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        治療黑色素瘤新藥
        ——Tafinlar

        2014-03-07 11:24:01王麗君
        藥學(xué)研究 2014年1期
        關(guān)鍵詞:拉菲羧基黑色素瘤

        王麗君,王 真

        (山東宏濟(jì)堂制藥集團(tuán)有限公司,山東濟(jì)南250010)

        ·藥物信息·

        治療黑色素瘤新藥
        ——Tafinlar

        王麗君,王 真

        (山東宏濟(jì)堂制藥集團(tuán)有限公司,山東濟(jì)南250010)

        英國公司葛蘭素史克(GSK)2013年5月29日宣布,黑色素瘤新藥Tafinlar(dabrafenib)獲得了FDA的批準(zhǔn)。TAFINLAR為BRAF抑制劑,作為一種單藥口服膠囊,適用于攜帶BRAF V600E突變的手術(shù)不可切除性黑色素瘤或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成人患者的治療。

        英文名:Dabrafenib

        中文名:達(dá)拉菲尼

        商品名:Tafinlar

        英文化學(xué)名:N-[3-[5-(2-Amino-4-pyrimidinyl)-2-(tert-butyl)-4-thiazolyl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide

        中文化學(xué)名:N-[3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(叔丁基)-4-噻唑基]-2-氟苯基]-2,6-二氟苯磺酰胺

        分子式:C23H20F3N5O2S2

        分子結(jié)構(gòu):

        1 作用機(jī)理

        達(dá)拉菲尼為環(huán)吡酮胺(BRAF)激酶部分突變株的抑制劑,對BRAF V600E、BRAF V600K和BRAF V600D酶的體外半抑制濃度(IC50)分別為0.65,0.5和1.84 nM。達(dá)拉菲尼也是野生型BRAF和CRAF激酶抑制劑,對應(yīng)的IC50分別為3.2和5.0 nM,對SIK1、NEK11和LIMK1激酶等亦有較高的抑制濃度。一些BRAF基因變異(包括導(dǎo)致BRAF V600E酶出現(xiàn)的基因變異)可導(dǎo)致結(jié)構(gòu)性激活可激發(fā)腫瘤細(xì)胞生長的BRAF激酶。達(dá)拉菲尼在體內(nèi)和體外均具有抑制BRAF V600突變陽性的黑色素瘤細(xì)胞生長。

        2 藥代動力學(xué)

        2.1 吸收 口服用藥后,中位達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為2 h。口服達(dá)拉菲尼的平均絕對生物利用度為95%。單劑量用藥12~300 mg范圍內(nèi),達(dá)拉菲尼暴露量(血藥峰濃度,Cmax和血藥曲線下面積,AUC)具有劑量依賴性,但是低于同劑量每日兩次用藥,劑量依賴性的達(dá)拉菲尼暴露量。達(dá)拉菲尼150 mg每日兩次重復(fù)用藥后,平均蓄積率為0.73,穩(wěn)態(tài)下,個(gè)體間的AUC變異率為38%。與快代謝人群相比,肥胖人群服用達(dá)拉菲尼后,Cmax和AUC分別下降51%和31%,平均Tmax延后3.6 h。

        2.2 分布 達(dá)拉菲尼血漿蛋白結(jié)合率為99.7%,表觀分布容積為70.2 L。

        2.3 代謝 達(dá)拉菲尼主要通過肝藥酶CYP2C8和CYP3A4轉(zhuǎn)化為羥化達(dá)拉菲尼,羥化達(dá)拉菲尼可進(jìn)一步被CYP3A4氧化為羧基達(dá)拉菲尼,進(jìn)而通過膽汁和尿液排出體外。羧基達(dá)拉菲尼脫羰基形成去甲基達(dá)拉菲尼;去甲基達(dá)拉菲尼可在腸道被重吸收。去甲基達(dá)拉菲尼進(jìn)一步被CYP3A4肝藥酶代謝為氧化產(chǎn)物。羥化達(dá)拉菲尼和達(dá)拉菲尼的終末半衰期均為10 h,代謝產(chǎn)物羧基達(dá)拉菲尼和去甲基達(dá)拉菲尼的半衰期為21~22 h。重復(fù)給藥時(shí),平均代謝產(chǎn)物-母藥AUC比值在羥化-,羧基-,去甲基-分別為0.9、11和0.7?;谙到y(tǒng)暴露、相對效價(jià)和藥動學(xué)特點(diǎn),可以認(rèn)為羥化達(dá)拉菲尼和去甲基達(dá)拉菲尼是達(dá)拉菲尼發(fā)揮臨床治療作用的活性物質(zhì)。

