秦秀蘭，溫悅，孟德勝

(第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所藥劑科，重慶 400042)

川崎病(kawasaki disease，KD)是種病因尚不十分清楚的以變態(tài)反應(yīng)性全身血管炎為主要病理改變的小兒急性發(fā)熱性疾病[1]，主要侵犯大、中血管，其中冠狀動(dòng)脈血管炎引起的冠脈瘤和冠脈狹窄最為嚴(yán)重，可導(dǎo)致缺血性心臟病、心肌梗死和猝死。其嚴(yán)重并發(fā)癥冠狀動(dòng)脈性心臟病已成為小兒主要的后天性心臟病。KD臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、球結(jié)膜充血等[2]。小兒上呼吸道感染多由各種病毒感染所導(dǎo)致，主要有鼻病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒等，病毒感染后可繼發(fā)細(xì)菌感染，往往伴有發(fā)熱、咳嗽、咽痛等一系列癥狀。其中，上呼吸道病毒感染病程具有自限性，不需要使用抗菌藥物，予以對(duì)癥治療即可痊愈。但少數(shù)患者系細(xì)菌性感染或在病毒感染基礎(chǔ)上繼發(fā)細(xì)菌性感染，此時(shí)可以予以抗菌治療[3-4]。

1 病例介紹

患兒，男，1歲9個(gè)月，體質(zhì)量14 kg。因無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39.0℃，偶爾有輕微咳嗽入院，體檢:體溫正常，精神尚可，咽部充血，扁桃體無(wú)腫大，雙肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干濕性啰音，心腹陰性。入院診斷:急性上呼吸道感染。經(jīng)住院治療后，患兒病情穩(wěn)定，面色紅潤(rùn)，呼吸平穩(wěn)，胃腸功能良好，精神食欲好，雙肺呼吸音清晰，未聞及濕性啰音，心腹陰性。淋巴結(jié)無(wú)腫大，雙眼結(jié)膜無(wú)充血，咽部無(wú)充血，扁桃體不大，無(wú)皮疹。病情康復(fù)，臨床治愈出院。

2 臨床治療原則與方案

2.1 臨床醫(yī)師的思維 2011年3月21日入院診斷:急性上呼吸道感染。2011年3月23日患兒反復(fù)高熱，背部出現(xiàn)針尖大小的紅色皮疹，左側(cè)頸部可捫及黃豆大小的淋巴結(jié)，光滑無(wú)壓痛，雙眼結(jié)膜充血，口唇紅，咽部充血，肛周紅，未見(jiàn)明顯脫屑。雙眼充血，無(wú)四肢末端硬腫，病理征未引出。醫(yī)生考慮上呼吸道感染合并KD可能性較大。此川崎病患兒由于患病初期細(xì)菌、病毒引發(fā)的上呼吸呼吸道感染癥狀明顯，根據(jù)患兒癥狀體征及檢驗(yàn)結(jié)果，行抗感染治療。

2.1.1 醫(yī)師抗菌藥物主要治療方案 抗菌藥物使用情況:2011年3月21～22日，注射用頭孢孟多酯鈉0.5 g，bid;2011年3月23日 ～4月5日，注射用頭孢硫脒1 g，bid;2011年3月23～27日，注射用鹽酸頭孢吡肟0.5 g，bid;2011年3月28～30日，注射用美洛西林鈉1 g，bid;2011年3月31日～4月3日，注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉1 g，bid。血常規(guī)主要指標(biāo):2011年 3月 21日，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)21.59×109·L－1，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)(N)0.719;淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)(L)0.226;C反應(yīng)蛋白48 mg·L－1;2011年3月23 日，WBC 4.51 ×109·L－1，N 0.696，L 0.231，C 反應(yīng)蛋白54 mg·L－1;2011年3月25日，WBC 6.70×109·L－1，N 0.492，L 0.388，C 反應(yīng)蛋白 3 mg·L－1;2011 年3 月27 日，WBC 10.12 ×109·L－1，N 0.485，L 0.397，C 反應(yīng)蛋白 21 mg·L－1;2011年 3月 30日，WBC 5.70 ×109·L－1，N 0.227，L 0.632，C 反應(yīng)蛋白＜1 mg·L－1。

