梁新梅(綜述)，梁克誠(審校)

(柳州醫(yī)專第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣西 柳州 545002)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病,是可預(yù)防和可治療的疾病，持續(xù)存在氣流受限，氣流受限進(jìn)行性發(fā)展，伴有慢性炎性反應(yīng)的增加，急性加重和合并癥影響患者整體疾病的嚴(yán)重程度[1]。COPD的發(fā)病率、病死率高,社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重,已成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題。全球已有6億人患有COPD，其發(fā)病率預(yù)計(jì)還將提高，在2020年前將成為全球第三大死因[2]。一項(xiàng)全球分析顯示，將近1/10的人患有早期COPD[3]。COPD將成為世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第5位。我國COPD發(fā)病現(xiàn)狀同樣令人擔(dān)憂，我國對(duì)7個(gè)地區(qū)20 245名成年人進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示40歲以上人群中COPD的患病率高達(dá)8.2%[1]。除心力衰竭、吸煙、化學(xué)因素、空氣污染等因素外,感染是促使COPD急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)的主要原因。

1 COPD的發(fā)病機(jī)制

COPD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了。目前普遍認(rèn)為，COPD以呼吸道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥為特征，在肺不同部位有肺泡巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞(尤其是CD8+)和中性粒細(xì)胞增加，部分患者有嗜酸性粒細(xì)胞增多。激活的炎性細(xì)胞釋放多種介質(zhì)，包括白三烯B4、白細(xì)胞介素8、腫瘤壞死因子α和其他介質(zhì)。這些介質(zhì)能破壞肺部的結(jié)構(gòu)和(或)促進(jìn)中性粒細(xì)胞炎性反應(yīng)。除炎癥外，肺部的蛋白酶和抗蛋白酶失衡、氧化與抗氧化失衡以及自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂(如膽堿能神經(jīng)受體分布異常)等也在COPD發(fā)病中發(fā)揮重要作用。吸入有害顆?；驓怏w可導(dǎo)致肺部炎癥；吸煙能誘導(dǎo)炎癥并直接損害肺臟；COPD的各種危險(xiǎn)因素都可產(chǎn)生類似的炎癥過程，從而導(dǎo)致COPD的發(fā)生[1]。

2 AECOPD的定義和誘發(fā)因素

AECOPD是指呼吸系統(tǒng)癥狀惡化超過日間變異的變異，并由此需要改變其藥物治療，主要表現(xiàn)為氣促加重，常伴有喘息、胸悶、咳嗽加劇、痰量增多，痰液顏色和(或)黏度改變及發(fā)熱等，也可出現(xiàn)全身不適、失眠、嗜睡、疲乏、抑郁和意識(shí)不清等癥狀[1]。AECOPD可由多種原因引起，目前認(rèn)為大部分由下呼吸道感染所致，其中以細(xì)菌感染為主[4-5]，也可以是原有呼吸道定植細(xì)菌負(fù)荷增加誘發(fā)[6]。國外研究資料顯示，在AECOPD細(xì)菌感染因素占50%～70%[7-8]，而位于第二位誘因是心力衰竭,約30%的病例原因不明[9]。AECOPD原因不明病例中，大部分還是要?dú)w因于呼吸道感染。近幾年在不同地區(qū)大量的研究中一致認(rèn)為，AECOPD主要由呼吸道感染引起,但臨床中細(xì)菌培養(yǎng)檢出率普遍偏低。甘兵等[10]報(bào)道，AECOPD患者下呼吸道細(xì)菌檢出率僅50%左右,有近50%的患者感染病原體未明。未能檢出致病菌的原因可能是患者入院前已經(jīng)使用抗生素，也有可能是特殊的病原體感染，應(yīng)用常規(guī)的培養(yǎng)方法無法檢測(cè)；還有患者方面的原因，如留取痰標(biāo)本困難或留痰質(zhì)量不規(guī)范等；再者就是臨床診斷技術(shù)有限，如特異性抗體檢測(cè)方面的不足，病原菌實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)滯留等。以上原因均會(huì)導(dǎo)致AECOPD病原菌檢出率低，從而易把此類患者歸于不明原因的AECOPD。

