梁新梅(綜述)，梁克誠(審校)

(柳州醫(yī)專第一附屬醫(yī)院呼吸內科，廣西 柳州 545002)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病,是可預防和可治療的疾病，持續(xù)存在氣流受限，氣流受限進行性發(fā)展，伴有慢性炎性反應的增加，急性加重和合并癥影響患者整體疾病的嚴重程度[1]。COPD的發(fā)病率、病死率高,社會經濟負擔重,已成為一個重要的公共衛(wèi)生問題。全球已有6億人患有COPD，其發(fā)病率預計還將提高，在2020年前將成為全球第三大死因[2]。一項全球分析顯示，將近1/10的人患有早期COPD[3]。COPD將成為世界疾病經濟負擔的第5位。我國COPD發(fā)病現(xiàn)狀同樣令人擔憂，我國對7個地區(qū)20 245名成年人進行調查，結果顯示40歲以上人群中COPD的患病率高達8.2%[1]。除心力衰竭、吸煙、化學因素、空氣污染等因素外,感染是促使COPD急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)的主要原因。

1 COPD的發(fā)病機制

COPD的發(fā)病機制尚未完全明了。目前普遍認為，COPD以呼吸道、肺實質和肺血管的慢性炎癥為特征，在肺不同部位有肺泡巨噬細胞、T淋巴細胞(尤其是CD8+)和中性粒細胞增加，部分患者有嗜酸性粒細胞增多。激活的炎性細胞釋放多種介質，包括白三烯B4、白細胞介素8、腫瘤壞死因子α和其他介質。這些介質能破壞肺部的結構和(或)促進中性粒細胞炎性反應。除炎癥外，肺部的蛋白酶和抗蛋白酶失衡、氧化與抗氧化失衡以及自主神經系統(tǒng)功能紊亂(如膽堿能神經受體分布異常)等也在COPD發(fā)病中發(fā)揮重要作用。吸入有害顆粒或氣體可導致肺部炎癥；吸煙能誘導炎癥并直接損害肺臟；COPD的各種危險因素都可產生類似的炎癥過程，從而導致COPD的發(fā)生[1]。

2 AECOPD的定義和誘發(fā)因素

AECOPD是指呼吸系統(tǒng)癥狀惡化超過日間變異的變異，并由此需要改變其藥物治療，主要表現(xiàn)為氣促加重，常伴有喘息、胸悶、咳嗽加劇、痰量增多，痰液顏色和(或)黏度改變及發(fā)熱等，也可出現(xiàn)全身不適、失眠、嗜睡、疲乏、抑郁和意識不清等癥狀[1]。AECOPD可由多種原因引起，目前認為大部分由下呼吸道感染所致，其中以細菌感染為主[4-5]，也可以是原有呼吸道定植細菌負荷增加誘發(fā)[6]。國外研究資料顯示，在AECOPD細菌感染因素占50%～70%[7-8]，而位于第二位誘因是心力衰竭,約30%的病例原因不明[9]。AECOPD原因不明病例中，大部分還是要歸因于呼吸道感染。近幾年在不同地區(qū)大量的研究中一致認為，AECOPD主要由呼吸道感染引起,但臨床中細菌培養(yǎng)檢出率普遍偏低。甘兵等[10]報道，AECOPD患者下呼吸道細菌檢出率僅50%左右,有近50%的患者感染病原體未明。未能檢出致病菌的原因可能是患者入院前已經使用抗生素，也有可能是特殊的病原體感染，應用常規(guī)的培養(yǎng)方法無法檢測；還有患者方面的原因，如留取痰標本困難或留痰質量不規(guī)范等；再者就是臨床診斷技術有限，如特異性抗體檢測方面的不足，病原菌實驗室檢測技術滯留等。以上原因均會導致AECOPD病原菌檢出率低，從而易把此類患者歸于不明原因的AECOPD。

