楊 芹(綜述)，王少華(審校)

(南華大學深圳福田婦幼保健院兒科，廣東 深圳 518045)

早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷是一種由于感染、缺氧、缺血等因素引起的腦白質(zhì)神經(jīng)膠質(zhì)細胞損傷，主要發(fā)生在胎齡24～35周發(fā)育未成熟的早產(chǎn)兒，為早產(chǎn)兒最常見、最嚴重的腦損傷形式之一。腦白質(zhì)軟化(periventricular leukomalacia，PVL)是其最嚴重的結(jié)局之一。自19世紀PVL正式命名以來，越來越引起國內(nèi)外學者的重視。國外有文獻報道，早產(chǎn)兒腦損傷在歐美國家發(fā)生率為10%～12%[1]；有調(diào)查研究表明,超過25%的患兒可出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)發(fā)育延遲、協(xié)調(diào)能力差等,腦癱發(fā)生率也高達10%[2]。即使是未發(fā)生腦癱的患兒，仍有25%～50%在以后的生活中表現(xiàn)出認知障礙和學習能力低下[3]。由于其早期的臨床表現(xiàn)多不明顯，不利于及時干預及治療，因此了解其發(fā)生機制、盡早診斷顯得尤為重要。

1 病因及發(fā)病機制

1.1腦血管因素 許多病理學及影像學檢查證實，腦白質(zhì)損傷主要是由于各種原因引起腦室周圍組織的供血不足。早產(chǎn)兒腦血管發(fā)育尚未成熟，是導致早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷發(fā)生的主要原因。腦白質(zhì)血液供應主要是由大腦中動脈的長穿支和短穿支完成(部分來源于前、后動脈)。長穿支由大腦前、中、后動脈延伸，穿透腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)，供應腦室周圍深部白質(zhì)特別是側(cè)腦室角極部外側(cè)的血液，在孕期24～28周開始出現(xiàn)。此期，腦室周圍血流分布最少，最易損傷。短穿支則出現(xiàn)較晚，孕32周后數(shù)量才逐漸增多，終止于淺表的白質(zhì)區(qū)，與長穿支匯合，使腦室周圍的終末動脈血供范圍縮小，減少了腦白質(zhì)的缺血性損傷。有調(diào)查研究表明,胎齡越小,出生體質(zhì)量越低,PVL發(fā)生率越高,損傷程度越重,說明腦白質(zhì)損傷與腦血管的發(fā)育成熟度相關[4]。正常情況下，腦血管本身有一定的血流調(diào)節(jié)能力，以維持腦細胞需要的正常血流量。但早產(chǎn)兒血流的調(diào)節(jié)能力不足,自動調(diào)節(jié)范圍小，全身血流、血壓動力學的改變均易引起腦血管血流的變化，造成缺血/再灌注的損傷[5]。嚴重的低血壓、低碳酸血癥、休克、反復的呼吸暫停、酸中毒等一些嚴重疾病均可引起其自動調(diào)節(jié)能力受損,使PVL發(fā)病率增加[6]。

1.2少突膠質(zhì)細胞損傷 腦白質(zhì)的主要組成成分是神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)纖維，損傷的主要病理類型為少突膠質(zhì)細胞(oligodendrocyte,OL)的凝固性壞死，導致腦白質(zhì)容積減少及腦室擴大。OL主要包括OL前體,不成熟OL以及成熟OL，OL前體又包括早期OL前體和晚期OL前體，其中晚期OL前體是組成髓鞘的前體細胞，在孕23～32周分化最為活躍，對缺血缺氧、應激反應、谷氨酸增多等損傷較成熟OL敏感，此期也是早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的好發(fā)期，晚期OL前體的易損性機制尚未完全明確，可能與晚期OL缺乏抗自由基能力、抗氧化等防御機制發(fā)育不完善有關[7-8]。缺氧缺血和宮內(nèi)感染是早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷最主要的原因。腦組織發(fā)生缺血缺氧(主要是缺血/再灌注)損傷時，會產(chǎn)生大量自由基、谷氨酸。氧自由基通過損傷細胞脂質(zhì)、阻斷遺傳物質(zhì)合成和運輸使細胞發(fā)生凋亡。谷氨酸損傷OL前體主要通過兩種途徑：一種是通過激活谷氨酸和胱氨酸的交換，增加胱氨酸的消耗、減少谷胱甘肽合成，以此來減弱細胞對自由基清除，此為非受體途徑，稱自由基介導的OL前體細胞死亡；另一種是通過控制Ca2+通道的開放，增加Ca2+內(nèi)流，從而激活脂肪酶、核酸內(nèi)切酶等，此為受體途徑，稱OL前體細胞的神經(jīng)毒性死亡。宮內(nèi)感染一方面增大早產(chǎn)的概率，另一方面也會產(chǎn)生大量的炎性因子，通過不同途徑引發(fā)腦損傷[9]，有研究證明，宮內(nèi)感染可能與Notch信號通路缺口有關[10]。炎性因子在早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷中的作用也是目前國內(nèi)外研究的熱門話題。