2.1.2 醫(yī)師抗病毒藥物治療方案 2011年3月21日～4月1日和2011年4月8～13日給予注射用單磷酸阿糖腺苷 0.1 g，iv，qd。

2.1.3 方案分析與評(píng)價(jià) 此例患兒入院時(shí)，發(fā)熱，最高體溫 39.0℃，偶爾有輕微咳嗽;WBC:21.59×109·L－1;N 0.719;L 0.226;C 反應(yīng)蛋白 48 mg·L－1，醫(yī)生主要考慮為細(xì)菌性感染，經(jīng)抗菌藥物治療后，患兒體溫恢復(fù)正常，呼吸平穩(wěn)，精神食欲好，雙肺呼吸音清晰，未聞及濕啰音;相關(guān)主要血常規(guī)指標(biāo)明顯下降，2011年3 月 30 日 WBC 5.7 ×109·L－1;N 0.227;L 0.632;C-反應(yīng)蛋白 ＜1 mg·L－1，抗菌藥物治療有效。

抗菌藥物使用分析如下。①急性上呼吸道感染用注射用鹽酸頭孢吡肟(屬特殊使用類藥物)、注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(12歲以下兒童使用本品的安全有效性尚不清)，屬遴選藥物不適宜。②注射用頭孢孟多酯鈉 0.5 g，bid，連用 2 d，WBC 由 21.59 ×109·L－1下降為 4.51 ×109·L－1，在治療有效的情況下，治療方案改為注射用頭孢硫脒+注射用鹽酸頭孢吡肟或注射用美洛西林鈉或注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，顯然不合理?？咕幬镉盟? d后需要進(jìn)行用藥評(píng)價(jià)，確定是否繼續(xù)使用[5]。③注射用頭孢硫脒分別聯(lián)用鹽酸頭孢吡肟、美洛西林鈉、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉;部分抗菌譜重疊;且競(jìng)爭(zhēng)同一結(jié)合靶點(diǎn)同類抗菌藥聯(lián)用作用加強(qiáng)的同時(shí)，毒副作用也會(huì)增加。④2011年3月30日始無(wú)發(fā)熱，但仍用注射用頭孢硫脒6 d才停藥，與《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》不符。⑤注射用頭孢硫脒:小兒按體質(zhì)量每天50～100 mg·kg－1，分2～4次給藥。此患兒14 kg，本品1 g，bid，靜脈滴注，劑量偏大。注射用頭孢硫脒屬時(shí)間依賴抗菌藥物，臨床藥效的關(guān)鍵是維持、延長(zhǎng)有效濃度時(shí)間，要求T＞MIC%至少達(dá)到給藥間隔時(shí)間的40% ～50%[5-6]。

抗病毒藥物的使用分析:2011年3月28日患兒靜脈血呼吸道芯片檢驗(yàn)，顯示流行性感冒病毒、腺病毒及呼吸道合胞病毒陽(yáng)性;靜脈血人類皰疹病毒全套顯示:病毒殼抗原(IgG)陽(yáng)性，抗 EBV核抗原IgG陽(yáng)性;2011年4月11日淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)升高，提示病毒感染。2011年3月21日～4月1日和2011年4月8～13日給予注射用單磷酸阿糖腺苷，選藥合理。單磷酸阿糖腺苷用于治療皰疹病毒感染所致的口炎、皮炎、腦炎及巨細(xì)胞病毒感染。必要時(shí)可用注射用炎琥寧。炎琥寧治療兒童感染性疾病，尤其是上呼吸道感染效果良好，其療效優(yōu)于利巴韋林[7]。注射用利巴韋林用于病毒性呼吸道感染，盡早用藥，呼吸道合胞病毒性肺炎病初3 d內(nèi)給藥一般有效，不宜用于未經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確診為呼吸道合胞病毒感染的患者。2004年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局組織專家形成的《利巴韋林專題討論會(huì)紀(jì)要》對(duì)兒科使用的意見(jiàn)是:結(jié)合現(xiàn)有可檢索到的文獻(xiàn)，建議利巴韋林制劑限用于危及生命、無(wú)可供選擇的治療或可以選擇的治療無(wú)效的疾病(如呼吸道合胞病毒所致的嚴(yán)重支氣管炎、肺炎)。