3 AECOPD的病原菌分布

研究顯示，輕、中度AECOPD的感染病菌以流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌為主，重度COPD則以銅綠假單胞菌和一些革蘭陰性桿菌為主[11]。一直以來不管是社區(qū)還是醫(yī)院獲得性感染,培養(yǎng)出的細(xì)菌均以革蘭陰性桿菌感染為主,占65%～73%，其中以銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、不動(dòng)桿菌多見；其次是革蘭陽性菌,占16%～40%，以凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌為主；第三位是真菌,檢出率為3%～20%,醫(yī)院獲得性感染真菌感染率較社區(qū)獲得性顯著增高[12-14]。醫(yī)院獲得性感染桿菌以銅綠假單胞菌為主，球菌以金黃色葡萄球菌為主；社區(qū)獲得性感染桿菌則以流感嗜血桿菌多見，球菌以肺炎鏈球菌為優(yōu)勢(shì)菌[15]。合并有糖尿病等基礎(chǔ)疾病的COPD急性發(fā)作期呼吸道感染的菌株中革蘭陰性桿菌比例較上述資料更高，可達(dá)84.5%,且易多種細(xì)菌混合感染，更易并發(fā)真菌感染[16]。機(jī)械通氣COPD患者中，醫(yī)院感染病原菌檢出率顯著高于社區(qū)感染，分別為81.4%和54.7%，但是兩組菌種構(gòu)成比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,醫(yī)院感染組感染以銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌為首，社區(qū)感染組則以肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌為首，醫(yī)院感染組非發(fā)酵菌比例高于社區(qū)感染組[17]。

革蘭陰性桿菌成為AECOPD期的主要菌群，可能與以下原因有關(guān)：AECOPD患者多為老年人，大多伴有其他基礎(chǔ)疾病，機(jī)體免疫力低，使口咽部菌群由革蘭陽性菌為主轉(zhuǎn)為革蘭陰性菌為主，并通過自身吸入而進(jìn)入下呼吸道，且革蘭陰性桿菌對(duì)呼吸道黏膜上皮黏附性較強(qiáng)，易位定植于呼吸道而引起感染。近年來，COPD患者真菌感染日漸增多,繼發(fā)肺真菌感染與長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素及糖皮質(zhì)激素、長(zhǎng)期氧療，合并基礎(chǔ)疾病(糖尿病，低蛋白血癥，繼發(fā)呼吸衰竭)以及使用機(jī)械通氣等因素有密切關(guān)系。大多數(shù)資料報(bào)道，真菌感染以白色念珠菌多見[18-19]，但新近報(bào)道顯示,COPD并發(fā)真菌感染以曲霉菌居多[20]。

4 病原菌感染的炎性標(biāo)志物

近年出現(xiàn)的新型炎癥指標(biāo)降鈣素原(procalcitonin，PCT)、和肽素和超敏C反應(yīng)蛋白在感染性疾病的診斷中得到廣泛重視。PCT是一種甲狀腺C細(xì)胞分泌的多肽，是降鈣素的前體物質(zhì)，常用于預(yù)測(cè)細(xì)菌感染；和肽素是血管加壓素原C末端的一段蛋白質(zhì)多肽，其敏感性和特異性均顯著高于超敏C反應(yīng)蛋白；超敏C反應(yīng)蛋白是炎性反應(yīng)急性期的非特異性標(biāo)志物。在AECOPD患者中，PCT、和肽素、超敏C反應(yīng)蛋白均是較好的診斷指標(biāo)，尤其在細(xì)菌感染的判斷上,PCT、和肽素較超敏C反應(yīng)蛋白更有臨床價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn),PCT在AECOPD中的水平較穩(wěn)定期顯著升高，AECOPD陽性率高于穩(wěn)定期COPD，而且在AECOPD中痰培養(yǎng)陽性患者的PCT血水平較痰培養(yǎng)陰性者高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明PCT升高與細(xì)菌感染有相關(guān)性，故PCT升高可以作為判斷COPD是否有細(xì)菌感染存在的指標(biāo)[21]，血清PCT的水平與細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度相關(guān)。同樣，Huerta等[22]的研究認(rèn)為，和肽素有助于區(qū)分感染和其他原因誘發(fā)的AECOPD，能評(píng)價(jià)COPD合并感染的嚴(yán)重程度,超敏 C反應(yīng)蛋白雖是經(jīng)典的估計(jì)感染嚴(yán)重程度的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，但不能區(qū)別細(xì)菌性和非細(xì)菌性炎性反應(yīng)。

