楊明臣 尚海賓

（河南創(chuàng)新藥業(yè)有限公司，河南安陽(yáng) 456150）

0 引言

藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP，硬件是基礎(chǔ)，軟件是保證，人員是關(guān)鍵[1]。文件作為GMP中的“軟件”，是GMP質(zhì)量管理體系的保證，文件的規(guī)范化管理是藥品生產(chǎn)過(guò)程規(guī)范化管理的前提。

1 GMP文件定義與范圍

定義：GMP文件是指一切涉及藥品生產(chǎn)、質(zhì)量管理全過(guò)程使用的書(shū)面標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)施過(guò)程中產(chǎn)生結(jié)果的記錄。藥品制造的全過(guò)程均依文件形式來(lái)體現(xiàn)。

范圍：工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、管理規(guī)程、確認(rèn)與驗(yàn)證、操作規(guī)程、記錄等。

2 文件管理的目的

為藥品生產(chǎn)、質(zhì)量管理提供唯一書(shū)面標(biāo)準(zhǔn)，避免語(yǔ)言上的差錯(cuò)與誤解而造成事故，以保證每批藥品的質(zhì)量盡可能與注冊(cè)工藝預(yù)先設(shè)計(jì)的質(zhì)量一致。任何活動(dòng)均有文字記錄可查，便于追溯，為改進(jìn)工作提供依據(jù)[2]。

3 文件管理流程

在GMP文件制定過(guò)程，文件標(biāo)頭填寫(xiě)制定日期、審核日期、批準(zhǔn)日期、生效日期、修訂時(shí)間尤為重要。GMP文件制定流程如下：文件制定（會(huì)審修改）→審核→批準(zhǔn)生效→分發(fā)培訓(xùn)→文件失效→文件存檔→定期回顧。

3.1 文件制定

由使用部門(mén)的相關(guān)人員起草建立、制定新文件或?qū)σ延形募M(jìn)行定期更新。

3.2 文件審核

3.2.1 格式審核

由使用部門(mén)的文件管理人員對(duì)照已規(guī)定的文件標(biāo)準(zhǔn)格式檢查相應(yīng)的字符字號(hào)、頁(yè)眉、頁(yè)腳和內(nèi)容。

3.2.2 內(nèi)容審核

由使用部門(mén)的技術(shù)負(fù)責(zé)人或管理負(fù)責(zé)人從法規(guī)、技術(shù)、質(zhì)量和管理方面確認(rèn)文件內(nèi)容。

3.3 批準(zhǔn)生效

文件經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)后即生效，政策類文件由公司最高管理層負(fù)責(zé)批準(zhǔn)，工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、管理規(guī)程、確認(rèn)與驗(yàn)證等指導(dǎo)類文件由質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)或生產(chǎn)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)，操作規(guī)程和輔助記錄由各部門(mén)負(fù)責(zé)人進(jìn)行批準(zhǔn)；原版空白批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄由生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人審核和批準(zhǔn)。

3.4 分發(fā)、培訓(xùn)

在文件批準(zhǔn)生效后立即發(fā)放，文件分發(fā)填寫(xiě)發(fā)放記錄。采用理論知識(shí)和實(shí)際操作相結(jié)合的培訓(xùn)方式，立即組織相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)，培訓(xùn)填寫(xiě)相應(yīng)培訓(xùn)記錄，培訓(xùn)合格方可上崗。如遇相關(guān)人員出差或請(qǐng)假等情況，在恢復(fù)上崗前進(jìn)行培訓(xùn)，培訓(xùn)合格方可上崗。

3.5 文件失效

不能同時(shí)有2個(gè)版本的文件在工作現(xiàn)場(chǎng)出現(xiàn)。已有文件失效后應(yīng)立即撤銷，防止錯(cuò)誤使用失效版本的文件。

3.6 文件存檔

（1）記錄填寫(xiě)要字跡清晰、內(nèi)容正確、數(shù)據(jù)完整、及時(shí)記錄，不得任意涂改或撕毀。記錄能真實(shí)詳細(xì)反映生產(chǎn)運(yùn)行狀況和人員工作情況，用于生產(chǎn)過(guò)程的回顧和追蹤批生產(chǎn)歷史；記錄是進(jìn)行年度質(zhì)量回顧、趨勢(shì)分析的重要依據(jù)，是文件系統(tǒng)重要的組成部分，能夠體現(xiàn)企業(yè)執(zhí)行GMP的實(shí)際情況。

（2）對(duì)于每批藥品的批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗(yàn)記錄、藥品放行審核記錄、批銷售記錄等，與本批產(chǎn)品有關(guān)的記錄由質(zhì)量管理部門(mén)按規(guī)定對(duì)文件進(jìn)行保存和歸檔，保存至有效期后一年銷毀。對(duì)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認(rèn)與驗(yàn)證、變更控制、偏差處理、人員培訓(xùn)等重要文件，在GMP要求長(zhǎng)期保存并由質(zhì)量管理部門(mén)按規(guī)定對(duì)文件進(jìn)行保存和歸檔，專人妥善管理，借閱時(shí)登記。

