馬寶杰(綜述), 牛遠(yuǎn)杰(審校)

(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科 天津市泌尿外科研究所，天津 300211)

腫瘤中遺傳信息的改變，一般包括基因的變化和表觀遺傳學(xué)的改變，并且這些改變都是可遺傳的。表觀遺傳學(xué)包括DNA甲基化，組蛋白乙?；鞍椎牧姿峄?、泛素化以及核小體重構(gòu)和非編碼RNA相關(guān)的調(diào)控等。基因的變化通常是不可逆的，然而，表觀遺傳學(xué)的改變不會(huì)改變DNA代碼，并且是可逆的改變。因此，使用多種手段將腫瘤表觀遺傳學(xué)中的改變逆向轉(zhuǎn)變，是一種治療的可能性。

前列腺癌是歐美發(fā)病率最高的腫瘤，我國(guó)前列腺癌發(fā)病率也呈明顯上升趨勢(shì)；雖然目前的醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展能治療局限性的前列腺癌，但對(duì)于激素抵抗性或者晚期前列腺癌還缺乏有效的治療手段，因此進(jìn)一步研究其發(fā)病機(jī)制尤其是表觀遺傳學(xué)非常必要[1]。以藥物開(kāi)發(fā)為目標(biāo)的前列腺癌細(xì)胞表觀基因所取得的進(jìn)展，尤其強(qiáng)調(diào)在該領(lǐng)域的新方向進(jìn)行如下綜述。

1 在前列腺癌中的表觀遺傳學(xué)改變

1.1概述 表觀遺傳參與了前列腺癌發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移等的各個(gè)階段，其中DNA甲基化和組蛋白修飾在前列腺癌機(jī)制中的作用尤為重要[1-2]：DNA異常甲基化和前列腺癌DNA損傷修復(fù)、激素應(yīng)答、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)；而組蛋白修飾異常則引起相應(yīng)染色體結(jié)構(gòu)和基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的改變。目前已有針對(duì)前列腺癌DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙酰化酶的抑制劑，經(jīng)臨床驗(yàn)證療效尚佳，這也提示針對(duì)前列腺癌表觀遺傳學(xué)變化的治療有著廣泛的應(yīng)用前景[1]。

1.2前列腺癌中的DNA甲基化改變 DNA甲基化是指生物體在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶 (DNA methyltransferase，DMT) 的催化下，以s-腺苷甲硫氨酸為甲基供體，將甲基轉(zhuǎn)移到特定的堿基上的過(guò)程，在哺乳動(dòng)物中其主要發(fā)生在5′-CpG-3′的C上生成5-甲基胞嘧啶。DNA甲基化能沉默相關(guān)基因的表達(dá)，而去甲基化則能誘導(dǎo)相關(guān)基因的激活。有研究報(bào)道，在前列腺癌中存在多種形式的甲基化水平的改變；其中，較常見(jiàn)的真核基因生化改變是CpG二核苷酸胞嘧啶殘基的甲基化，而1%左右的人類(lèi)DNA中含有的短CpG序列稱(chēng)為CpG島[1-2]。CpG二核苷酸的胞嘧啶殘基甲基化是真核DNA的共同生化修改：成人基因組中60%～90%的CpG二核苷酸發(fā)生甲基化，引起自發(fā)脫氨基作用，從而導(dǎo)致5′-甲基胞嘧啶轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵汆奏2-4]。在過(guò)去，CpG二核苷酸被認(rèn)為是DMT的初始靶點(diǎn)；但是，2009年出版的人類(lèi)第一個(gè)完整的“DNA甲基化圖”挑戰(zhàn)了這一觀點(diǎn)；并且，在胚胎干細(xì)胞中發(fā)生高甲基化的位點(diǎn)并非是含CpG的胞嘧啶[1-4]。大多數(shù)CpG的甲基化發(fā)生在基因內(nèi)和基因間的非編碼區(qū)域，這些區(qū)域被認(rèn)為能促進(jìn)細(xì)胞上游分子調(diào)節(jié)其下游分子；而啟動(dòng)子相關(guān)CpG島通常不會(huì)發(fā)生甲基化，但顯性基因除外[1-4]。啟動(dòng)子的甲基化能直接和間接地抑制轉(zhuǎn)錄起始，這種作用是通過(guò)結(jié)合組蛋白去乙酰酶抑制劑和染色質(zhì)重構(gòu)相關(guān)因子，帶來(lái)凝結(jié)的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)干擾啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄酶的正常作用，從而吸引CpG 甲基化位點(diǎn)區(qū)域的蛋白質(zhì)來(lái)實(shí)現(xiàn)的[1]。另外，核小體定位可能也對(duì)甲基化產(chǎn)生較大的影響[1]。

