韓 瑩，許 丹

（山東省藥品審評認證中心，山東濟南250013）

·工業(yè)藥學·

2013年山東省新修訂藥品GMP認證檢查情況分析

韓 瑩，許 丹

（山東省藥品審評認證中心，山東濟南250013）

國家于2011年3月1日正式頒布實施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》，并給予制藥企業(yè)五年的過渡期。從本年度（2012年11月－2013年10月）的檢查情況看，企業(yè)在執(zhí)行新版GMP規(guī)范過程中尚存一定不足。本次調(diào)研旨在通過對本年度檢查缺陷項目的調(diào)查、分析，并與上一年度檢查情況對比，及時發(fā)現(xiàn)實施新修訂藥品GMP的企業(yè)出現(xiàn)的共性缺陷問題，為藥品監(jiān)管系統(tǒng)制定針對性的監(jiān)管措施，科學的進行質(zhì)量風險評估，為藥品生產(chǎn)企業(yè)更加規(guī)范的執(zhí)行實施新版GMP規(guī)范提供技術(shù)依據(jù)。

藥品；GMP認證；2010年修訂；缺陷項目

國家于2011年3月1日正式頒布實施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》，并給予制藥企業(yè)五年的過渡期［1］。自2012年11月1日至2013年10月30日山東省內(nèi)共完成104家／次新版藥品GMP認證檢查。檢查缺陷項目情況匯總分析如下。

1 本年度新版GMP實施情況

1.1 檢查企業(yè)數(shù)量 從2012年11月1日截至2013年10月30日山東省內(nèi)共完成104家／次新版藥品GMP認證檢查。104家／次現(xiàn)場檢查共涉及86家企業(yè)（有1家企業(yè)5次申請，3家企業(yè)3次申請，8家企業(yè)2次申請）。

1.2 涉及劑型 涉及劑型22個，包括口服固體制劑（片劑、硬膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、膠劑、滴丸劑）、原料藥（含無菌原料藥）、口服溶液制劑（干混懸劑、糖漿劑、口服液、合劑）、外用制劑（噴霧劑、洗劑、軟膏劑、乳膏劑、栓劑、凝膠劑、滴眼劑）、中藥飲片、醫(yī)用氧、散劑、煎膏劑。其中涉及口服固體制劑新版認證企業(yè)92家／次、原料藥60家／次、口服溶液制劑19家／次、外用制劑18家／次、中藥飲片15家／次、醫(yī)用氧7家／次、散劑6家／次、煎膏劑3家／次。

1.3 分布地區(qū) 86家企業(yè)分布于山東省內(nèi)16個市，其中濟寧12家，青島11家，濟南、濰坊各10家，臨沂、淄博、威海各7家，德州5家，棗莊、菏澤、聊城、煙臺各3家，萊蕪2家，泰安、日照、濱州各1家。

1.4 現(xiàn)場檢查缺陷項目分類 經(jīng)對檢查組提交中心的現(xiàn)場檢查報告審核確認，104家／次現(xiàn)場檢查合計發(fā)現(xiàn)缺陷1 069項，其中嚴重缺陷0項、主要缺陷39項、一般缺陷1 030項，缺陷項目平均每次10.3項。104家／次企業(yè)缺陷項目匯總分類見表1。

上述現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的1 069條缺陷項，共涉及規(guī)范內(nèi)容215條，其中出現(xiàn)6次以上（含6次）的缺陷內(nèi)容共有50條，合計712項，占檢查發(fā)現(xiàn)總?cè)毕蓓椖繑?shù)的66.6%。高頻次缺陷項目（≥6）具體情況見表2。

表1 本年度GMP（2010年修訂）缺陷項目出現(xiàn)的數(shù)量

2 現(xiàn)場檢查突出共性缺陷項目分析

通過以上缺陷項目的分析，我們發(fā)現(xiàn)主要缺陷為質(zhì)量風險管理（第15條）、企業(yè)人員培訓（第27條）、偏差處理（第250條）。這些缺陷項目多集中在質(zhì)量方面，企業(yè)在該項目出現(xiàn)缺陷，會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生潛在影響［2］。因此在該缺陷項目需要引起監(jiān)管系統(tǒng)和制藥企業(yè)的足夠重視。