        2.4 消除 口服達(dá)拉菲尼的終末半衰期為8 h。達(dá)拉菲尼單劑量用藥的表觀清除率為17.0 L·h-1,每天2次用藥,連續(xù)給予2周達(dá)拉菲尼,這時(shí)的表觀清除率為34.4 L·h-1。根據(jù)放射同位素得到的數(shù)據(jù)顯示,所有代謝產(chǎn)物由71%通過糞便排出,23%通過尿液排出體外。

        2.5 藥物相互作用 達(dá)拉菲尼為肝藥酶CYP3A4和CYP2C8的作用底物,羥化達(dá)拉菲尼和羧基達(dá)拉菲尼為CYP3A4的作用底物。體外研究中,達(dá)拉菲尼是人P-糖蛋白(P-glycoprotein,Pgp)和乳腺癌對偶蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)的作用底物。在人體肝細(xì)胞里,達(dá)拉菲尼可劑量依賴性誘導(dǎo)CYP2B6和CYP3A4 mRNA表達(dá)增加(可達(dá)對照組的32倍),體內(nèi)對CYP3A4具有中度誘導(dǎo)作用。體外研究中,達(dá)拉菲尼及其代謝產(chǎn)物(羥化-,羧基

        -,去甲基-)為有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽OATP1B1,OATP1B3,

        OAT1和OAT3的抑制劑;同時(shí)為BCRP的中度抑制劑。

        3 動物毒理學(xué)與藥理學(xué)

        3.1 致癌、致畸和致突變效應(yīng) 達(dá)拉菲尼未進(jìn)行致癌性研究。臨床研究顯示,達(dá)拉菲尼能增加皮膚鱗狀細(xì)胞癌變的風(fēng)險(xiǎn)。體外細(xì)菌回復(fù)試驗(yàn)(Ames test)和小鼠淋巴瘤測定顯示,達(dá)拉菲尼無致突變效應(yīng)。大鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)顯示達(dá)拉菲尼為致畸效應(yīng)。

        雌性小鼠生殖能力與胚胎存活數(shù)研究中,給予20 mg·kg-1·d-1(根據(jù)AUC計(jì)算,此劑量相當(dāng)于臨床推薦劑量)或以上劑量時(shí),小鼠生殖能力降低;給予300 mg·kg-1·d-1(根據(jù)AUC計(jì)算,相當(dāng)于臨床推薦劑量時(shí)的3倍),小鼠生殖能力降低;懷孕雌性小鼠卵黃體數(shù)減少。

        達(dá)拉菲尼對雄性生育能力影響的研究未進(jìn)行,但是,在連續(xù)用藥研究中,分別給予相當(dāng)于臨床推薦劑量或三倍臨床推薦劑量情況下,達(dá)拉菲尼可有使大鼠或犬雙側(cè)睪丸退化或衰竭的作用。

        3.2 臨床前毒理學(xué)/藥理學(xué)研究 給予50 mg·kg-1·d-1(根據(jù)AUC計(jì)算,大約相當(dāng)于臨床推薦劑量時(shí)的5倍)或以上劑量,用藥至4周時(shí),犬出現(xiàn)心血管不良反應(yīng)。這類不良反應(yīng)包括冠脈退變/梗死和出血,心臟房室瓣膜肥大/出血。

