王惠萍

（南京制藥廠有限公司，江蘇南京210047）

0 引言

南京制藥廠的抗腫瘤原料藥車間按照規(guī)范要求，配置了相應(yīng)生產(chǎn)區(qū)域，將其分為合成區(qū)和潔凈區(qū)。新版GMP與舊版相比，在潔凈級(jí)別劃分、潔凈區(qū)微生物指標(biāo)確定以及對(duì)潔凈生產(chǎn)環(huán)境控制等方面提出了更高的要求?？鼓[瘤車間潔凈區(qū)的空調(diào)系統(tǒng)選用HJ型水冷潔凈式恒溫恒濕空調(diào)機(jī)組，該機(jī)組由制冷系統(tǒng)、送風(fēng)系統(tǒng)和電腦控制系統(tǒng)組成。

本文主要研究抗腫瘤原料藥車間潔凈廠房空調(diào)系統(tǒng)的工藝流程控制，并進(jìn)行了分析評(píng)估，從而確保其能夠正常、穩(wěn)定、節(jié)能地運(yùn)行，潔凈區(qū)空氣環(huán)境的各項(xiàng)指標(biāo)能夠達(dá)到設(shè)計(jì)的要求，符合相應(yīng)的潔凈度要求（D級(jí)）及新版GMP要求，不會(huì)產(chǎn)生污染和交叉污染，確保用藥安全。

1 潔凈空調(diào)的技術(shù)原理

抗腫瘤原料藥車間的潔凈廠房通常采用潔凈空調(diào)技術(shù)控制工業(yè)廠房周圍的環(huán)境，工作原理為保障潔凈室內(nèi)大氣處于正壓狀態(tài)，采用具有嚴(yán)格密封性的高效過濾器防止室外粒子進(jìn)入室內(nèi)，并及時(shí)排出已進(jìn)入室內(nèi)的粒子。工作人員和儀器設(shè)備在進(jìn)入潔凈室內(nèi)時(shí)必須經(jīng)過除塵處理，室內(nèi)的設(shè)備以及相關(guān)的線路管道和人員服裝都要定期除塵[1-3]。

2 抗腫瘤原料藥車間潔凈空調(diào)自控系統(tǒng)的特點(diǎn)

抗腫瘤原料藥車間潔凈空調(diào)自控系統(tǒng)的特點(diǎn)有：

（1）抗腫瘤原料藥車間潔凈室要求生物粒子和非生物粒子含量必須在要求的范圍內(nèi)，因此空調(diào)系統(tǒng)產(chǎn)生的新風(fēng)量比一般空調(diào)系統(tǒng)大。

（2）對(duì)潔凈室空氣進(jìn)行循環(huán)過濾。為保證抗腫瘤原料藥車間的潔凈度符合D級(jí)潔凈區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)，空調(diào)系統(tǒng)對(duì)空氣進(jìn)行三級(jí)過濾，三級(jí)過濾產(chǎn)生的700～800Pa的阻力通常采用集中送風(fēng)的方式進(jìn)行消除。

（3）溫濕度的控制精度高?？鼓[瘤原料藥對(duì)環(huán)境溫濕度的變化是很敏感的，在藥品生產(chǎn)過程中要對(duì)周圍環(huán)境的溫濕度進(jìn)行嚴(yán)格地控制。

（4）潔凈度的控制精度高。隨著國(guó)家對(duì)藥品質(zhì)量要求和藥品自身性能的不斷提高，對(duì)潔凈度的控制精度有了更高的標(biāo)準(zhǔn)。

（5）正負(fù)壓力控制嚴(yán)格?？鼓[瘤藥為高活性類藥品，除需控制整個(gè)潔凈區(qū)內(nèi)壓力相對(duì)與外界為正壓，保持相應(yīng)的D級(jí)潔凈級(jí)別外，為防止藥物顆粒污染外界環(huán)境，人流、物流通道中向外界過渡的緩沖間相對(duì)于相鄰的房間還必須保持負(fù)壓[4-5]。

3 抗腫瘤原料藥車間空調(diào)系統(tǒng)的工藝流程

抗腫瘤車間的空氣凈化系統(tǒng)如圖1所示?？鼓[瘤車間的空氣凈化系統(tǒng)以空氣作為空調(diào)氣源，經(jīng)過初效過濾器除去大的懸浮物，再經(jīng)過恒溫恒濕控制，經(jīng)中效、高效過濾后至潔凈區(qū)，提供抗腫瘤凈化車間的男一更、女一更、男二更、女二更、手消毒間、除塵間、粉碎過篩間、門斗、離心間、真空干燥間、混勻間、內(nèi)包材間、待檢間、中轉(zhuǎn)間、存放間、清洗間、緩沖間和過道的潔凈空氣，回風(fēng)經(jīng)過高效過濾后直排，不利用。