同時，一般缺陷出現(xiàn)頻次較高的分別為機構(gòu)與人員、設(shè)備、文件管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證，具體分析如下。

2.1 機構(gòu)與人員 新版GMP中本章節(jié)共有條款22條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項目所涉及的條款有14條，其中出現(xiàn)頻次較高的缺陷項目內(nèi)容涉及條款為第27條（59次）。主要缺陷項目涉及的條款也是第27條。主要存在問題有：與藥品生產(chǎn)、質(zhì)量有關(guān)人員的培訓不夠。分析其原因在于，企業(yè)雖然對于崗位人員進行理論培訓和崗位培訓，其培訓情況往往不能得到很好的評估。同時，企業(yè)培訓時間多為半天，培訓力度不夠。

2.2 設(shè)備 新版GMP中本章節(jié)共有條款31條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項目所涉及的條款有24條，其中出現(xiàn)頻次較高的缺陷項目內(nèi)容涉及的條款為第80條（19次）、第86條（25次）、第87條（20次），主要缺陷項目涉及的條款分別為第71條、第98條，存在問題如下。

2.2.1 企業(yè)缺少設(shè)備的預(yù)防性維護計劃和操作規(guī)程 如企業(yè)設(shè)備雖然配有使用記錄，但是經(jīng)常缺少設(shè)備的維護和維修記錄。稱量的天平也缺少使用的起始時間記錄。

2.2.2 生產(chǎn)設(shè)備缺少明確的狀態(tài)標識 如正在生產(chǎn)的設(shè)備缺少內(nèi)容物的名稱、規(guī)格、批號。清潔狀態(tài)標示未標明，缺少清潔日期、清潔有效期。

2.3 文件管理 新版GMP中本章節(jié)共有條款34條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項目所涉及的條款有23條，其中出現(xiàn)頻次較高的缺陷項目內(nèi)容涉及的條款為第159條（18次）、第170條（24次）、第174條（17次）、第175條（28次）。主要存在問題有：文件制定不合理、不完整，可操作性不強，缺少詳細的生產(chǎn)步驟和工藝參數(shù)說明；文件復(fù)制、銷毀未按規(guī)定程序管理；文件未按文件管理規(guī)定進行文件編號。記錄填寫不規(guī)范，如涂改不規(guī)范，內(nèi)容填寫不規(guī)范，監(jiān)控、檢驗原始記錄未簽名；批生產(chǎn)記錄內(nèi)容不完整，缺少生產(chǎn)工藝的具體參數(shù)和控制范圍等。

表2 本年度GMP（2010年修訂）高頻次缺陷項目（≥6）統(tǒng)計

2.4 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 新版GMP中本章節(jié)共有條款61條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項目所涉及的條款有38條，其中出現(xiàn)頻次較高的缺陷項目涉及條款為第223條（32次）、第226條（39次）；主要缺陷項目內(nèi)容涉及的條款分別為第224條、第226條、第230條、第242條、第249條、第250條。主要存在問題有：①檢驗所用的試液和培養(yǎng)基缺少配制批號；②對照品或標準品缺少來源和批號；③留樣不能夠代表被取樣批次的物料或產(chǎn)品；④企業(yè)對部分OOS未進行徹底調(diào)查或未采取有效的糾正預(yù)防措施；⑤偏差調(diào)查不全面，未對產(chǎn)品進行額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響進行評估；⑥未對主要偏差啟動糾正預(yù)防措施（CAPA）。

總之，對于主要缺陷項目需要引起藥監(jiān)系統(tǒng)和制藥企業(yè)的高度重視，藥品質(zhì)量方面的缺陷問題不容忽視。同時，針對有共性的一般缺陷項目，需要結(jié)合企業(yè)自身的特點有針對性地制定整改措施，使得藥品質(zhì)量更加安全、可控。