2 診斷方法

在新生兒早期，單純依靠患兒的臨床表現(xiàn)很難確定早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的發(fā)生，因為早產(chǎn)兒本身神經(jīng)系統(tǒng)體征缺乏特異性，加上全身其他疾病，表現(xiàn)為反應差、肌張力低下等非特異性癥狀，很難與其他原發(fā)疾病癥狀鑒別，故需早期結(jié)合輔助檢查進行診斷。

2.1實驗室檢查 目前，對早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的分子學機制進行研究發(fā)現(xiàn)，細胞因子在腦損傷的發(fā)生中起到重要作用。在病理學檢驗中發(fā)現(xiàn)細胞因子，如白細胞介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子α、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specificenolase，NSE)等在腦損傷區(qū)呈高表達狀態(tài)，且在動物實驗中發(fā)現(xiàn)細胞因子出現(xiàn)的時間早于臨床癥狀及影像學等檢查結(jié)果。IL-6在腦組織中主要由星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生，在免疫和炎性反應中發(fā)揮重要作用，是免疫-神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡調(diào)節(jié)的重要分子。不良刺激和病毒感染均能促使IL-6產(chǎn)生增加。另有研究表明，IL-6在中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有神經(jīng)保護和神經(jīng)營養(yǎng)作用，是腦缺氧神經(jīng)細胞死亡的一種重要內(nèi)生拮抗劑，在正常情況下，IL-6水平極少，當發(fā)生腦損傷時，釋放量會顯著增加[11]。NSE是存在于大腦神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞內(nèi)的一種蛋白質(zhì)，細胞發(fā)生缺血缺氧等損傷時，細胞膜的結(jié)構和功能受到破壞，NSE便從細胞質(zhì)中釋放出來，進入血液循環(huán)及腦脊液，從而其水平升高[12]。NSE為神經(jīng)元的標志酶，且釋放量與腦損傷的程度呈正相關，它是腦損傷的敏感性和特異性指標[13]。有學者對早產(chǎn)兒血清中IL-6、NSE的變化進行研究，發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)損傷患兒血清中IL-6、NSE在損傷急性期顯著升高，且與神經(jīng)功能性缺損呈正相關，可作為評判腦白質(zhì)損傷程度的指標[14]。Thomas[15]認為IL-1、腫瘤壞死因子α、IL-18在腦白質(zhì)損傷中起到促進作用，且在腦脊液中水平顯著升高。PVL患兒血清IL-18升高，可用于早期診斷PVL[16]。在結(jié)合其高危因素、臨床表現(xiàn)及常規(guī)檢查的基礎上，動態(tài)監(jiān)測炎性因子、NSE對早期發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷、早期診斷、提高治愈率具有一定的指導意義，可作為腦白質(zhì)損傷早期診斷的生化標志物。

