陳 琦

（南京白敬宇制藥有限責任公司，江蘇南京210038）

0 引言

水是制藥過程中一種十分重要的原料，也是制藥設備清洗過程中必不可少的材料。在藥品生產中，工藝用水的水質直接關系到產品的質量。所以，制藥企業(yè)都非常重視對水系統(tǒng)的設計、安裝、驗證、運行和維護的各個環(huán)節(jié)。純化水是制藥生產中使用范圍最廣與用量最大的原料，其水質的好壞將直接影響藥品內在質量。

純化水為飲用水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的供藥用的水，不含任何添加劑。

制水過程控制是對工藝過程的溫度、壓力、流量、成分、電壓、幾何尺寸等物理量和化學量進行控制。過程控制的主要作用有：保證生產過程穩(wěn)定，防止事故發(fā)生；保證產品質量；減少原料、能源消耗，降低成本；提高勞動生產率，充分發(fā)揮設備潛力。

1 純化水系統(tǒng)

我公司的避孕藥車間的純化水系統(tǒng)是一條0.5t/h的生產線，純化水系統(tǒng)流程如圖1所示。

以一級反滲透和EDI電除鹽技術為核心，飲用水進入原水箱，通過原水泵經過石英砂過濾器、活性碳過濾器、1號軟化器、2號軟化器、一級反滲透裝置，再通過淡水泵經過EDI電除鹽裝置到達純化水箱，最后通過純化水泵經過紫外滅菌、微孔過濾器到達各使用點，以此生產出符合中國藥典2010版標準的純化水。

圖1 避孕藥車間純化水系統(tǒng)流程框圖

2 純化水系統(tǒng)的過程控制

純化水系統(tǒng)過程控制是對純化水系統(tǒng)流量、壓力、污染指數(shù)、余氯監(jiān)測、硬度監(jiān)測、電導率等工藝過程中的物理量和化學量進行控制。

2.1 純化水系統(tǒng)石英砂過濾器

石英砂過濾器利用石英砂作為過濾介質，在一定的壓力下，把濁度較高的水通過一定厚度的粒狀或非粒狀的石英砂過濾，有效地截留除去水中的懸浮物、有機物、膠質顆粒、微生物、氯、嗅味及部分重金屬離子等，最終達到降低水濁度的目的。石英砂過濾器的污染指數(shù)接受標準為污染指數(shù)＜4.0。

2013年我公司對避孕藥車間純化水系統(tǒng)石英砂過濾器的出水污染指數(shù)（SDI）歷史數(shù)據(jù)進行了整理分析，以確定純化水系統(tǒng)石英砂過濾器出水污染指數(shù)在分析周期內是否發(fā)生了大的波動和變化及對后續(xù)設備及水質的影響。污染指數(shù)監(jiān)測周期為7天監(jiān)測1次，統(tǒng)計全部數(shù)據(jù)，并將每月避孕藥車間純化水系統(tǒng)石英砂過濾器出水污染指數(shù)的平均值和最大值的數(shù)據(jù)（表1）繪制成趨勢圖（圖2），以進行趨勢分析。

表1 純化水系統(tǒng)石英砂過濾器每月污染指數(shù)的平均值和最大值

在分析周期內，純化水系統(tǒng)石英砂過濾器的污染指數(shù)均符合可接受標準，平均值為2.61，標準偏差為0.12，最大值僅為2.86，警戒限度為2.85，糾偏限度為2.97。數(shù)值均比較穩(wěn)定，均在糾偏限度內且沒有大的波動。以后繼續(xù)嚴格執(zhí)行SOP，確保污染指數(shù)符合可接受標準。

圖2 純化水系統(tǒng)石英砂過濾器污染指數(shù)檢測趨勢圖

2.2 純化水系統(tǒng)活性炭過濾器

活性炭過濾器主要用于去除水中的有機物、膠體硅、余氯等，其對臭味、色度、重金屬離子的吸附能力很強，活性炭過濾是通過活性炭床來完成的。組成炭床的活性炭顆粒有非常多的微孔和巨大的比表面積，具有很強的物理吸附能力。水通過炭床，水中有機污染物被活性炭有效吸附。此外活性炭表面非結晶部分上有一些含氧官能團，使通過炭床的水中有機污染物被活性炭有效吸附，同時能夠吸附前級過濾中無法去除的余氯，可有效保證后級設備的使用壽命，提高出水水質，防止污染。活性炭過濾器余氯接受標準為＜0.1mg/L。