目前的許多研究已充分認(rèn)識(shí)到，前列腺癌中啟動(dòng)子高甲基化的作用非常重要[2-4]。因?yàn)檫@種修改能沉默許多經(jīng)典的腫瘤抑制基因，包括腺瘤性結(jié)腸息肉病(adenomatous polyposis coli,APC)基因和Ras相關(guān)區(qū)域家族1(Ras-association domain family 1,RASSF1)，以及雄激素和雌激素受體基因，細(xì)胞黏附基因(CD44和CDH1)，細(xì)胞周期控制基因(CCND、CDKN1B和SFN)和凋亡基因(PYCARD、RPRM和GLIPR1)等[1-4]。在這些基因中，尤其是GSTP1基因，已經(jīng)有非常明確的證據(jù)證實(shí)其啟動(dòng)子區(qū)的甲基化導(dǎo)致其基因表達(dá)的沉默，這種現(xiàn)象在90%以上的前列腺癌和75%以上的侵襲前高級(jí)別的前列腺上皮內(nèi)瘤變中均廣泛存在，甚至在一定程度上被作為診斷前列腺癌的分子標(biāo)記[1-4]。

高甲基化發(fā)生在早期前列腺癌，但更廣泛地發(fā)生在轉(zhuǎn)移性前列腺癌上[1-4]。基因組的甲基化改變與腫瘤分級(jí)、Gleason評(píng)分≥7以及諸如基因GSTP1、RARB、APC、PYCARD、PTGS2、ABCB1和RASSF1啟動(dòng)子區(qū)的甲基化水平密切相關(guān)。

DMT在DNA甲基化過(guò)程中起著非常關(guān)鍵的作用，并且在甲基化遺傳過(guò)程中也發(fā)揮重要作用[1]。DMT主要包括3類(lèi)，分別是DMT1、DMT2、DMT3A和DMT3B：其中DMT1主要起維持DNA甲基化的作用，這種作用是DMT1通過(guò)增加S期的細(xì)胞周期增殖細(xì)胞核抗原和E3泛素化蛋白連接酶(一種關(guān)鍵的有絲分裂遺傳基因組甲基化模式的組蛋白結(jié)合酶)來(lái)實(shí)現(xiàn)的；DNA復(fù)制后，DNMT1 通過(guò)甲基化新的DNA合成鏈，從而將這種甲基化遺傳下去；DMT2與DNA特異位點(diǎn)結(jié)合的作用和機(jī)制目前還不清楚；DMT3a和DMT3b能使去甲基化的CpG位點(diǎn)重新甲基化，即參與DNA的從頭甲基化[1]。有證據(jù)表明，DMT3B和DMT1在腫瘤細(xì)胞中的聯(lián)合作用能起到維持DNA甲基化和相關(guān)基因沉默的作用[1]。DMT也可通過(guò)招募組蛋白去乙?；?histone deacetylase,HDAC)和其他染色質(zhì)相關(guān)的組蛋白到啟動(dòng)子區(qū)域來(lái)抑制轉(zhuǎn)錄，這種作用是依賴(lài)于甲基轉(zhuǎn)移酶的活性的。DMT和HDAC結(jié)構(gòu)上的相關(guān)性可能產(chǎn)生了一種維持基因沉默的輔助作用：促進(jìn)HDAC綁定復(fù)制叉(其作用是確保在每一次的細(xì)胞分裂中新組裝的核小體包含低乙?；慕M蛋白)。因?yàn)镈MT是優(yōu)先作用于細(xì)胞核內(nèi)的DNA，所以細(xì)胞核內(nèi)DNA比核外DNA甲基化程度要高[5]。此外，有研究報(bào)道，核小體DNA有更高度的DNA甲基化[2-4]。