2.2影像學檢查

2.2.1頭顱超聲 頭顱超聲主要用于新生兒大腦圖像監(jiān)測，操作簡單便捷、可床旁監(jiān)測。由于其對患兒影響較少、監(jiān)測相對安全、需要時可隨時重復檢查等特點現(xiàn)已成為我國新生兒腦損傷首選的檢查方法。頭顱超聲可監(jiān)測腦發(fā)育的成熟度及腦損傷的進展,對局灶性白質(zhì)損傷(即典型的PVL)較容易檢出，但是對于彌漫性的腦白質(zhì)損傷的敏感性較差[3]。局灶性腦白質(zhì)損傷的特點是腦室周圍白質(zhì)的凝固性壞死，導致膠質(zhì)細胞缺失，囊腔形成，早期表現(xiàn)為局部水腫，一般發(fā)生在急性缺血缺氧后6～12 h。超聲檢查上主要表現(xiàn)為區(qū)域回聲增強，輕度水腫會在數(shù)日(一般在1周)內(nèi)消失，水腫越嚴重，發(fā)生液化、壞死的概率就會增加，腦損傷就會越嚴重[17]。超聲回聲的強弱可判斷腦白質(zhì)損傷的程度，也可檢查隨時間的變化逐漸進化成的囊性病變(嚴重者一般3～4周后則有囊腔形成)，也可根據(jù)囊性病變發(fā)生的位置、大小、程度判斷其預后。胎齡<32周，有腦損傷高危因素的患兒生后應進行常規(guī)的頭顱超聲檢查，一般在生后3 d和7 d，對于檢查異常的患兒要定期隨訪檢查。頭顱超聲對早期白質(zhì)水腫較為敏感，但是對于無囊腔形成的腦白質(zhì)病變漏診率較大[18]。雖然近年來超聲技術不斷改良進步，敏感性和特異性也大有提高，并已廣泛用于我國新生兒科，但在實際運用中仍具有一定的局限性：成像的質(zhì)量有賴于操作者的經(jīng)驗和技術，很多部位難以在圖像中表露出來，很多腦部異常難以發(fā)現(xiàn)。腦白質(zhì)損傷的檢查仍需結(jié)合其他檢查項目以提高診斷率。

2.2.2頭顱CT 頭顱CT在腦白質(zhì)損傷早期水腫階段可表現(xiàn)為低密度區(qū)域信號，一般是在側(cè)腦室前角上外側(cè)，但是由于早產(chǎn)兒本身白質(zhì)普遍性未髓鞘化而呈低密度表現(xiàn)，因而早期腦白質(zhì)損傷缺乏特異性,僅在晚期PVL腦室擴大、白質(zhì)減少有診斷意義[19]。早期CT的應用僅排除顱內(nèi)出血及其他先天性病變。

2.2.3核磁共振成像 在腦白質(zhì)損傷的診斷中，磁共振相對于頭顱超聲敏感性較高，但由于其檢查操作時間長、費用較高、檢查需搬動患兒、對于危重患兒檢查不方便等，在我國腦損傷檢測不如頭顱超聲應用廣泛。腦白質(zhì)損傷的早期表現(xiàn)為組織水腫，而常規(guī)的磁共振成像和CT對水腫顯示不明顯。在局灶性腦白質(zhì)損傷中，主要被識別的是側(cè)腦室周圍短T1信號和短T2信號，但在損傷早期磁共振成像很難識別，損傷后期才表現(xiàn)為高信號。彌漫性的腦損傷中，磁共振成像很難識別，而彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)對早期的病變部位可以顯示異常的高信號，對局灶性和彌散性白質(zhì)損傷均有較好的診斷效果。DWI根據(jù)水分子在組織中的運動狀態(tài)，來反映組織結(jié)構的差別。表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)可反映水分子的彌散強度，當受損的腦細胞發(fā)生水腫時，水分子的彌散減慢，ADC值降低，DWI則表現(xiàn)為高信號，隨后細胞破裂，水分子彌散加快，DWI信號逐漸減弱。而早期磁共振信號正常，隨后才出現(xiàn)相應變化。常規(guī)磁共振在早期腦白質(zhì)損傷的診斷上容易發(fā)生疏漏。Inder等[20]研究發(fā)現(xiàn)在對腦白質(zhì)損傷的早期診斷方面DWI比常規(guī)磁共振更具優(yōu)勢，國內(nèi)也有學者對DWI診斷腦白質(zhì)損傷作出類似研究[21-22]，認為DWI更適用于腦白質(zhì)損傷的急性期診斷，建議監(jiān)測的時間在生后2～7 d進行。