2013年我公司對避孕藥車間純化水系統(tǒng)活性炭過濾器的出水余氯歷史數(shù)據(jù)進行了整理分析，確定純化水系統(tǒng)活性炭過濾器余氯在分析周期內是否發(fā)生大的波動和變化及對后續(xù)設備和水質的影響。余氯監(jiān)測周期為7天監(jiān)測1次，統(tǒng)計全部數(shù)據(jù)，并將每月避孕藥車間純化水系統(tǒng)活性炭過濾器余氯的平均值和最大值的數(shù)據(jù)（表2）繪制成趨勢圖（圖3），進行趨勢分析。

在分析周期內，純化水系統(tǒng)活性炭過濾器的出水余氯值均符合可接受標準，平均值為0.043mg/L，標準偏差為0.011，最大值為0.06mg/L，警戒限度為0.064mg/L，糾偏限度為0.075mg/L。數(shù)據(jù)均比較穩(wěn)定，均在糾偏限度內且沒有大的波動。

2.3 純化水系統(tǒng)軟化器

軟化器即降低水硬度的設備，主要除去水中的鈣、鎂離子。由于水的硬度主要由鈣、鎂離子形成，鈉離子交換軟化處理的原理是將原水通過鈉型陽離子交換樹脂，使水中的硬度成分Ca2+、Mg2+與樹脂中的Na+相交換，從而吸附水中的Ca2+、Mg2+，使水得到軟化。如以RNa代表鈉型樹脂，其交換過程如下：2RNa+Ca2+=2RCa+2Na+，2RNa+Mg2+=2RMg+2Na+，即水通過鈉離子交換器后，水中的Ca2+、Mg2+被置換成Na+。隨著樹脂內Ca2+、Mg2+的增加，樹脂去除Ca2+、Mg2+的效能逐漸降低。當樹脂吸收一定量的鈣、鎂離子之后，就必須進行再生，再生過程就是用鹽箱中的食鹽水沖洗樹脂層，把樹脂上的硬度離子置換出來，隨再生廢液排出罐外，樹脂就又恢復了軟化交換功能。軟化器出水硬度接受標準＜40×10-6。

表2 純化水系統(tǒng)活性炭過濾器每月余氯監(jiān)測的平均值和最大值

圖3 純化水系統(tǒng)活性炭過濾器出水余氯檢測趨勢圖

2013年我公司對避孕藥車間純化水系統(tǒng)軟化器的出水硬度歷史數(shù)據(jù)進行了整理分析，確定純化水系統(tǒng)軟化器出水硬度在分析周期內是否發(fā)生大的波動和變化及對后續(xù)設備和水質的影響。軟化器出水硬度監(jiān)測周期為每天監(jiān)測1次，統(tǒng)計全部數(shù)據(jù)，并將每月避孕藥車間純化水系統(tǒng)軟化器出水硬度的平均值和最大值的數(shù)據(jù)（表3）繪制成趨勢圖（圖4），進行趨勢分析。

表3 純化水系統(tǒng)軟化器出水硬度每月的平均值和最大值

圖4 純化水系統(tǒng)軟化器出水硬度檢測趨勢圖

在分析周期內，純化水系統(tǒng)軟化器的出水硬度均符合可接受標準，平均值為24.46×10-6，標準偏差為2.53，最大值為30×10-6，警戒限度為29.52×10-6，糾偏限度為32.05×10-6。數(shù)據(jù)均比較穩(wěn)定，均在糾偏限度內且沒有大的波動。以后繼續(xù)嚴格執(zhí)行SOP，軟化器每10天清洗1次，確保污染指數(shù)符合可接受標準。

2.4 純化水系統(tǒng)保安過濾器

為了防止預處理中未能完全去除或新產生的懸浮顆粒進入反滲透系統(tǒng)，保護高壓泵和反滲透膜，通常在反滲透進水前設置濾芯式保安過濾器。保安過濾器屬于精密過濾器，其原理是利用PP濾芯5μm的孔隙進行機械過濾。水中殘存的微量懸浮顆粒、膠體、微生物等，被截留或吸附在濾芯表面和孔隙內。