1.3前列腺癌中的組蛋白乙?；淖?組蛋白是指能結(jié)合下游DNA的蛋白，其在信號(hào)通路和機(jī)制研究中的作用舉足輕重。組蛋白能調(diào)控和其結(jié)合的DNA的表達(dá)和其甲基化等的改變，組蛋白的N端尾巴伸出核小體之外，由于其富含正電荷氨基酸故受到各種可逆的轉(zhuǎn)錄后修飾。這些修飾包括乙酰化、甲基化、泛素化、磷酸化、poly-ADP核糖基化、類(lèi)泛素化、羰基化和糖基化，但其中許多修飾的方式在腫瘤發(fā)展中的作用還不得而知。組蛋白乙?；颓傲邢侔┑年P(guān)系密切，目前研究多報(bào)道在前列腺癌中組蛋白乙?；缴遊1，6]：其修飾的異?？梢鹣鄳?yīng)染色體結(jié)構(gòu)和基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的改變，影響細(xì)胞分化和凋亡，導(dǎo)致前列腺癌的發(fā)生。

在雄激素受體的調(diào)控中乙酰化很常見(jiàn)，雄激素受體通過(guò)影響相關(guān)乙?；竵?lái)激活或者抑制其下游相關(guān)基因，其中被激活的因子包括KAT2B、KAT5、NCOA1和EP300等[1]。并且，HDAC1、HDAC2、HDAC3和siRT1能下調(diào)雄激素受體的表達(dá)；但與此矛盾的是，在50%～70%的前列腺癌中HDAC1和HDAC3卻能激活一半以上的雄激素受體的下游基因，包括TMPRSS2[1]。

前列腺癌進(jìn)展也一直與組蛋白調(diào)節(jié)酶的過(guò)度表達(dá)相關(guān)，其中的許多種是前列腺癌獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)。賴(lài)氨酸特異性脫甲基酶1A(lysine-specific demethylase 1A,KDM1A)是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的組蛋白賴(lài)氨酸脫甲基酶。KDM1A與雄激素受體相互作用，通過(guò)轉(zhuǎn)錄組蛋白H3 lys9m1和H3 lys9m2促進(jìn)激素依賴(lài)的其下游目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄。在前列腺癌中，高水平的KDM1A與患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的增加呈正相關(guān)。KDM4C被確定為第一個(gè)調(diào)節(jié)雄激素受體功能的組蛋白賴(lài)氨酸脫甲基酶。KDM4C與KDM1A在前列腺中能通過(guò)H3 lys9m的脫甲基，從而協(xié)同刺激雄激素受體依賴(lài)的基因轉(zhuǎn)錄[1-2,6]。

多梳組蛋白能長(zhǎng)期維持發(fā)育調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄沉默，這個(gè)小組的成員之一組蛋白賴(lài)氨酸脫甲基酶果蠅zeste 基因增強(qiáng)子同源物2(enhancer of zeste homolog 2,EZH2)，是參與細(xì)胞記憶、X染色體失活、胚系發(fā)展和干細(xì)胞多能性的一種轉(zhuǎn)錄抑制因子。EZH2通過(guò)H1lys26、H3lys9和H3lys27影響其下游基因的甲基化[7-8]。EZH2在前列腺癌中表達(dá)，并和其轉(zhuǎn)移密切相關(guān)；EZH2的水平在去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者中也升高[9]。

1.4前列腺癌中的非編碼RNA改變 非編碼RNA這些分子被認(rèn)為間接參與了通過(guò)轉(zhuǎn)錄后關(guān)鍵表觀酶的失活，長(zhǎng)鏈的非編碼RNA形成了組蛋白變化的骨架，非編碼RNA中的小分子RNA已成為前列腺癌細(xì)胞中DNA甲基化的一個(gè)靶點(diǎn)[6,10-11]。與之相關(guān)的一些畸變促進(jìn)基因組不穩(wěn)定性，并導(dǎo)致腫瘤抑制基因沉默和致癌反轉(zhuǎn)錄病毒激活[6,10-11]。非編碼RNA在前列腺癌中的作用是很關(guān)鍵的，如其中的HoX反義基因間RNA可作為支架，使綁定特定的酶復(fù)合物(PRC2和KDM1A)到它們的目標(biāo)基因。另外，miR-101能直接參與EZH2的表達(dá)，在大約1/3的前列腺癌中miR-101的表達(dá)缺失，導(dǎo)致EZH2表達(dá)的增加[12]。

由此可見(jiàn)，在前列腺癌中存在多種形式的非常重要的表觀遺傳學(xué)改變，因此針對(duì)前列腺癌的治療也包括針對(duì)這些表觀遺傳學(xué)改變的治療。