5 病原菌耐藥分析

目前由于各區(qū)域的生活環(huán)境、社會(huì)環(huán)境、發(fā)病人群結(jié)構(gòu)特點(diǎn)(如城鄉(xiāng)、貧富、穩(wěn)定期治療方案等)、抗菌藥物的廣泛應(yīng)用以及各醫(yī)院的用藥習(xí)慣等，在一定程度上影響了AECOPD患者病原學(xué)特點(diǎn)和細(xì)菌的耐藥趨勢(shì)。AECOPD呼吸道致病菌以革蘭陰性桿菌為主，且耐藥狀況堪憂，醫(yī)院獲得性感染產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌檢出率顯著高于社區(qū)感染者；醫(yī)院感染菌株對(duì)主要抗生素耐藥率高于社區(qū)感染；機(jī)械通氣AECOPD患者下呼吸道病原菌耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重，其中醫(yī)院感染者較社區(qū)感染更為嚴(yán)重[17]。多數(shù)革蘭陰性桿菌對(duì)臨床常用抗生素均有不同程度的耐藥，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復(fù)合制劑、第3代頭孢、第4代頭孢、氨基糖苷類比較敏感，亞胺培南效果最好[19]，銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌、不動(dòng)桿菌對(duì)常用抗生素具有較高的耐藥性，對(duì)第4代頭孢中頭孢吡肟的耐藥率達(dá)14%以上，第3代頭孢中頭孢他啶的耐藥率達(dá)7%～30.7%，其中銅綠假單胞菌對(duì)氨芐西林、氨芐西林/舒巴坦、頭孢唑林、頭孢呋辛耐藥嚴(yán)重，達(dá)93.18%以上[10]。腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類耐藥率為8.33%，鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥性尤為嚴(yán)重，對(duì)第3、4代頭孢和碳青霉烯類靈敏度僅20%左右[23]；腸桿菌科細(xì)菌對(duì)喹諾酮類也有一定耐藥率，尤其以大腸埃希菌耐藥嚴(yán)重，國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道近幾年大腸埃希菌對(duì)環(huán)丙沙星的靈敏度均在40%以下，但腸桿菌科對(duì)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的耐藥率<22.2%。革蘭陽性菌對(duì)多數(shù)臨床常用抗生素亦有不同程度耐藥，以青霉素及哌拉西林的耐藥率最高，大多數(shù)資料未發(fā)現(xiàn)萬古霉素耐藥[24]。肺炎鏈球菌對(duì)青霉素G、頭孢拉定的敏感性較低，而對(duì)其他大多數(shù)抗生素均較敏感。總之，碳?xì)涿赶╊悺⑧Z酮類、β-內(nèi)酰胺類酶抑制劑及氨基糖苷類抗生素可較好地覆蓋革蘭陰性桿菌屬的致病菌，萬古霉素對(duì)絕大多數(shù)革蘭陽性球菌有較好的敏感性。

6 感染與COPD存在的困難與爭(zhēng)議

COPD患者多年老體弱，很難按醫(yī)囑及時(shí)留取下呼吸道分泌物，甚至不能自行咳痰，給獲取病原菌帶來困難；其次由于留取痰標(biāo)本的特殊性，很難由技術(shù)人員操作，多由患者或家屬自行留取痰標(biāo)本，易造成留痰過程的污染和留痰質(zhì)量不合格，從而影響培養(yǎng)結(jié)果；再者就是實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)有限，也給準(zhǔn)確獲取COPD病原菌帶來重重困難；還有由于COPD患者呼吸道常存在定植菌，培養(yǎng)出的細(xì)菌也并非一定是致病菌；在COPD的治療中同樣也存在爭(zhēng)議，在2011年COPD全球倡議的修訂版中提到,穩(wěn)定期COPD患者長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素,可以提高患者的生活質(zhì)量、減少急性發(fā)作、減少住院率，同時(shí)也可能因此增加發(fā)生細(xì)菌性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，增加體內(nèi)菌群失調(diào)和真菌感染的概率[25]。因此，在COPD的規(guī)范治療和增加感染概率之間存在一定的矛盾，雖然關(guān)于感染和COPD的關(guān)系仍有許多尚未解決的問題，但多數(shù)學(xué)者仍然認(rèn)為細(xì)菌感染在AECOPD中起主要作用，而且大量的研究結(jié)果也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。

7 小 結(jié)

既然感染是AECOPD患者的主要因素,獲取病原菌及藥敏則成為AECOPD治療中的重中之重，對(duì)于各種原因無法明確病原菌者，PCT等炎性指標(biāo)的檢測(cè)對(duì)此有所幫助。目前臨床上對(duì)AECOPD患者的初始抗生素治療主要采取經(jīng)驗(yàn)性治療，因此臨床醫(yī)師應(yīng)該根據(jù)當(dāng)?shù)氐牟≡植己退幟籼攸c(diǎn)合理經(jīng)驗(yàn)性選擇抗生素，嚴(yán)格遵守抗生素使用規(guī)范。此外，感控科聯(lián)合檢驗(yàn)科定期進(jìn)行病原菌的耐藥性監(jiān)測(cè)，對(duì)臨床醫(yī)師初期經(jīng)驗(yàn)選擇抗生素具有重要的指導(dǎo)意義。同時(shí)，建議交替、輪換使用不同抗菌藥物，可以延緩病原菌耐藥性的產(chǎn)生；期望醫(yī)學(xué)的發(fā)展提高病原菌實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)，進(jìn)一步完善微生物血清特異性抗體的檢測(cè)；期待COPD定植菌與AECOPD疾病進(jìn)程的研究。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2013,36(4)：255-264.