保安過濾器隨著制水時間的增長，濾芯因截留物的污染，其運行阻力逐漸上升。保安過濾器濾芯每3個月更換1次，同時當運行至進出口水壓差達0.1MPa時，更換濾芯。

2.5 純化水系統(tǒng)一級反滲透

反滲透裝置是借助壓力使水分子強迫透過對水分子有選擇作用的反滲透膜，可除去水中的溶解性鹽類、膠體、微生物、微粒和有機物等。反滲透是一種以壓力梯度為動力的膜分離過程，其如同分子過濾器一樣可有效地去除水中的溶解鹽類膠體細菌和有機物。反滲透過程是自然滲透的逆過程。在使用過程中，為產生反滲透過程需用水泵將含鹽水溶液施加壓力以克服其自然滲透壓，從而使水透過反滲透膜，將水中溶解鹽類等雜質阻止在反滲透膜的另一側。同時，為防止原水中溶解鹽類雜質在膜表面聚集，運行時濃水應不斷地沖洗膜表面并將濃水中及膜面上的雜質帶出，繼而實現(xiàn)反滲透除鹽凈化的全過程。

一級反滲透出水電導率及回收率可接受標準：出水電導率＜20μs/cm；55%≤回收率≤80%。

2013年我公司對避孕藥車間純化水系統(tǒng)的一級反滲透出水電導率、一級反滲透產水流量、一級反滲透流量、一級反滲透產水回收率歷史數(shù)據(jù)進行了整理分析，可知道一級反滲透在這段時間的運行情況，水質是否發(fā)生波動和變化，找出其在不同時間段水質的區(qū)別及影響水質的原因，從而找出改進的措施。

設備運行時，避孕藥車間的純化水系統(tǒng)一級反滲透出水電導率、一級反滲透產水流量、一級反滲透濃排流量每2h監(jiān)測1次，統(tǒng)計每天的一級反滲透出水電導率最大值，并將每月每天一級反滲透出水電導率最大值的平均值和最大值的數(shù)據(jù)（表4）繪制成趨勢圖（圖5），進行趨勢分析。統(tǒng)計純化水系統(tǒng)每月一級反滲透產水流量、一級反滲透濃排流量的最大流量值和最小流量值（表5），對一級反滲透產水流量、濃排流量檢測進行趨勢（圖6）分析。計算出一級反滲透每月的最大產水回收率和最小產水回收率（表5），對一級反滲透每月的最大產水回收率和最小產水回收率進行趨勢（圖7）分析。

表4 純化水系統(tǒng)一級反滲透每月每天出水電導率最大值的平均值和最大值

在分析周期內，純化水系統(tǒng)一級反滲透每天出水電導率最大值平均值7.56μs/cm，標準偏差為0.83，警戒限度為9.22μs/cm，糾偏限度為10.05μs/cm，數(shù)據(jù)在糾偏限度內且沒有大的波動，比較穩(wěn)定，均在可接受標準范圍內。

圖5 純化水系統(tǒng)一級反滲透出水電導率檢測趨勢圖

表5 一級反滲透每月產水流量、濃排流量的最大流量值和最小流量、最大產水回收率和最小產水回收率

在分析周期內，純化水系統(tǒng)一級反滲透產水回收率最大值的平均值為63.8%，最大值為64%；產水回收率最小的平均值為62.0%，最小值為61.7%；標準偏差為0.1；一級反滲透產水回收率上警戒限度為64%，下警戒限度為61.8%，上糾偏限度為64.1%，下糾偏限度為61.7%。數(shù)據(jù)均比較穩(wěn)定，均在可接受標準范圍內。

2.6 純化水系統(tǒng)EDI電除鹽裝置

EDI是一種電滲析技術和離子交換技術相融合的先進技術，系統(tǒng)能夠通過電磁場對陰、陽離子的選擇性透過作用與離子交換樹脂對離子的交換作用，在直流電場的作用下實現(xiàn)離子的定向遷移，從而完成水的深度除鹽，系統(tǒng)能夠完成樹脂連續(xù)不斷地自動再生，無需停機使用酸堿再生樹脂，從而能連續(xù)制取高品質純化水。EDI電除鹽裝置的出水電阻率及回收率可接受標準：出水電阻率≥2.0MΩ·cm；55%≤回收率≤80%。