2 表觀遺傳學(xué)的相關(guān)基因和針對(duì)的靶向治療

2.1組蛋白去乙?；敢种苿?組蛋白去乙酰化酶抑制劑可以選擇性地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，而不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不利影響。組蛋白去乙?；敢种苿┯泻芏喾N，根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)和療效的不同可分為7類(lèi)：短鏈脂肪酸、氧肟酸化合物、環(huán)四肽、苯甲酰胺類(lèi)、三氟甲基酮、氧肟酸苯衍生物栓和其他化合物[13-18]。這些HDAC抑制劑誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡的作用不同，每種抑制劑針對(duì)不同的細(xì)胞系起作用：① 短鏈脂肪酸的HDAC抑制劑類(lèi)，包括酸丁酸和丙戊酸，其中酸丁酸在體外需要毫摩爾的量才能達(dá)到抑制效果，這可能限制其在臨床的應(yīng)用；丙戊酸抑制前列腺癌生長(zhǎng)的作用在裸鼠身上經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，本劑具有包括多種效果，阻滯細(xì)胞周期，增加細(xì)胞凋亡，減少腫瘤血管生成和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞衰老的作用[13-18]。②異羥肟酸化合物，包括曲古菌素A(從吸水鏈霉菌中分離得到)以及人工合成化合物伏立諾他和帕比司他，這類(lèi)化合物較短鏈脂肪酸劑的療效更好：通過(guò)結(jié)合酶的催化部位，僅需要微摩爾或者納摩爾的量即可在體內(nèi)外起作用；曲古抑菌素A和伏立諾他通過(guò)抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，都引起細(xì)胞死亡，抑制雄激素受體(androgen receptor,AR)的表達(dá)；伏立諾他還能抑制CWR22細(xì)胞系的動(dòng)物模型中前列腺癌的生長(zhǎng)[13-18]。③高度有效的HDAC抑制劑環(huán)四肽類(lèi)包括羅咪酯肽、Trapoxin A和組蛋白脫乙酰酶抑制劑Apicidin。其中羅咪酯肽能誘導(dǎo)NIH 3T3細(xì)胞形態(tài)轉(zhuǎn)化逆轉(zhuǎn)，僅需要納摩爾的量就能抑制在G1和G2/M期細(xì)胞周期的過(guò)渡，也能抑制動(dòng)物實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)[13-18]。④還有多樣化的合成劑，如恩替諾特和Tacedinaline，在微摩爾的量時(shí)起效：恩替諾特捕獲人前列腺癌細(xì)胞(PC-3)和LNCaP，誘導(dǎo)細(xì)胞DU145細(xì)胞死亡，抑制體內(nèi)的這三種腫瘤細(xì)胞株皮下移植瘤的生長(zhǎng)，其中前列腺癌轉(zhuǎn)基因小鼠(transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate，TRAMP)模型幫助證實(shí)了其對(duì)前列腺癌的治療作用[1,13]。⑤羥-栓通過(guò)B細(xì)胞淋巴瘤和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，并對(duì)PC-3鼠模型起作用[1,13-18]。⑥最后兩類(lèi)HDAC抑制劑類(lèi)包括電酮、三氟甲基酮和雜化合物Depudecin和Mocetinostat，目前還沒(méi)有公布相關(guān)的證據(jù)[1]。

2.2HDAC抑制劑的作用方式 幾乎所有的HDAC抑制劑導(dǎo)致在G1～S交界處的細(xì)胞分化和細(xì)胞周期阻滯，并且HDAC抑制劑通過(guò)調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)和腫瘤血管的形成，影響腫瘤的生長(zhǎng)[13-18]。而某些類(lèi)別的HDAC抑制劑通過(guò)改變直接參與血管生成的表達(dá)基因，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和乏氧誘導(dǎo)因子1a起到抑制作用。血管生成抑制劑可以限制原發(fā)腫瘤的養(yǎng)分供應(yīng)，也能抑制阻止腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)轉(zhuǎn)移擴(kuò)散；HDAC抑制劑可通過(guò)上調(diào)增加的主要組織相容性復(fù)合類(lèi)和二類(lèi)蛋白表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的免疫原性，并共同刺激或黏附分子；這些變化使癌細(xì)胞更容易受到免疫系統(tǒng)的破壞，也可以通過(guò)調(diào)節(jié)改變?cè)鰪?qiáng)免疫細(xì)胞活性的細(xì)胞因子產(chǎn)生抗腫瘤免疫[1,13-18]。