3.1 空調(diào)系統(tǒng)操作

為了確?？鼓[瘤車間潔凈廠房空調(diào)系統(tǒng)能夠正常、穩(wěn)定、節(jié)能地運(yùn)行，空氣凈化系統(tǒng)的操作步驟如下：（1）檢查電源是否有電，電壓是否正常，電壓正常值應(yīng)為380×（1±10%）V，若電壓不正常，則機(jī)組不能啟動(dòng)。檢查冷水或蒸汽供應(yīng)系統(tǒng)是否正常，檢查初、中效過濾器是否潔凈。（2）送風(fēng)系統(tǒng)操作：?jiǎn)?dòng)風(fēng)機(jī)，啟動(dòng)風(fēng)機(jī)變頻器。（3）系統(tǒng)降溫除濕操作：?jiǎn)?dòng)冷凍水泵，啟動(dòng)制冷機(jī)組。每2h觀察冷凍水的供、回水溫度及壓力是否正常。（4）蒸汽加熱系統(tǒng)操作：打開蒸汽疏水旁通閥排放余水，在確認(rèn)風(fēng)機(jī)已啟動(dòng)運(yùn)行后，方可打開蒸汽閥對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行加熱。（5）熱水加熱系統(tǒng)操作：?jiǎn)?dòng)熱水循環(huán)水泵，觀察水壓是否穩(wěn)定，打開蒸汽疏水旁通閥排放余水，打開蒸汽調(diào)節(jié)閥的前后閥門，根據(jù)室內(nèi)溫度及溫度變化情況在溫度控制儀上設(shè)定加熱溫度。（6）系統(tǒng)加濕操作：開啟蒸汽加濕器閥門，隨時(shí)觀察濕度情況，及時(shí)調(diào)整加濕器閥門。（7）溫濕度自動(dòng)系統(tǒng)設(shè)定：設(shè)定溫度值23×（1±10%）℃及濕度值（55%±10%）即可。采用恒溫恒濕電腦控制器溫濕度的波動(dòng)。

3.2 空調(diào)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)

空調(diào)操作人員每2h記錄1次蒸汽壓力、送、回風(fēng)溫度及回風(fēng)濕度數(shù)據(jù)、環(huán)境溫度及濕度數(shù)據(jù)，其中回風(fēng)口溫度應(yīng)在18～26℃，回風(fēng)口濕度應(yīng)在45%～65%，每天記錄初、中效壓差。

潔凈區(qū)工作人員在工作期間按要求監(jiān)測(cè)潔凈區(qū)溫度（18～26℃）、相對(duì)濕度（45%～65%）及壓差（潔凈區(qū)高于非潔凈區(qū)10Pa，產(chǎn)塵、產(chǎn)濕的房間應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓）。潔凈區(qū)檢測(cè)人員對(duì)潔凈區(qū)的溫度、濕度、換氣次數(shù)、壓差、懸浮粒子、沉降菌、照度、噪聲8項(xiàng)指標(biāo)定期進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

圖1 抗腫瘤車間空氣凈化系統(tǒng)

3.3 空調(diào)系統(tǒng)消毒

空調(diào)系統(tǒng)正常運(yùn)行，每月進(jìn)行臭氧消毒1次，消毒時(shí)間為2h。消毒前應(yīng)通知車間消毒時(shí)間，消毒期間凈化區(qū)不得有人。消毒結(jié)束，系統(tǒng)正常運(yùn)行0.5h后方可允許人員進(jìn)入。

3.4 空調(diào)系統(tǒng)維護(hù)

當(dāng)空調(diào)系統(tǒng)正常運(yùn)行時(shí)，確保冷水或蒸汽供應(yīng)系統(tǒng)正常；每2h觀察冷凍水的供、回水溫度及壓力是否正常，熱水循環(huán)水泵水壓是否穩(wěn)定；定時(shí)檢查系統(tǒng)內(nèi)的溫度、壓力等變化。風(fēng)機(jī)、泵等軸承定期補(bǔ)充或更換潤(rùn)滑油，保證皮帶松緊適宜。