        4 臨床研究

        一項(xiàng)多國家、多中心、隨機(jī)(3∶1)、開放、陽性對照試驗(yàn),對達(dá)拉菲尼的安全性和有效性進(jìn)行了評估,本試驗(yàn)共納入250例未經(jīng)過前期治療BRAF V600E突變陽性、未切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。任何經(jīng)過BRAF抑制劑或MEK抑制劑治療的患者排除在外?;颊唠S機(jī)分為兩組:達(dá)拉菲尼組(n=187)每日150 mg,分兩次口服;達(dá)卡巴嗪組(n=63)每3周一次,按1 000 mg·m-2靜脈給藥。所有患者按腫瘤非切除狀態(tài)III級[局部結(jié)節(jié)或正在發(fā)生轉(zhuǎn)移,M1a:遠(yuǎn)處皮膚、皮下或轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié),或M1b:肺轉(zhuǎn)移vs M1c:黑色素瘤(所有其他出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或血清LDH升高者)]為基線進(jìn)行分層。本研究的主要評價(jià)終點(diǎn)為經(jīng)研究人員確認(rèn)的無進(jìn)展生存率(PFs)。另外,一個(gè)獨(dú)立的放射學(xué)審查委員會(IRRC)通過預(yù)先確認(rèn)的支持性分析結(jié)果如PFS,確認(rèn)的客觀反應(yīng)率(ORR)及反應(yīng)期等進(jìn)行治療的有效性評估。

        納入試驗(yàn)的患者中位年齡為52歲,主要為男性(60%)、白人(99%)、ECOG評分0分(67%)、M1c期(66%)、LDH正常(62%)。所有患者的BRAF V600E變異腫瘤組織均在集中的試驗(yàn)點(diǎn)通過臨床分析確認(rèn)。243例患者(97%)的腫瘤組織采用FDA認(rèn)可的診斷指南(THxID-BRAF分析)進(jìn)行回顧性確認(rèn)見表1,圖1。

        5 規(guī)格與劑量

        Tafinlar為膠囊劑型,口服用藥,上市有50 mg和75 mg兩個(gè)規(guī)格。每50 mg制劑中含有59.25 mg的硫酸達(dá)拉菲尼(相當(dāng)于50 mg的達(dá)拉菲尼),每75 mg制劑中含有88.88 mg的硫酸達(dá)拉菲尼(相當(dāng)于75 mg的達(dá)拉菲尼)。

        劑量和給藥方法:①開始用Tafinlar治療前確證在腫瘤標(biāo)本中存在BRAFV600E突變;②推薦劑量150 mg·d-1,分2次口服,餐前至少1 h或餐后至少2 h服用。

        表1 研究人員確認(rèn)的無進(jìn)展生存率(基于CTA)

        圖1 研究人員確認(rèn)的無進(jìn)展生存率Kaplan-Meier曲線(基于CTA的意向性治療人群)

        6 適應(yīng)證

        Tafinlar是一種激酶抑制劑,適用于有不能切除或轉(zhuǎn)移的BRAF V600E突變(FDA批準(zhǔn)監(jiān)測方法確認(rèn))的黑色素瘤患者的治療。

        使用限制:Tafinlar不適用于有野生型BRAF黑色素瘤患者的治療。

        7 不良反應(yīng)

        對Tafinlar最常見不良反應(yīng)(≥20%)是角化過度、頭痛、發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、乳頭狀瘤、脫發(fā)和掌跖紅腫疼痛綜合征(PPES)。

        8 警告和注意事項(xiàng)

        ①新原發(fā)性皮膚惡性病:開始治療前、治療時(shí)每3個(gè)月和停止Tafinlar后直至6個(gè)月進(jìn)行皮膚學(xué)評價(jià);②在BRAF野生型黑色素瘤中促腫瘤:用BRAF抑制劑可能發(fā)生細(xì)胞增殖增加;③嚴(yán)重發(fā)熱性藥物反應(yīng):出現(xiàn)發(fā)熱≥101.3°F(38.5℃)或發(fā)生并發(fā)發(fā)熱立即停用Tafinlar;④高血糖:糖尿病或高血糖患者應(yīng)監(jiān)測血糖水平;⑤葡萄膜炎和虹膜炎:常規(guī)監(jiān)測患者視力癥狀;⑥葡萄糖-6磷酸脫氫酶缺乏:嚴(yán)密監(jiān)測溶血性貧血;⑦胚胎胎兒毒性:可能致胎兒危害。

        R979.1

        A

        2095-5375(2014)01-0061-002

        王麗君,女,研究方向:藥品檢驗(yàn),E-mail:281960430@qq.com

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