3 2012、2013年度新版GMP檢查中缺陷項目對比分析

3.1 認證企業(yè)和缺陷項目總體情況對比 經(jīng)對現(xiàn)場檢查報告審核，上一年度（2011年6月1日－2012年10月30日）共有52次新版GMP現(xiàn)場檢查，涉及申請新版認證的企業(yè)有41家；而本年度（2012年11月1日－2013年10月30日）共有104次新版GMP現(xiàn)場檢查，涉及申請新版認證的企業(yè)有86家，是上一年度的兩倍。在申請認證的劑型方面上，上一年度申請新版GMP認證涉及的劑型有19個，其中申請次數(shù)最多的劑型是原料藥（29家／次）；而本年度申請新版GMP認證涉及的劑型有22個，其中申請次數(shù)最多的劑型是口服固體制劑（89家／次）。在申請企業(yè)地區(qū)分布方面上，上一年度申請新版認證的41家企業(yè)分布于山東省的12個區(qū)市，其中最多是濟南市（7家），而本年度申請新版認證的86家企業(yè)，分布于除東營市以外的山東省的16個市區(qū)，其中最多的是濟寧市（12家）?？梢?，隨著98版GMP認證證書的到期，申請新版GMP認證的企業(yè)無論是在申請認證劑型的數(shù)量上還是申請企業(yè)數(shù)量上，本年度都有明顯的增加。

本年度現(xiàn)場檢查合計發(fā)現(xiàn)缺陷1 069項，其中嚴重缺陷0項；主要缺陷39項；一般缺陷1 030項。其中出現(xiàn)6次以上（含6次）的高頻率缺陷內(nèi)容共有50條，合計712項，占檢查發(fā)現(xiàn)總?cè)毕蓓椖繑?shù)的66.6%。而上一年度現(xiàn)場檢查合計發(fā)現(xiàn)缺陷556項，其中嚴重缺陷0項；主要缺陷23項；一般缺陷533項。其中出現(xiàn)6次以上（含6次）的缺陷內(nèi)容共有26條，合計270項，只占檢查發(fā)現(xiàn)總?cè)毕蓓椖繑?shù)的48.6%。通過兩個年度高頻次缺陷項目（≥6）對比，發(fā)現(xiàn)本年度比例提高了18%。這說明不同企業(yè)檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷項目出現(xiàn)明顯的集中趨勢，出現(xiàn)共性缺陷項目的企業(yè)明顯增多。這說明從新版GMP實施以來，企業(yè)通過對其不斷的加強學習、認識、執(zhí)行，自身有著不斷的改進和提高。

3.2 檢查缺陷項目所占比例的對比情況 見圖1。

圖1 兩年度GMP（2010年修訂）缺陷項目所占百分比例的對比（%）

經(jīng)過圖1中對具體的缺陷項目數(shù)量對比發(fā)現(xiàn)，通過藥監(jiān)系統(tǒng)的日常監(jiān)管和督促、各級檢察員的業(yè)務(wù)指導(dǎo)、企業(yè)對新版法規(guī)的不斷學習和自身改進，本年度GMP檢查中十三大類缺陷項目有七類缺陷項目出現(xiàn)比例有明顯地減少（“質(zhì)量管理”、“廠房與設(shè)施”、“物料與產(chǎn)品”、“確認與驗證”、“文件管理”、“生產(chǎn)管理”、“自檢”）。其中在“廠房與設(shè)施”缺陷項目中由上一年度的14.4%下降到8.6%，下降幅度為40.3%。企業(yè)在生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)空間布局（第47條）、空氣凈化系統(tǒng)（第48條）、產(chǎn)塵操作間避免粉塵擴散（第53條）、倉儲區(qū)的通風和照明（第58條）等方面更加的符合新版GMP規(guī)范性要求。特別是上一年度檢查中企業(yè)沒有設(shè)置專門儀器室的現(xiàn)象（第65條），在本年度檢查中沒有發(fā)現(xiàn)。說明企業(yè)的“硬件系統(tǒng)”取得了較為顯著的提升。