3 AECOPD的病原菌分布

研究顯示，輕、中度AECOPD的感染病菌以流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌為主，重度COPD則以銅綠假單胞菌和一些革蘭陰性桿菌為主[11]。一直以來不管是社區(qū)還是醫(yī)院獲得性感染,培養(yǎng)出的細菌均以革蘭陰性桿菌感染為主,占65%～73%，其中以銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、不動桿菌多見；其次是革蘭陽性菌,占16%～40%，以凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌為主；第三位是真菌,檢出率為3%～20%,醫(yī)院獲得性感染真菌感染率較社區(qū)獲得性顯著增高[12-14]。醫(yī)院獲得性感染桿菌以銅綠假單胞菌為主，球菌以金黃色葡萄球菌為主；社區(qū)獲得性感染桿菌則以流感嗜血桿菌多見，球菌以肺炎鏈球菌為優(yōu)勢菌[15]。合并有糖尿病等基礎疾病的COPD急性發(fā)作期呼吸道感染的菌株中革蘭陰性桿菌比例較上述資料更高，可達84.5%,且易多種細菌混合感染，更易并發(fā)真菌感染[16]。機械通氣COPD患者中，醫(yī)院感染病原菌檢出率顯著高于社區(qū)感染，分別為81.4%和54.7%，但是兩組菌種構成比差異無統(tǒng)計學意義,醫(yī)院感染組感染以銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌為首，社區(qū)感染組則以肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌為首，醫(yī)院感染組非發(fā)酵菌比例高于社區(qū)感染組[17]。

革蘭陰性桿菌成為AECOPD期的主要菌群，可能與以下原因有關：AECOPD患者多為老年人，大多伴有其他基礎疾病，機體免疫力低，使口咽部菌群由革蘭陽性菌為主轉為革蘭陰性菌為主，并通過自身吸入而進入下呼吸道，且革蘭陰性桿菌對呼吸道黏膜上皮黏附性較強，易位定植于呼吸道而引起感染。近年來，COPD患者真菌感染日漸增多,繼發(fā)肺真菌感染與長期應用廣譜抗生素及糖皮質激素、長期氧療，合并基礎疾病(糖尿病，低蛋白血癥，繼發(fā)呼吸衰竭)以及使用機械通氣等因素有密切關系。大多數(shù)資料報道，真菌感染以白色念珠菌多見[18-19]，但新近報道顯示,COPD并發(fā)真菌感染以曲霉菌居多[20]。

4 病原菌感染的炎性標志物

近年出現(xiàn)的新型炎癥指標降鈣素原(procalcitonin，PCT)、和肽素和超敏C反應蛋白在感染性疾病的診斷中得到廣泛重視。PCT是一種甲狀腺C細胞分泌的多肽，是降鈣素的前體物質，常用于預測細菌感染；和肽素是血管加壓素原C末端的一段蛋白質多肽，其敏感性和特異性均顯著高于超敏C反應蛋白；超敏C反應蛋白是炎性反應急性期的非特異性標志物。在AECOPD患者中，PCT、和肽素、超敏C反應蛋白均是較好的診斷指標，尤其在細菌感染的判斷上,PCT、和肽素較超敏C反應蛋白更有臨床價值。研究發(fā)現(xiàn),PCT在AECOPD中的水平較穩(wěn)定期顯著升高，AECOPD陽性率高于穩(wěn)定期COPD，而且在AECOPD中痰培養(yǎng)陽性患者的PCT血水平較痰培養(yǎng)陰性者高，具有統(tǒng)計學意義,表明PCT升高與細菌感染有相關性，故PCT升高可以作為判斷COPD是否有細菌感染存在的指標[21]，血清PCT的水平與細菌感染的嚴重程度相關。同樣，Huerta等[22]的研究認為，和肽素有助于區(qū)分感染和其他原因誘發(fā)的AECOPD，能評價COPD合并感染的嚴重程度,超敏 C反應蛋白雖是經典的估計感染嚴重程度的實驗室指標，但不能區(qū)別細菌性和非細菌性炎性反應。