[2] Stucki A,Stoll T,Cieza A,etal.ICF Core Sets for obstructive pulmonary diseases[J].J Rehabil Med,2004(44 Suppl):114-120.

[3] Halbert RJ,Natoli JL,Gano A,etal.Global burden of chronic obstructive pulmonary disease:systematic review and meta-analysis[J].Eur Respir J,2006,28(3)：523-532.

[4] Nseir S，Di Pompeo C，Cavestri B，etal.Multiple-drug-resistant bacteria in patients with severe acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease：prevalence，risk factors and outcome[J].Crit Care Med，2006,34(12):2959-2966.

[5] Wilson R.Bacteria，antibiotics and COPD[J].Eur Respir J,2001，17(5):995-1007.

[6] Ram FS,Rodrignez-Roisin R,Granados-Navarrete A,etal.Antibiotics for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J/CD].Cochrane Database Syst Rev,2006,19(2):CD004403.

[7] Ball P.Epidemiology and treatments of chronic bronchitis and its exacerbations[J].Chest,1995,108(2):43-52.

[8] Soler N,Torres A,Ewig S,etal.Bronchial microbial patterns in severe exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease(COPD) requiring mechanical ventilation[J].Am J Respir Crit Care Med,1998,157(5 Pt 1):1498-1505.

[9] Connors AF,Dawson NV,Thomas C,etal.Outcomes following acute exacerbation of severe chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med,1996,154(4):959-967.

[10] 甘兵,吳本全,潘明安,等.慢性阻塞性疾病急性發(fā)作期患者下呼吸道感染的病原菌分布特點(diǎn)分析[J].臨床合理用藥，2010，3(4)：12-13.

[11] Hunter MH，King DE.COPD：Management of acute exacerbations and chronic stable disease[J].Am Fam Physician，2001，15(64)：603-612.

[12] 張金松，茅敏華，姜覺如.AECOPD病原菌分布及耐藥性分析[J].臨床肺科雜志,2011,16(5)：695-696.

[13] 陳固萍，胡又專.慢性阻塞性疾病患者病原菌分布與耐藥分析[J].中國感染控制雜志，2007，6(5)：338-340.

[14] 張?jiān)吕颍嬛偃A.慢性阻塞性肺疾病急性加重期細(xì)菌學(xué)與肺功能的關(guān)系[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué),2000,14(4):203-205.

[15] 王秀香,楊敬平,卜寶英.老年COPD并社區(qū)獲得性肺炎常見病原菌及耐藥性分析[J].臨床肺科雜志，2008，13(4)：426-427.

[16] 張連生,姚惠亞,伍進(jìn).糖尿病合并慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作病原學(xué)分析[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué),2010,22(8)：881-883.

[17] 徐平,劉媛媛,宋衛(wèi)東,等.COPD急性加重機(jī)械通氣患者下呼吸道病原菌分布和耐藥現(xiàn)狀[J].中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志,2010,9(4)：348-352.

[18] 宋莉紅.慢性阻塞性疾病急性加重繼發(fā)真菌感染的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2010，9(23)：1795-1796.

[19] 王烱，湯懿珍，劉榮玉.AECOPD患者呼吸道病原菌及藥敏分析[J].臨床肺科雜志，2009,14(10):1306-1307.

[20] 殷建云.慢性阻塞性疾病并發(fā)肺部真菌感染42例臨床分析[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐,2011，24(19)：2317-2318.

[21] 李俊，陳弘群，蔣世峰,等.血清降鈣素原和超敏C-反應(yīng)蛋白在AECOPD的作用[J].臨床肺科雜志，2012,17(8)：1368-1370.

[22] Huerta A,Domingo R,Soler N,etal.Chronic obstuctive pulmonary disease and pneumonia[J].Arch Bronconeumol，2010,46(3):28-31.

[23] 蔡瑞艷,張麗娜,鐘根深.162株曼不動(dòng)桿菌耐藥性分析[J].醫(yī)學(xué)信息,2011，24(6):3809-3810.

[24] 劉波,陳林,梁慶華.老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期的病原菌及耐藥性研究[J].內(nèi)科，2012,7(3):290-291.

[25] 柳濤,蔡柏薔.慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預(yù)防全球策略(2011年修訂版)[J].中國呼吸與重癥監(jiān)護(hù)雜志，2012,11(1):1-12.