但是在“機構(gòu)與人員”、“設(shè)備”、“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”、“委托生產(chǎn)與委托檢驗”、“產(chǎn)品與召回”、“附錄”6項中本年度檢查中出現(xiàn)的缺陷項目數(shù)略有增加。特別是在“質(zhì)量控制與質(zhì)量管理”上缺陷項目提高了4.5%。增加的缺陷項目主要集中在企業(yè)質(zhì)量控制的文件不規(guī)范（第221條）、留樣未能夠代表取樣批次（第222條）、對照品未有適當?shù)臉俗R和開啟時間的記錄（第227條）、企業(yè)缺少偏差記錄（第250條）、對供應(yīng)商的評估缺少操作規(guī)程（第256條）。相比上一年度的檢查工作，這些增加的缺陷項目需要更加值得監(jiān)管部門和制藥企業(yè)關(guān)注。

4 對做好今后GMP認證檢查工作的建議

通過以上對新版GMP規(guī)范實施以來兩個年度缺陷項目數(shù)量情況對比，可以看出制藥企業(yè)對于新版GMP規(guī)范實施既存在進步，同時又有不足的地方。每一個新規(guī)范的實施必然會帶來企業(yè)相應(yīng)的“適應(yīng)周期”［3］。如何縮短對新法規(guī)的適應(yīng)周期，實現(xiàn)藥品生產(chǎn)的安全、可控的目標，需要在以下方面提高關(guān)注。

4.1 作為企業(yè)整個生產(chǎn)環(huán)節(jié)中的第一關(guān)鍵要素“人”，值得高度關(guān)注。企業(yè)人員的素質(zhì)得益于定期的培訓。藥品生產(chǎn)企業(yè)人員的培訓不僅需要集中在企業(yè)法定代表人和負責人，更應(yīng)該到每一位崗位操作員工。同時，注意培訓內(nèi)容和方式的多樣性，要對培訓效果的有效性進行評估。

4.2 企業(yè)通過對缺陷項目的關(guān)注，實施有針對性的解決方案。同時，企業(yè)需要以易發(fā)、多發(fā)的缺陷項目為戒，以此作為自檢的有效工具，加強內(nèi)部管理，提高企業(yè)自身水平和能力。

4.3 監(jiān)管系統(tǒng)需要加強GMP檢查員業(yè)務(wù)培訓。通過組織培訓，共同探討解決平常檢查時遇到的共性問題，統(tǒng)一檢查企業(yè)的標準和尺度。

4.4 監(jiān)管系統(tǒng)需要在今后的工作中對易發(fā)、多發(fā)的共性缺陷項目加大監(jiān)督力度。結(jié)合本省企業(yè)的特點，提高對新版GMP法規(guī)的認識理解，提高監(jiān)督管理水平。

總之，通過監(jiān)管部門和藥品生產(chǎn)企業(yè)的共同努力，使藥品GMP認證檢查工作走上“規(guī)范、高效、廉潔”的模式，使企業(yè)能夠更好的良性運作，構(gòu)建一個和諧的藥品環(huán)境，保證百姓用藥安全、有效。

［1］中華人民共和國衛(wèi)生部.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）［S］.衛(wèi)生部令第79號，2011－1－17.

［2］國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP指南［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011.

［3］國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心.ICH質(zhì)量管理文獻匯編［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010.

Analysis on the situation of revised drug GMP certification inspection for Shandong Province in 2013

HAN Ying，XU Dan
（Shandong Center for Drug Evaluation＆Certification，Jinan 250013，China）

Since March 1st in 2011，the Good Manufacturing Practice（revised 2010）had formally promulgated and implemented and also allowed a five－year transition period for pharmaceutical enterprises.In the analysis on the situation of the certification inspection from 2012.11 to 2013.10，there are some deficiencies for pharmaceutical enterprises in implementation ofnew revised drug GMP.This research aims to discover the common deficiencies of implementation in enterprises of revised drug GMP timely by compared the results of inspection in last two years.At the same time，the research provides the specific ideas and scientific assessmentofquality risks for drug regulatory system，also technical basis for pharmaceutical enterprises to carry out the new revised GMPmore normally.

Drug；GMP certification；2010 revision；Deficiency

R951

A

2095－5375（2014）02－0121－004

韓瑩，女，研究方向：GMP認證，E－mail：hanying＠sdfda.gov.cn