然而，HDAC抑制劑伏立諾他和帕比司他也阻止了AR基因轉(zhuǎn)錄抑制雄激素受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活，通過(guò)與RNA聚合酶Ⅱ的復(fù)雜的裝配干涉雄激素受體在靶基因啟動(dòng)子的表達(dá)[13-18]。

2.3核苷DMT抑制劑 在DNA合成中，經(jīng)過(guò)藥物治療后，甲基轉(zhuǎn)移酶活性缺乏會(huì)導(dǎo)致納入基因組甲基化的胞嘧啶減少。應(yīng)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)的藥物有：5-氮胞苷、地西他濱、二氫-5-胞苷、法扎拉濱和Zebularine，其中前兩個(gè)最好，都被廣泛應(yīng)用于細(xì)胞培養(yǎng)模型，通過(guò)對(duì)抗DNA的甲基化和恢復(fù)沉默的基因表達(dá)起作用；在臨床研究中經(jīng)證實(shí)，這兩種藥物在治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤有巨大的潛力，并且5-氮胞苷已經(jīng)獲得美國(guó)食品藥品管理局的批準(zhǔn)用于骨髓增生異常綜合征的治療，對(duì)于前列腺癌也有巨大的潛力[1,19]。

但是，這5種藥物對(duì)于實(shí)體腫瘤的治療有其局限性：5-氮胞苷和地西他濱有很強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，還有致突變和腫瘤的不良反應(yīng)等，并且它們高度不穩(wěn)定，以及由于能被水解裂解和脫氨胞嘧啶脫氨酶降解導(dǎo)致半衰期短；Zebularine在水溶液中穩(wěn)定，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中毒性最小的抑制胞苷的脫氨酶。因此，幾種藥物聯(lián)合應(yīng)用可能效果較好[1,19]。

2.4非核苷類(lèi)抑制劑 由于核苷轉(zhuǎn)移酶抑制劑有較大的毒性反應(yīng)，無(wú)需事先摻入到DNA而直接作用于這些酶的化合物治療成為了重點(diǎn)[1]：如局部麻醉劑普魯卡因和普魯卡因胺及其衍生物。已被證明，在LNCaP的體內(nèi)外模型中，普魯卡因胺抑制GSTP1甲基化和恢復(fù)GSTP1的表達(dá)[1]。普魯卡因胺被認(rèn)為是直接抑制DNMT1結(jié)合的DNA豐富的CpG序列，抑制酶和CpG的結(jié)合[1]。其他方法包括利用反義RNA或小分子干擾核糖核酸降解DMT的信使RNA：RG108，一種人工合成設(shè)計(jì)的分子，直接抑制DMT，從而有效地在體外阻止這些酶并無(wú)毒性作用[1]。所有上述與前列腺癌患者的新型藥劑的作用仍有待探索。然而，一些研究表明，非核苷轉(zhuǎn)移酶抑制劑不見(jiàn)得比核苷DMT抑制劑類(lèi)藥物毒性作用??；此外，非核苷類(lèi)藥物的療效也比較差[1]。

3 化學(xué)預(yù)防

越來(lái)越多的證據(jù)表明，腫瘤在發(fā)展成侵襲性以前會(huì)有一些表觀遺傳學(xué)異常；在前列腺癌的早期階段幾乎是普遍的GSTP1滅活，這意味著抑制GSTP1的甲基化可能是一種防止惡化成前列腺癌的有效方法[1,20-21]。此外，由于許多不同基因啟動(dòng)子的甲基化發(fā)生在前列腺癌的早期階段，表觀基因可能是一個(gè)潛在的化學(xué)預(yù)防目標(biāo)[1]。啟動(dòng)子甲基化是最早的分子異常之一，在整個(gè)疾病進(jìn)展中持續(xù)存在，并且廣泛低甲基化在疾病轉(zhuǎn)移時(shí)更加明顯[1,20-21]。啟動(dòng)子超甲基化和原癌基因激活是一個(gè)尚待探索的現(xiàn)象，對(duì)此發(fā)生的時(shí)間和程度尚不清楚[1,20-21]。