2.3其他診斷方法

2.3.1振幅整合腦電圖 其是一種長時間記錄腦電圖，并以半對數(shù)形式輸出,以反映大腦背景活動整體水平的無創(chuàng)性腦功能監(jiān)護方法，目前已成為一種評估腦皮質(zhì)狀態(tài)的重要工具。近年來振幅整合腦電圖已逐漸廣泛用于新生兒重癥監(jiān)護室，評估新生兒腦功能狀態(tài)、早產(chǎn)兒腦發(fā)育成熟度、胎齡預測、缺血缺氧性腦病、腦室內(nèi)出血等腦損傷行疾病及亞低溫指導治療等。電極P3、P4放置的頂葉位置，即大腦血液供應的邊境“分水嶺區(qū)”，也是腦白質(zhì)的好發(fā)區(qū)域[23]。腦電圖在發(fā)現(xiàn)PVL的病理學特點中扮演重要的角色，活躍的尖波、棘波在早期監(jiān)測PVL中有重要價值，但在輕度PVL中敏感性不足。振幅整合腦電圖可對生后24 h的新生兒預測缺氧對其影響及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的成熟度。對于PVL患兒急性期異常腦電圖出現(xiàn)在生后1～4 d，慢性階段的異常出現(xiàn)稍遲，一般在生后5～14 d[24]。腦白質(zhì)損傷的患兒腦電圖主要表現(xiàn)出腦電背景活動抑制、持續(xù)性低電壓、爆發(fā)活動延長、波形紊亂等。由于其操作簡單，無需專業(yè)人員操作，容易讀圖，可以像監(jiān)測心電、血壓一樣實時監(jiān)測而被逐漸廣泛應用，且至今尚無報道指出對新生兒有不良反應。它提供了其他輔助檢查無法獲得的信息，對早產(chǎn)兒PVL的早期診斷的靈敏度和特異度也較高[19]，但腦白質(zhì)損傷的確診仍需結(jié)合影像學的檢查結(jié)果。振幅整合腦電圖目前正被越來越多的新生兒科醫(yī)師接受和研究，未來在新生兒重癥監(jiān)護室應用將有很大前景和空間。

2.3.2近紅外光譜測定技術 缺氧缺血是腦白質(zhì)損傷的基礎，是導致腦神經(jīng)膠質(zhì)細胞死亡的重要原因，因此早期監(jiān)測腦部氧飽和情況是預測腦損傷發(fā)展的重要手段。近紅外光譜測定技術(near infrared spectroscopy,NIRS):利用近紅外光譜吸收度不同來測定大腦氧合血紅蛋白、還原血紅蛋白的變化，來反映腦組織氧飽和度及血流動力學的改變，是一種可以連續(xù)、實時提供大腦血液灌注問題的早期信號光學技術。Booth等[25]用NIRS測定被麻醉的小豬腦部血氧及血流的變化，認為NIRS可提供低水平的腦血流量及低供氧量的早期警報，可以幫助防止PVL的進展。國內(nèi)亦有研究通過應用NIRS 監(jiān)測早產(chǎn)兒腦血流自主調(diào)節(jié)功能,認為NIRS可預測腦血流自主調(diào)節(jié)功能是否受損,預測早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生與否，胎齡越小、出生體質(zhì)量越低的早產(chǎn)兒,腦血管發(fā)育越不成熟，腦血流自主調(diào)節(jié)功能越易損傷，重度窒息、低氧血癥及呼吸機輔助通氣均為腦血流損傷的高危因素[26]。早產(chǎn)兒腦損傷與腦功能異常密切相關，影響早產(chǎn)兒的腦反應性及神經(jīng)發(fā)育。通過NIRS,早期對早產(chǎn)兒進行腦血流監(jiān)測，從而對腦功能進行評價,了解其神經(jīng)發(fā)育水平，對腦白質(zhì)損傷的早期診斷、預后評估具有一定意義。

3 結(jié) 語

早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷是早產(chǎn)兒的常見病，常導致嚴重的后遺癥，對患兒個人、家庭和社會都帶來極大的精神和經(jīng)濟負擔。目前尚無有效的治療方法，主要以預防高危因素為主，且其診斷尚無明確標準。后遺癥的嚴重程度與腦白質(zhì)損傷部位、大小有關，因此，隨著對早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷發(fā)病機制的探討及各種檢查方法的深入研究，綜合性早期診斷對降低漏診率、早期實施干預方案、減少后遺癥的發(fā)生有很好的指導作用，對改善早產(chǎn)兒的遠期預后、提高我國人口素質(zhì)有重要的意義。

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