量情況下，達(dá)拉菲尼可有使大鼠或犬雙側(cè)睪丸退化或衰竭的作用。

3.2 臨床前毒理學(xué)／藥理學(xué)研究 給予50 mg·kg－1·d－1（根據(jù)AUC計(jì)算，大約相當(dāng)于臨床推薦劑量時(shí)的5倍）或以上劑量，用藥至4周時(shí)，犬出現(xiàn)心血管不良反應(yīng)。這類不良反應(yīng)包括冠脈退變／梗死和出血，心臟房室瓣膜肥大／出血。

4 臨床研究

一項(xiàng)多國家、多中心、隨機(jī)（3∶1）、開放、陽性對照試驗(yàn)，對達(dá)拉菲尼的安全性和有效性進(jìn)行了評估，本試驗(yàn)共納入250例未經(jīng)過前期治療BRAF V600E突變陽性、未切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。任何經(jīng)過BRAF抑制劑或MEK抑制劑治療的患者排除在外?；颊唠S機(jī)分為兩組：達(dá)拉菲尼組（n＝187）每日150 mg，分兩次口服；達(dá)卡巴嗪組（n＝63）每3周一次，按1 000 mg·m－2靜脈給藥。所有患者按腫瘤非切除狀態(tài)III級［局部結(jié)節(jié)或正在發(fā)生轉(zhuǎn)移，M1a：遠(yuǎn)處皮膚、皮下或轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)，或M1b：肺轉(zhuǎn)移vs M1c：黑色素瘤（所有其他出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或血清LDH升高者）］為基線進(jìn)行分層。本研究的主要評價(jià)終點(diǎn)為經(jīng)研究人員確認(rèn)的無進(jìn)展生存率（PFs）。另外，一個(gè)獨(dú)立的放射學(xué)審查委員會（IRRC）通過預(yù)先確認(rèn)的支持性分析結(jié)果如PFS，確認(rèn)的客觀反應(yīng)率（ORR）及反應(yīng)期等進(jìn)行治療的有效性評估。

納入試驗(yàn)的患者中位年齡為52歲，主要為男性（60%）、白人（99%）、ECOG評分0分（67%）、M1c期（66%）、LDH正常（62%）。所有患者的BRAF V600E變異腫瘤組織均在集中的試驗(yàn)點(diǎn)通過臨床分析確認(rèn)。243例患者（97%）的腫瘤組織采用FDA認(rèn)可的診斷指南（THxID－BRAF分析）進(jìn)行回顧性確認(rèn)見表1，圖1。

5 規(guī)格與劑量

Tafinlar為膠囊劑型，口服用藥，上市有50 mg和75 mg兩個(gè)規(guī)格。每50 mg制劑中含有59.25 mg的硫酸達(dá)拉菲尼（相當(dāng)于50 mg的達(dá)拉菲尼），每75 mg制劑中含有88.88 mg的硫酸達(dá)拉菲尼（相當(dāng)于75 mg的達(dá)拉菲尼）。

劑量和給藥方法：①開始用Tafinlar治療前確證在腫瘤標(biāo)本中存在BRAFV600E突變；②推薦劑量150 mg·d－1，分2次口服，餐前至少1 h或餐后至少2 h服用。

表1 研究人員確認(rèn)的無進(jìn)展生存率（基于CTA）

圖1 研究人員確認(rèn)的無進(jìn)展生存率Kaplan－Meier曲線（基于CTA的意向性治療人群）

6 適應(yīng)證

Tafinlar是一種激酶抑制劑，適用于有不能切除或轉(zhuǎn)移的BRAF V600E突變（FDA批準(zhǔn)監(jiān)測方法確認(rèn)）的黑色素瘤患者的治療。

使用限制：Tafinlar不適用于有野生型BRAF黑色素瘤患者的治療。

7 不良反應(yīng)

對Tafinlar最常見不良反應(yīng)（≥20%）是角化過度、頭痛、發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、乳頭狀瘤、脫發(fā)和掌跖紅腫疼痛綜合征（PPES）。

8 警告和注意事項(xiàng)

①新原發(fā)性皮膚惡性病：開始治療前、治療時(shí)每3個(gè)月和停止Tafinlar后直至6個(gè)月進(jìn)行皮膚學(xué)評價(jià)；②在BRAF野生型黑色素瘤中促腫瘤：用BRAF抑制劑可能發(fā)生細(xì)胞增殖增加；③嚴(yán)重發(fā)熱性藥物反應(yīng)：出現(xiàn)發(fā)熱≥101.3°F（38.5℃）或發(fā)生并發(fā)發(fā)熱立即停用Tafinlar；④高血糖：糖尿病或高血糖患者應(yīng)監(jiān)測血糖水平；⑤葡萄膜炎和虹膜炎：常規(guī)監(jiān)測患者視力癥狀；⑥葡萄糖－6磷酸脫氫酶缺乏：嚴(yán)密監(jiān)測溶血性貧血；⑦胚胎胎兒毒性：可能致胎兒危害。

R979.1

A

2095－5375（2014）01－0061－002

王麗君，女，研究方向：藥品檢驗(yàn)，E－mail：281960430＠qq.com