4 膳食成分的影響

天然存在膳食中的一些有治療作用的成分：綠茶中的沒(méi)食子兒茶素-3-沒(méi)食子酸、重多酚；大豆中的染料木素、大豆主異黃酮；異硫氰酸酯，如十字花科蔬菜中的苯乙酯異硫氰酸酯[1]。在前列腺癌細(xì)胞系中，微摩爾量的這些化合物就能抑制DMT和HDAC的活性，復(fù)蘇抑癌基因的活性等治療作用[1]。苯乙基異硫氰酸酯誘導(dǎo)通過(guò)蛋白激酶B和核因子κΒ信號(hào)通路抑制前列腺癌細(xì)胞株及移植瘤的生長(zhǎng)。姜黃素有許多藥用價(jià)值和抗癌特性，此化合物會(huì)導(dǎo)致p53產(chǎn)生和組蛋白H3和H4一樣的磷酸化和乙?；航S素與異硫氰酸苯乙酯結(jié)合，可大大降低PC-3小鼠移植瘤的生長(zhǎng)，已經(jīng)有報(bào)道證明有此種飲食習(xí)慣的人們發(fā)病率低，雖然這些飲食中的成分所起作用的大小還不明確，但長(zhǎng)期堅(jiān)持此類(lèi)飲食確實(shí)有保護(hù)作用，這為以后的相關(guān)藥物開(kāi)發(fā)提供了新的方向[1]。

5 綜合治療

由于組蛋白去乙酰化酶抑制劑療效好，毒性反應(yīng)最少，可以聯(lián)合他和其他類(lèi)藥物：如對(duì)于DU145、胞苷和曲古菌素A聯(lián)合治療優(yōu)于單獨(dú)治療；還有應(yīng)用HDAC抑制劑羅咪酯肽、伏立諾他、丁酸鈉和曲古菌素A中的任意一種，聯(lián)合腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體，對(duì)于前列腺癌細(xì)胞系，可以增強(qiáng)對(duì)腫瘤的細(xì)胞毒作用，并協(xié)同增加其凋亡；另有文獻(xiàn)報(bào)道，組蛋白去乙酰化酶抑制劑聯(lián)合傳統(tǒng)的化療藥物(多西他賽)或雄激素抑制劑(比卡魯胺)，對(duì)于前列腺癌細(xì)胞也有較好的抑制作用[22-24]。

DNMT聯(lián)合化療藥物或雄激素抑制劑：應(yīng)用地西他濱和紫杉醇或順鉑聯(lián)合治療有協(xié)同作用，對(duì)前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的促進(jìn)凋亡誘導(dǎo)和細(xì)胞周期停滯，在G2/M期過(guò)渡階段期的抑制作用；而對(duì)TRAMP鼠，聯(lián)合地西他濱和去勢(shì)治療優(yōu)于單一治療[22-24]。

6 問(wèn)題與展望

目前，表觀遺傳學(xué)作為研究的熱點(diǎn)，越來(lái)越受到廣泛的關(guān)注，針對(duì)其進(jìn)行的藥物治療也在不斷地探索和完善。雖然目前已經(jīng)有了很多成熟的藥物在臨床應(yīng)用，但是它們的作用機(jī)制需要進(jìn)一步探討研究，并且一些甲基化改變?cè)谥委熀笕阅艹掷m(xù)存在從而影響療效。一些藥物，如地西他賓和氮胞苷的不良反應(yīng)和毒性也限制了其在臨床的應(yīng)用；而一些毒性作用小的非核苷轉(zhuǎn)移酶抑制劑的藥物，療效則非常有限，難以在臨床應(yīng)用[1，25]。

目前對(duì)前列腺癌的治療，表觀遺傳學(xué)上有了一些進(jìn)展[1，25]。由于前列腺癌的進(jìn)展相對(duì)緩慢，疾病周期較為漫長(zhǎng)。行前列腺癌根治術(shù)后，前列腺特異抗原和腫瘤生長(zhǎng)等得到了較好的控制，疾病預(yù)后的生存時(shí)間長(zhǎng)，為不同的治療提供了機(jī)會(huì)和觀察的時(shí)間[1-2，25]。當(dāng)前，針對(duì)雄激素受體信號(hào)系統(tǒng)的新藥開(kāi)發(fā)和聯(lián)合治療有很大潛力，而在表觀遺傳學(xué)上的探索對(duì)其的治療也開(kāi)辟了嶄新的方向[1，25]。相信隨著研究的深入，相關(guān)的藥物會(huì)有更加廣闊的應(yīng)用前景。

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