5 病原菌耐藥分析

目前由于各區(qū)域的生活環(huán)境、社會環(huán)境、發(fā)病人群結構特點(如城鄉(xiāng)、貧富、穩(wěn)定期治療方案等)、抗菌藥物的廣泛應用以及各醫(yī)院的用藥習慣等，在一定程度上影響了AECOPD患者病原學特點和細菌的耐藥趨勢。AECOPD呼吸道致病菌以革蘭陰性桿菌為主，且耐藥狀況堪憂，醫(yī)院獲得性感染產超廣譜β-內酰胺酶細菌檢出率顯著高于社區(qū)感染者；醫(yī)院感染菌株對主要抗生素耐藥率高于社區(qū)感染；機械通氣AECOPD患者下呼吸道病原菌耐藥現(xiàn)象嚴重，其中醫(yī)院感染者較社區(qū)感染更為嚴重[17]。多數(shù)革蘭陰性桿菌對臨床常用抗生素均有不同程度的耐藥，對β-內酰胺酶抑制劑組成的復合制劑、第3代頭孢、第4代頭孢、氨基糖苷類比較敏感，亞胺培南效果最好[19]，銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌、不動桿菌對常用抗生素具有較高的耐藥性，對第4代頭孢中頭孢吡肟的耐藥率達14%以上，第3代頭孢中頭孢他啶的耐藥率達7%～30.7%，其中銅綠假單胞菌對氨芐西林、氨芐西林/舒巴坦、頭孢唑林、頭孢呋辛耐藥嚴重，達93.18%以上[10]。腸桿菌科細菌對碳青霉烯類耐藥率為8.33%，鮑曼不動桿菌的耐藥性尤為嚴重，對第3、4代頭孢和碳青霉烯類靈敏度僅20%左右[23]；腸桿菌科細菌對喹諾酮類也有一定耐藥率，尤其以大腸埃希菌耐藥嚴重，國內文獻報道近幾年大腸埃希菌對環(huán)丙沙星的靈敏度均在40%以下，但腸桿菌科對β-內酰胺酶抑制劑復方制劑的耐藥率<22.2%。革蘭陽性菌對多數(shù)臨床常用抗生素亦有不同程度耐藥，以青霉素及哌拉西林的耐藥率最高，大多數(shù)資料未發(fā)現(xiàn)萬古霉素耐藥[24]。肺炎鏈球菌對青霉素G、頭孢拉定的敏感性較低，而對其他大多數(shù)抗生素均較敏感?？傊細涿赶╊?、喹諾酮類、β-內酰胺類酶抑制劑及氨基糖苷類抗生素可較好地覆蓋革蘭陰性桿菌屬的致病菌，萬古霉素對絕大多數(shù)革蘭陽性球菌有較好的敏感性。

6 感染與COPD存在的困難與爭議

COPD患者多年老體弱，很難按醫(yī)囑及時留取下呼吸道分泌物，甚至不能自行咳痰，給獲取病原菌帶來困難；其次由于留取痰標本的特殊性，很難由技術人員操作，多由患者或家屬自行留取痰標本，易造成留痰過程的污染和留痰質量不合格，從而影響培養(yǎng)結果；再者就是實驗室檢測技術有限，也給準確獲取COPD病原菌帶來重重困難；還有由于COPD患者呼吸道常存在定植菌，培養(yǎng)出的細菌也并非一定是致病菌；在COPD的治療中同樣也存在爭議，在2011年COPD全球倡議的修訂版中提到,穩(wěn)定期COPD患者長期吸入糖皮質激素,可以提高患者的生活質量、減少急性發(fā)作、減少住院率，同時也可能因此增加發(fā)生細菌性肺炎的風險，增加體內菌群失調和真菌感染的概率[25]。因此，在COPD的規(guī)范治療和增加感染概率之間存在一定的矛盾，雖然關于感染和COPD的關系仍有許多尚未解決的問題，但多數(shù)學者仍然認為細菌感染在AECOPD中起主要作用，而且大量的研究結果也證實了這一觀點。

7 小 結

既然感染是AECOPD患者的主要因素,獲取病原菌及藥敏則成為AECOPD治療中的重中之重，對于各種原因無法明確病原菌者，PCT等炎性指標的檢測對此有所幫助。目前臨床上對AECOPD患者的初始抗生素治療主要采取經驗性治療，因此臨床醫(yī)師應該根據(jù)當?shù)氐牟≡植己退幟籼攸c合理經驗性選擇抗生素，嚴格遵守抗生素使用規(guī)范。此外，感控科聯(lián)合檢驗科定期進行病原菌的耐藥性監(jiān)測，對臨床醫(yī)師初期經驗選擇抗生素具有重要的指導意義。同時，建議交替、輪換使用不同抗菌藥物，可以延緩病原菌耐藥性的產生；期望醫(yī)學的發(fā)展提高病原菌實驗室檢測技術，進一步完善微生物血清特異性抗體的檢測；期待COPD定植菌與AECOPD疾病進程的研究。

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