3.7 定期回顧

文件定期回顧規(guī)定時(shí)限為1年，檢查文件內(nèi)容是否適用于最新法規(guī)或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

3.7.1 審核

所有GMP相關(guān)文件均由質(zhì)量管理部門(mén)參與審核，工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、管理規(guī)程、操作規(guī)程、確認(rèn)與驗(yàn)證等指導(dǎo)文件以及原版空白的批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄由生產(chǎn)負(fù)責(zé)人和質(zhì)量負(fù)責(zé)人共同審核。

3.7.2 文件更新

除定期回顧外，政策類文件由質(zhì)量部門(mén)依據(jù)政策新的標(biāo)準(zhǔn)要求及時(shí)修訂；工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、管理規(guī)程、確認(rèn)與驗(yàn)證等指導(dǎo)文件由質(zhì)量負(fù)責(zé)人或生產(chǎn)負(fù)責(zé)人根據(jù)變更政策、注冊(cè)要求、更新法規(guī)或新的客戶需求隨時(shí)進(jìn)行修訂；操作規(guī)程和輔助記錄由各部門(mén)負(fù)責(zé)人根據(jù)確認(rèn)與驗(yàn)證的情況隨時(shí)進(jìn)行修訂；原版空白的批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄由生產(chǎn)負(fù)責(zé)人和質(zhì)量負(fù)責(zé)人根據(jù)確認(rèn)與驗(yàn)證情況隨時(shí)進(jìn)行修訂。

4 文件編制原則

4.1 文件格式要求

（1）文件文字用語(yǔ)規(guī)范、標(biāo)題明確、內(nèi)容確切易懂，編寫(xiě)順序合理，便于與其他文件區(qū)分。

（2）文件內(nèi)容要依據(jù)國(guó)家醫(yī)藥行業(yè)有關(guān)法律法規(guī)、GMP、中國(guó)藥典的要求制定。

（3）文件要內(nèi)容準(zhǔn)確，具有可操作性。

（4）各類文件具有統(tǒng)一性，便于識(shí)別其類別和文件查找的系統(tǒng)編碼。文件表頭、術(shù)語(yǔ)、符號(hào)、代號(hào)、尺寸、打印字體、格式統(tǒng)一，文件與文件之間相關(guān)內(nèi)容銜接一致。

（5）對(duì)需填寫(xiě)有關(guān)數(shù)據(jù)的文件和記錄，在文件格式設(shè)計(jì)時(shí)注意留足填寫(xiě)空間，便于填寫(xiě)內(nèi)容。

（6）文件的制訂、審核、批準(zhǔn)責(zé)任人均應(yīng)在文件上簽字，以保證文件的嚴(yán)肅與準(zhǔn)確性，文件按要求統(tǒng)一使用打印本，以防出錯(cuò)。

（7）文件中各種工藝技術(shù)參數(shù)的計(jì)量單位，按國(guó)家規(guī)定采用國(guó)際計(jì)量單位。

（8）原輔料、中藥材、成品名稱采用中國(guó)藥典或國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的法定名，適當(dāng)附注商品名或其他通用別名。

（9）文件應(yīng)具有改進(jìn)性，在使用過(guò)程中不斷完善、健全文件系統(tǒng)，定期對(duì)文件進(jìn)行復(fù)審、修訂。

（10）文件格式為目的、范圍、職責(zé)、術(shù)語(yǔ)定義、內(nèi)容等。

4.2 文件編碼要求

（1）系統(tǒng)性：統(tǒng)一分類和編碼，指定專人按照文件系統(tǒng)負(fù)責(zé)建立編碼系統(tǒng)，同時(shí)進(jìn)行記錄。

（2）準(zhǔn)確性：文件與編碼一一對(duì)應(yīng)，一文一碼，一旦文件撤銷，此文件編碼隨之作廢，不再使用。

（3）可追蹤性：制訂編碼系統(tǒng)規(guī)定時(shí)，應(yīng)能保證文件根據(jù)編碼系統(tǒng)的規(guī)定文件編碼，能任意調(diào)出文件，能隨時(shí)查詢文件變更的歷史并具有可追蹤性。

（4）識(shí)別性：制定編碼系統(tǒng)規(guī)定時(shí)，其編碼能便于識(shí)別文件的文本和類別。

（5）穩(wěn)定性：文件編碼系統(tǒng)確定后，不可輕易變動(dòng)，防止造成文件管理的混亂。

（6）相關(guān)一致性：文件一旦經(jīng)過(guò)修訂，必須給予所修訂文件新的編碼，同時(shí)對(duì)其相關(guān)文件中出現(xiàn)的該文件編碼進(jìn)行修訂。

（7）發(fā)展性：制訂編碼系統(tǒng)規(guī)定時(shí)，要考慮企業(yè)將來(lái)的發(fā)展及管理手段的改進(jìn)。

4.3 記錄編制要求

（1）一致性：記錄的內(nèi)容與工藝規(guī)程標(biāo)準(zhǔn)、崗位操作規(guī)程編制相一致，關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝控制數(shù)據(jù)能在記錄中體現(xiàn)出來(lái)。