當(dāng)初、中效過濾袋壓差達(dá)初阻力2倍時(shí)，連續(xù)使用3個(gè)月后，在使用過程中發(fā)現(xiàn)壓差出現(xiàn)下降的情況視其為濾袋破損必須更換過濾器。高效過濾器一般應(yīng)3～5年更換1次，高效過濾器檢測(cè)不合格時(shí)也需更換，抗腫瘤車間更換高效過濾器時(shí)操作人員應(yīng)戴好防毒面具、帽子、手套，取下高效過濾器，立即將其裝入塑料袋中，扎口，隨固體廢料一起滅活處理。

新安裝的高效過濾器應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)，正常使用，每年檢測(cè)1次。定期清除空調(diào)機(jī)組外表雜物和灰塵，并用抹布擦拭干凈，機(jī)組內(nèi)部及傳熱管的清潔操作由機(jī)組制造企業(yè)專業(yè)人員進(jìn)行或在其指導(dǎo)下進(jìn)行。定期清洗恒溫恒濕機(jī)組回風(fēng)空氣過濾網(wǎng)，以防灰塵堵塞；定期清洗電加濕器水箱中的水垢；定期擦試機(jī)身，機(jī)身上沾有腐蝕性物質(zhì)時(shí)及時(shí)清除；開機(jī)前按要求檢查循環(huán)水水壓、水溫、制冷壓力，確保排氣截止閥為開啟狀態(tài)；壓力表、溫度計(jì)、水量調(diào)節(jié)閥等儀表每年校驗(yàn)1次。

4 抗腫瘤空調(diào)系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法

對(duì)抗腫瘤原料藥車間空調(diào)系統(tǒng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所用的方法遵循因果關(guān)系圖（魚骨圖）以及失敗模式效果分析（FMEA）技術(shù)。FMEA風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)判定如表1所示，F(xiàn)MEA將嚴(yán)重性、可能性、可測(cè)性分為3個(gè)等級(jí)，評(píng)分實(shí)行3分制，風(fēng)險(xiǎn)得分=嚴(yán)重性×可能性×可測(cè)性，該值越大，風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別越高。

表1 FMEA風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)判定

對(duì)空調(diào)系統(tǒng)的凈化流程及送風(fēng)系統(tǒng)、操作使用的所有環(huán)節(jié)進(jìn)行分析，通過魚骨圖（圖2）識(shí)別潛在的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。

圖2 潛在的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)

5 抗腫瘤空調(diào)系統(tǒng)失敗模式和效果分析（FMEA）

5.1 法規(guī)要求

空調(diào)系統(tǒng)用于抗腫瘤車間潔凈區(qū)的空氣凈化，車間生產(chǎn)品種均為原料藥，潔凈級(jí)別為D級(jí)，符合工藝要求?？鼓[瘤車間產(chǎn)品均為高活性化學(xué)藥品，空調(diào)凈化系統(tǒng)獨(dú)立排風(fēng)，不重復(fù)利用，經(jīng)高效過濾后進(jìn)行直排。系統(tǒng)定期按文件進(jìn)行溫度、濕度、換氣次數(shù)、壓差、懸浮粒子、沉降菌、照度、噪聲8項(xiàng)指標(biāo)定期監(jiān)測(cè)；對(duì)懸浮粒子、微生物水平設(shè)有警戒限度、糾偏限度；定期按要求對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行清潔、維護(hù)及消毒。

5.2 設(shè)備設(shè)施的符合性

5.2.1 空氣過濾系統(tǒng)

初效過濾器：G4；中效過濾器：F5；高效過濾器：規(guī)格H14；總送風(fēng)量13000m3/h，能夠保證潔凈區(qū)各功能間換氣次數(shù)≥15次/h，潔凈區(qū)高于非潔凈區(qū)10Pa，產(chǎn)塵、產(chǎn)濕的房間應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓。

5.2.2 恒溫恒濕及電腦控制系統(tǒng)

電腦程序控制系統(tǒng)采用恒溫恒濕電腦控制器，其程序調(diào)整控制壓縮機(jī)開、停及開停的臺(tái)數(shù)、電加熱器通、斷和通斷的組數(shù)以及加濕器的通斷。通過控制面板設(shè)定溫度和濕度，表冷段對(duì)空氣進(jìn)行降溫除濕，加熱、加濕段利用蒸汽對(duì)空氣進(jìn)行加熱、加濕來控制溫濕度的波動(dòng)。