圖6 純化水系統(tǒng)一級反滲透產水流量、濃排流量檢測趨勢圖

2013年我公司對避孕藥車間純化水系統(tǒng)的EDI電除鹽裝置的出水電阻率、EDI電除鹽裝置產水流量、EDI電除鹽裝置濃排量、EDI電除鹽裝置產水回收率的歷史數(shù)據(jù)進行了整理分析，可知EDI電除鹽裝置在這段時間的運行情況，水質是否發(fā)生波動和變化，找出其在不同時間段水質的區(qū)別及影響水質的原因，從而找出改進的措施。

圖7 純化水系統(tǒng)一級反滲透產水回收率趨勢圖

設備運行時，對EDI電除鹽裝置出水電阻率、EDI電除鹽裝置產水流量、EDI電除鹽裝置濃排量每2h監(jiān)測1次，統(tǒng)計每天的出水電阻率最小值，并將每月每天EDI電除鹽裝置出水電阻率最小值的平均值和最小值的數(shù)據(jù)（表6）繪制成趨勢圖（圖8），進行趨勢分析。

表6 純化水系統(tǒng)EDI電除鹽裝置每月每天出水電阻率最小值的平均值和最小值

圖8 純化水系統(tǒng)EDI電除鹽裝置出水電阻率檢測趨勢圖

統(tǒng)計每月EDI電除鹽裝置產水流量、EDI電除鹽裝置濃排流量的最大流量值和最小流量值（表7），對EDI電除鹽裝置產水流量、EDI電除鹽裝置濃排流量的最大流量值和最小流量值繪制成趨勢圖（圖9）分析。計算出EDI電除鹽裝置每月的最大產水回收率和最小產水回收率（表7），對EDI電除鹽裝置每月的最大產水回收率和最小產水回收率繪制成趨勢圖（圖10）分析。

在分析周期內，EDI電除鹽裝置每天出水電阻率的最小值平均值為10.25MΩ·cm，最小值為9.70MΩ·cm，標準偏差為0.33，警戒限度為9.59MΩ·cm，糾偏限度為9.26MΩ·cm。數(shù)據(jù)在糾偏限度范圍內且沒有大的波動，比較穩(wěn)定，均在可接受標準范圍內。

在分析周期內，EDI電除鹽裝置產水回收率最大值的平均值為78.0%，最大值為78.2%，標準偏差為0.1；產水回收率最小的平均值為75.4%，最小值為74.8%，標準偏差為0.4；EDI電除鹽裝置產水回收率上警戒限度為78.2%，下警戒限度為74.6%，上糾偏限度為78.3%，下糾偏限度為74.2%。數(shù)據(jù)均比較穩(wěn)定，均在可接受標準范圍內。

2.7 純化水系統(tǒng)進水壓力和產水壓力

2013年我公司對避孕藥車間純化水系統(tǒng)的進水壓力和產水壓力歷史數(shù)據(jù)進行了整理分析，從而獲知純化水系統(tǒng)進水和產水運行情況。統(tǒng)計每月避孕藥車間純化水系統(tǒng)的進水壓力和產水壓力的最大值和最小值（表8），并對避孕藥車間純化水系統(tǒng)進水壓力和產水壓力最大值和最小值進行趨勢分析，如圖11所示。

表7 EDI電除鹽裝置每月產水流量、濃排流量的最大流量值和最小流量、最大產水回收率和最小產水回收率

圖9 EDI電除鹽裝置產水流量、濃排流量檢測趨勢圖

圖10 EDI電除鹽裝置產水回收率趨勢圖

表8 純化水系統(tǒng)進水壓力和產水壓力最大值和最小值

在分析周期內，避孕藥車間純化水系統(tǒng)的進水壓力最大值0.3MPa，最小值0.22MPa；產水壓力最大值0.19MPa，最小值0.16MPa。數(shù)據(jù)均比較穩(wěn)定，均在可接受標準范圍內。