2.2 川崎病病情進(jìn)展及方案討論

2.2.1 臨床醫(yī)師的思維 此川崎病患兒早期表現(xiàn)為上呼吸道感染，進(jìn)行抗細(xì)菌、抗病毒治療是合理的。隨著病情的進(jìn)展，患兒反復(fù)高熱，背部出現(xiàn)針尖大小的紅色皮疹，左側(cè)頸部可捫及黃豆大小的淋巴結(jié)，雙眼結(jié)膜充血，口唇紅，咽部充血，肛周紅，未見(jiàn)明顯脫屑;心臟腹部彩超無(wú)明顯異常。用丙種球蛋白、阿司匹林腸溶片等川崎病治療用藥后，患兒未再發(fā)熱，淋巴結(jié)無(wú)腫大，雙眼結(jié)膜無(wú)充血，咽部無(wú)充血，扁桃體不大，無(wú)皮疹，治療有效。此例診斷與治療與川崎病診治相符[1]。

2.2.2 病情進(jìn)展及治療方案 2011年3月24～27日，患兒仍反復(fù)高熱，上述體征反復(fù)出現(xiàn)。血清結(jié)果:抗溶血素 O(ASO)106 kU·L－1;血沉 108 mm·h－1。藥師建議行川崎病治療，醫(yī)生采納，2011年3月24日和3月29日，靜注丙種球蛋白25 g·d－1，靜脈滴注，以增強(qiáng)機(jī)體抗感染能力和免疫調(diào)節(jié)功能，控制川崎病炎癥。2011年3月29日～4月1日行抗血小板治療:阿司匹林腸溶片180 mg，tid。2011年4月2～13日，阿司匹林腸溶片100 mg，每天2或3次?；純河帽N球蛋白等治療后，2011年3月30日～4月7日未再發(fā)熱，精神好，無(wú)咳嗽，無(wú)聲嘶，無(wú)發(fā)紺及呼吸困難。但雙眼結(jié)膜充血、口唇紅、咽部充血、肛周紅等川崎病癥狀與體征持續(xù)存在。

3 討論

KD是一種常見(jiàn)的小兒血管炎綜合征，單核-巨噬細(xì)胞過(guò)度活化所引起的全身免疫功能紊亂是其主要免疫病理特征，激活后產(chǎn)生大量細(xì)胞因子、免疫球蛋白及循環(huán)復(fù)合物介導(dǎo)KD的發(fā)生和發(fā)展。發(fā)病可能與感染有關(guān)。本病心血管受累顯著且發(fā)生率高，約50%患兒有一過(guò)性冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，20% ～30%發(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤。早期病變包括全身血管炎，全心炎，特別是冠狀動(dòng)脈炎，后期有血栓栓塞從而導(dǎo)致心肌梗死及缺血性心臟病[8]。目前治療的最佳方案仍是阿司匹林+靜注丙種球蛋白，阿司匹林有抑制血栓素形成與抗血小板粘附的作用，單用或與雙嘧達(dá)莫合用可防止冠狀動(dòng)脈血栓形成。但若在治療期間患兒再感染水痘或流感，應(yīng)暫停用阿司匹林，以免發(fā)生瑞氏綜合征。