5.2.3 消毒滅菌設(shè)備

通過臭氧發(fā)生器產(chǎn)生臭氧，正常運(yùn)行期間，每月進(jìn)行臭氧消毒1次，消毒時(shí)間為2h。臭氧發(fā)生器發(fā)生量為50g/h/臺(tái)，抗腫瘤潔凈區(qū)在臭氧發(fā)生器工作1h后的環(huán)境臭氧濃度理論值為（50×1000）×（1－62.25%）/624＝30.3mg/m3，達(dá)到臭氧消毒濃度要求20mg/m3，作用30min，對(duì)自然菌的殺滅率達(dá)到90%以上。

5.2.4 送風(fēng)及管道

送風(fēng)風(fēng)機(jī)定期維護(hù)，風(fēng)管通過打膠及密封墊確保管道密封，不泄漏。

5.3 人員

崗位人員上崗前，除公司規(guī)定的上崗培訓(xùn)外，必須進(jìn)行空調(diào)系統(tǒng)操作規(guī)程、清潔維護(hù)規(guī)程的培訓(xùn)，進(jìn)入崗位后根據(jù)周期進(jìn)行再培訓(xùn)和考核，提高員工的意識(shí)、經(jīng)驗(yàn)和能力，以保證空調(diào)系統(tǒng)符合生產(chǎn)要求。

5.4 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)論

從法規(guī)及質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的角度，對(duì)空調(diào)系統(tǒng)從用途、凈化工藝、設(shè)施和設(shè)備要求、人員操作方面進(jìn)行評(píng)估，共分析18項(xiàng)具體的風(fēng)險(xiǎn)源，其中高級(jí)別風(fēng)險(xiǎn)1項(xiàng)，中級(jí)別風(fēng)險(xiǎn)2項(xiàng)，低級(jí)別風(fēng)險(xiǎn)11項(xiàng)，微小級(jí)別風(fēng)險(xiǎn)4項(xiàng)。風(fēng)險(xiǎn)分析的過程具體如表2所示。

表2 抗腫瘤車間空調(diào)系統(tǒng)失效模式效果分析矩陣（FMEA）分析評(píng)估表

6 風(fēng)險(xiǎn)控制

根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析的結(jié)果，對(duì)中級(jí)別風(fēng)險(xiǎn)的2項(xiàng)、高級(jí)別風(fēng)險(xiǎn)的1項(xiàng)進(jìn)行控制，以降低風(fēng)險(xiǎn)至可接受范圍內(nèi)。對(duì)臭氧發(fā)生器按規(guī)定的消毒時(shí)間內(nèi)發(fā)生的臭氧消毒效果進(jìn)行驗(yàn)證；對(duì)排風(fēng)的高效過濾器每年檢漏，定期更換；細(xì)化崗位操作規(guī)程，取消空調(diào)系統(tǒng)中效的清洗，使文件操作性更強(qiáng)，防止人員誤操作。

風(fēng)險(xiǎn)控制完成情況及對(duì)已經(jīng)確認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目降低風(fēng)險(xiǎn)后的重新評(píng)估如表3所示。

表3 風(fēng)險(xiǎn)控制完成情況及對(duì)已經(jīng)確認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目降低風(fēng)險(xiǎn)后的重新評(píng)估表

根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)論，對(duì)空調(diào)系統(tǒng)存在的風(fēng)險(xiǎn)采取措施進(jìn)行控制，降低風(fēng)險(xiǎn)后，空調(diào)系統(tǒng)的空氣凈化、輸送、消毒、維護(hù)、人員操作風(fēng)險(xiǎn)均在可接受范圍內(nèi)。

7 結(jié)論

本文主要探討了抗腫瘤藥物車間空調(diào)系統(tǒng)的使用原理和工藝流程，提出了相應(yīng)的操作參數(shù)：電壓正常值應(yīng)為380×（1±10%）V，溫度值23×（1±10%）℃，濕度值55%±10%，回風(fēng)口濕度在45%～65%，回風(fēng)口溫度應(yīng)在18～26℃，監(jiān)測(cè)潔凈區(qū)溫度18～26℃，相對(duì)濕度為45%～65%，潔凈區(qū)壓差高于非潔凈區(qū)10Pa。提出遵循因果關(guān)系圖（魚骨圖）以及失敗模式效果分析（FMEA）技術(shù)進(jìn)行空調(diào)系統(tǒng)存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法，并進(jìn)行了相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制，實(shí)踐證明，使用效果達(dá)到了預(yù)期的要求。

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［4］陸耀慶.實(shí)用供熱空調(diào)設(shè)計(jì)手冊(cè)［M］.北京：中國(guó)建筑工業(yè)出版社，2006

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