（2）合理性：根據(jù)填寫(xiě)數(shù)據(jù)的字符長(zhǎng)度預(yù)留足夠位置，根據(jù)操作程序的先后安排填寫(xiě)數(shù)據(jù)。

（3）負(fù)責(zé)性：每項(xiàng)操作操作人、復(fù)核人均應(yīng)簽注姓名和日期。生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備儀器自動(dòng)打印記錄，圖譜和曲線圖等應(yīng)標(biāo)明產(chǎn)品或樣品名稱、批號(hào)和設(shè)備儀器信息；質(zhì)量部門(mén)負(fù)責(zé)電子備份記錄。

（4）明示性：生產(chǎn)管理的標(biāo)準(zhǔn)文件、質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)文件、操作的標(biāo)準(zhǔn)文件與記錄相關(guān)聯(lián)。

5 文件編碼方法

編碼由文件分類標(biāo)準(zhǔn)代碼、文件屬類代號(hào)、文件所在類別項(xiàng)下編號(hào)、文件版本號(hào)、文件所需記錄編號(hào)組成，各部分中間用“—”隔開(kāi)。文件編碼方法如下：

5.1 文件分類標(biāo)準(zhǔn)代號(hào)用英文字母表示

SMP：標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程；

SOP：標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；

TS：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。

5.2 SMP/SOP文件的屬類代號(hào)用阿拉伯?dāng)?shù)字表示

01：機(jī)構(gòu)與人員；

02：廠房與設(shè)施；

03：設(shè)備；

04：物料與產(chǎn)品；

05：確認(rèn)與驗(yàn)證；

06：文件管理；

07：生產(chǎn)管理；

08：質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；

09：委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)；

10：產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回；

11：自檢。

5.3 文件所在類別項(xiàng)下編號(hào)用阿拉伯?dāng)?shù)字表示

編號(hào)包括000～999，位數(shù)不夠時(shí)可按需增加為0 000～9 999。

5.4 文件版本號(hào)用阿拉伯?dāng)?shù)字表示

新訂文件版本號(hào)為00，修訂版本號(hào)從01開(kāi)始，后續(xù)更新。

舉例：完整的SM（O）P文件編碼格式如圖1所示。

圖1 完整的SM（O）P文件編碼格式

如：SMP-05-009-00表示新訂的“確認(rèn)與驗(yàn)證”文件的第9個(gè)管理文件。

5.5 文件所需記錄編碼用小寫(xiě)英文字母表示

記錄編號(hào)按順序依次排列為a、b、c等。

舉例：完整的SOP文件記錄編碼格式如圖2所示。

圖2 完整的SOP文件記錄編碼格式

如：S0P-07-009-00-a表示新訂的生產(chǎn)管理操作第9個(gè)文件所使用的記錄編碼。

6 文件保密

文件是企業(yè)的重要資源，涉及到商業(yè)機(jī)密和生產(chǎn)機(jī)密[3]。電子版全套文件應(yīng)保存在質(zhì)量部門(mén)電腦加密保管，管理規(guī)程、生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作規(guī)程、確認(rèn)與驗(yàn)證方案及報(bào)告等核心文件，在QA監(jiān)督下打印復(fù)印所需的份數(shù)，登記打印記錄。對(duì)打印過(guò)程、使用過(guò)程破損污染的文件應(yīng)及時(shí)上交，換取新印制的文件，并填寫(xiě)更換臺(tái)賬記錄備查。生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作規(guī)程、批生產(chǎn)記錄應(yīng)由各部門(mén)負(fù)責(zé)人加鎖保管，嚴(yán)禁帶離工作崗位，并建立記錄領(lǐng)用發(fā)放臺(tái)賬的記錄備查。

7 結(jié)語(yǔ)

文件管理是生產(chǎn)過(guò)程規(guī)范化管理的前提，是保證藥品質(zhì)量安全有效的重要手段，是一項(xiàng)長(zhǎng)期繁重細(xì)致的工作。在實(shí)際工作中，藥品生產(chǎn)過(guò)程、藥品質(zhì)量通過(guò)文件管理來(lái)體現(xiàn)，這標(biāo)志著藥品生產(chǎn)企業(yè)的管理水平，體現(xiàn)了GMP的執(zhí)行情況。因此，企業(yè)在改進(jìn)硬件條件的同時(shí)，更應(yīng)注重提高文件管理的水平，以便生產(chǎn)出符合注冊(cè)工藝和預(yù)定用途的合格藥品，保障人民用藥安全有效，這就要求在執(zhí)行GMP的工作中應(yīng)保證文件的有效實(shí)施。

［1］鄧萍，梁毅.新版GMP要求下的文件管理解析［J］.機(jī)電信息，2011（26）

［2］王麗麗.GMP文件管理及編制要求［J］.化工管理，2013（10）

［3］管媛媛，梁毅.制藥企業(yè)GMP文件管理中的幾點(diǎn)問(wèn)題［J］.醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)，2007（4）