3 純化水系統(tǒng)制備過程中的微生物限度控制

微生物限度檢查用于測試純化水中的細菌、霉菌和酵母菌的數(shù)量。

3.1 法定標準

根據(jù)中國藥典（2010年版），純化水微生物限度標

圖11 EDI電除鹽裝置進水壓力和產水壓力趨勢圖準：取純化水，采用薄膜過濾法處理后，依據(jù)中國藥典附錄ⅪJ，細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每毫升不得超過100個。

3.2 微生物限度取樣點及取樣頻率

日常監(jiān)測時，對避孕藥車間純化水系統(tǒng)的純化水貯罐、總送水口、總回水口的微生物檢測每周1次，避孕藥車間純化水系統(tǒng)制備中其他取樣點的微生物檢測每月1次。表9為微生物限度取樣點及取樣頻率。

表9 微生物限度取樣點及取樣頻率

3.3 純化水微生物限度統(tǒng)計分析

我公司對2013年避孕藥車間純化水系統(tǒng)制備過程中純化水微生物限度檢驗歷史數(shù)據(jù)進行了整理分析，根據(jù)純化水系統(tǒng)每月制備過程中純化水微生物限度最大值，設立警戒限度、糾偏限度，系統(tǒng)考察純化水系統(tǒng)1年來制備過程中純化水微生物限度質量情況（表10）。通過微生物限度檢驗數(shù)據(jù)，考察2013年度避孕藥車間純化水系統(tǒng)制備過程是否處于穩(wěn)定狀態(tài)，避孕藥車間純化水系統(tǒng)運行能力是否與設計要求一致。

從純化水系統(tǒng)制備過程的微生物限度統(tǒng)計數(shù)據(jù)看出，純化水系統(tǒng)制備過程中原水箱、石英砂過濾器、活性炭過濾器、1號軟化器、2號軟化器、精密過濾器微生物限度菌落數(shù)μ+2δ值小于20CFU/mL，μ+3δ值小于25CFU/mL。

根據(jù)實際情況，規(guī)定原水箱、石英砂過濾器、活性炭過濾器、精密過濾器微生物限度菌落數(shù)警戒限度為30CFU/mL，糾偏限度為40CFU/mL；其他取樣點微生物限度菌落數(shù)警戒限度為10CFU/mL，糾偏限度為20CFU/mL。

3.4 純化水系統(tǒng)制備中微生物限度情況總結

統(tǒng)計2013年1—12月的監(jiān)測數(shù)據(jù)表明：避孕藥車間純化水系統(tǒng)運行良好，純化水系統(tǒng)制備過程中各取樣點的細菌、霉菌和酵母菌落總數(shù)最高為18CFU/mL，故系統(tǒng)完全符合設計和生產要求。從純化水系統(tǒng)運行檢測結果來看，避孕藥車間純化水系統(tǒng)制備中取樣點的細菌、霉菌和酵母菌落總數(shù)均未超過設定的警戒限度。

當取樣點的細菌、霉菌和酵母菌落總數(shù)值大于警戒限度，就應該關注純化水系統(tǒng)制備過程，此時純化水系統(tǒng)制備可能已偏離了正常的運行條件，質量管理部門應會同設備工程部門進行分析調查。當純化水系統(tǒng)取樣點的細菌、霉菌和酵母菌落總數(shù)值大于糾偏限度，質量管理部門應會同設備工程部門根據(jù)分析結果，對純化水系統(tǒng)的制備過程采取改進措施。

4 結語

隨著純化水系統(tǒng)更趨科學及標準的進一步提升，人們正在把目光從最終檢驗轉移到純化水系統(tǒng)的設計、運行、監(jiān)控、驗證等各個方面， 將終端把關轉換為純化水系統(tǒng)制備的過程控制，使生產純化水的過程能夠達到質量標準的要求，力爭穩(wěn)定地生產出符合質量要求的制藥用水。

表10 純化水系統(tǒng)制備過程中每月純化水微生物限度情況 單位：CFU/mL

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP指南：廠房設施與設備［M］.中國醫(yī)藥科技出版社，2011

［2］中華人民共和國衛(wèi)生部藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）［M］.中國醫(yī)藥科技出版社，2010

［3］中華人民共和國衛(wèi)生部.藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）［S］.中國醫(yī)藥科技出版社，2010