據(jù)報(bào)道，丙種球蛋白可縮短KD病程，降低冠狀動(dòng)脈病變(CAL)發(fā)生率，且在病程＜10 d內(nèi)應(yīng)用丙種球蛋白效果較佳，尤其在病程3 d內(nèi)應(yīng)用丙種球蛋白治療效果最佳，丙種球蛋白治療對(duì)防治冠狀動(dòng)脈損害有重要作用[9]。治療方法:丙種球蛋白一次靜脈輸注1～2 g·kg－1，10～12 h輸入，應(yīng)用多在病程3～10 d進(jìn)行，超過(guò)10 d，有持續(xù)炎癥征象者仍繼續(xù)使用;阿司匹林50～80 mg·kg－1·d－1，分 2 或 3 次口服，退熱后3 d逐漸減量，約2周后依血沉恢復(fù)情況減至3～5 mg·kg－1·d－1，維持 6 ～ 8 周，如發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變，則延長(zhǎng)用藥至冠脈恢復(fù)正常，同時(shí)加服多潘立酮3～5 mg·kg－1·d－1。阿司匹林聯(lián)用大劑量丙種球蛋白，在縮短熱程、癥狀改善、降低冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率方面均明顯優(yōu)于阿司匹林單用，其機(jī)制可能是:丙種球蛋白與免疫復(fù)合表面的FC受體結(jié)合，起到封閉作用，從而阻斷表面的免疫性炎癥;抑制內(nèi)源性致熱因子;作用于病原微生物及中和毒素。早期使用丙種球蛋白治療，可明顯減少冠狀動(dòng)脈病變及心肌缺血性損害而改善預(yù)后[6]。

此例急性上呼吸道感染合并KD患兒，經(jīng)抗菌、抗病毒及KD治療后，病情好轉(zhuǎn)出院。急性上呼吸道感染抗菌藥物不合理使用主要表現(xiàn)為:遴選藥物不適宜、相同作用靶點(diǎn)抗菌藥物聯(lián)用、療程、劑量不合理等;細(xì)菌性上呼吸道感染宜選用青霉素類或第1和第2代頭孢菌素，聯(lián)合應(yīng)用抗感染藥物需要有明確的指征，臨床多數(shù)感染使用一種抗感染藥物即可控制。

KD臨床癥狀隱匿，病理體征不易引出，但此例診斷及時(shí)，治療有效。值得注意的是，抗菌藥物對(duì)KD發(fā)熱無(wú)效，此病例使用多種抗菌藥物，仍反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱。由于KD所致的冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥危害嚴(yán)重，可能成為成人后天缺血性心臟病的危險(xiǎn)因素，且KD發(fā)病機(jī)制、病因目前尚不十分明確，可能是由一種或多種已知或未知微生物侵入易感者體內(nèi)血管的炎癥反應(yīng)，屬于一種免疫反應(yīng)，及早行丙種球蛋白和阿司匹林聯(lián)合治療對(duì)疾病的預(yù)后尤其重要;早期行抗感染治療也是完全合理的。

[1]沈曉明，王衛(wèi)平.兒科學(xué)[M].7版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:184－187.

[2]孫波，溫彬斌.小兒川崎病26例診治體會(huì)[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2009，8(3):75.

[3]熊芬，蘇芬麗，唐洪梅.實(shí)施處方點(diǎn)評(píng)制度對(duì)我院門診處方質(zhì)量影響的定量評(píng)價(jià)[J].中國(guó)藥房，2010，21(37):3548－3550.

[4]黃小琴，郭利，王旋.某高校醫(yī)療機(jī)構(gòu)門診用藥處方分析[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，30(10):1372 －1374.

[5]趙志剛.臨床安全合理用藥案例分析500例[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2009:73.

[6]劉靜，張建偉，何峰.臨床藥師對(duì)普通外科抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)使用的合理性干預(yù)[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，30(10):1383－1385.

[7]陳春寶，宋自強(qiáng)，王敏.注射用炎琥寧治療小兒急性上呼吸道感染110例療效觀察[J].中國(guó)藥房，2010，21(3):263－264.

[8]賈艷紅.小兒川崎病50例臨床分析[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2006，22(4):555.

[9]賀榮莉，劉翠紅，萬(wàn)虹.大劑量靜注丙種球蛋白治療川崎病的預(yù)后觀察[J].海峽預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2008，14(5):86－87.