李 帆(綜述)，陳 穎(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院放射線科，哈爾濱 150001)

乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展是一個多因素、多階段的過程，具有廣泛的臨床、病理及分子生物學特征。隨著近年來人類在乳腺癌診治方面取得的突破，治療手段和策略有了較大的轉變。除臨床分期、腫瘤大小、淋巴結轉移等傳統(tǒng)的用于判斷乳腺癌預后的指標外，某些生物學指標對判斷乳腺癌預后及指導乳腺癌臨床治療、制訂治療策略有重大意義。目前乳腺癌分子分型的“金標準”是基因表達譜分析，但在實際臨床工作中發(fā)現(xiàn)基因芯片檢測費用較高應用并不方便。2011年St.Gallen專家共識，認為可以根據(jù)免疫組織化學法檢測的雌激素受體(estrogenreceptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)及Ki67的結果將乳腺癌同樣劃分為4個類型，以作為近似替代[1]。目前已確定有4種亞型，包括LuminalA型、LuminalB型、HER-2過表達型和Basal-like型，4種分子亞型有不同的疾病進展、預后及治療方法。

1 激素受體

1.1激素受體簡介 乳腺上皮細胞的細胞核內存在可對乳腺細胞起到調控作用的ER、PR等性激素受體，可以調節(jié)乳腺細胞的生長、分化、增殖。

ER蛋白是由兩個激素結合蛋白分子所構成的二聚體。PR是在雌激素啟動下由雌激素和雄激素受體結合誘導的產物，由此可見，PR與ER的表達具有相關性。乳腺癌表達ER、PR說明癌細胞保留激素依賴性生長的特征，對乳腺癌治療方案的選擇有指導意義。

1.2激素受體的臨床應用 韓晶等[2]提出ER陽性提示乳腺癌細胞分化程度高，異型性低，惡性程度低，對內分泌治療更敏感，預后較好。Kakugawa等[3]認為PR表達下降可導致腺體細胞過度增殖，從而可導致癌癥和轉移性病灶的發(fā)生。據(jù)研究顯示，PR陽性表達者無病生存期顯著長于PR 陰性表達者[4]。陳偉財?shù)萚5]研究結果顯示，ER和PR在腫瘤大小>20 mm組中的陽性表達顯著低于腫瘤大小≤20 mm組，差異有統(tǒng)計學意義。同時ER、PR的表達在淋巴結為轉移的乳腺癌中陽性表達較高，差異有統(tǒng)計學意義。由此可見，ER、PR陽性說明細胞分化程度高，預后好。

陳紅秋等[6]提出，僅ER表達為陽性的乳腺癌患者對乳腺癌內分泌治療表現(xiàn)為陽性反應的占55%，若ER、PR同時陽性則為75%～80%。有相關報道，針對ER和PR均為陰性的乳腺癌術后患者進行內分泌治療，其有效率<10%，脫離激素的調控[7]。由此可以推斷，ER和PR表達狀態(tài)可用于預測乳腺癌患者內分泌治療的療效評估及預后。

但近年來有學者提出，內分泌治療對部分ER陰性患者也有效。O′Brien等[8]認為ER陽性和ER陰性細胞來源相同，均來源于乳腺癌干細胞。沈娜等[9]也認為在雌激素的作用下ER表達陽性的癌細胞能促進ER表達陰性的細胞的增殖。ER陰性細胞中仍存在少量與雌激素相關的信號通路，故而在雌激素刺激作用下ER陽性細胞可對此信號通路進行激活從而使ER陰性的細胞增殖加快，反之若雌激素刺激消失，信號通路由于缺乏刺激而被相對抑制。這也解釋了內分泌治療對部分ER陰性患者有效的原因。

2 HER-2

2.1HER-2簡介 HER-2是一種具有酪氨酸激酶活性的跨細胞膜糖蛋白，是一種酪氨酸蛋白，又稱人類表皮生長因子相關的基因，其胞內區(qū)及胞外區(qū)分別執(zhí)行不同的生理功能，胞外區(qū)具有相應配體的結合區(qū)域，能夠結合配體獲得激活信號，而胞內區(qū)具有酪氨酸酶活性和ATP結合位點，通過對磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白質絲氨酸/蘇氨酸激酶途徑降解抑癌因子p53的表達，激活核轉錄因子，最終對細胞周期中M期的調控進行抑制，促進有絲分裂，引起細胞增殖、分化、遷移，促進細胞的增殖活性，抑制細胞凋亡，促進新生血管生成，增加腫瘤細胞的侵襲性[10]。因此，HER-2是腫瘤診斷及治療研究中的一個重要靶分子，其過表達與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、轉移均相關，是乳腺癌發(fā)生、發(fā)展進程中最有用的預后指標。

2.2HER-2基因的臨床應用 目前常用的HER-2檢測方法有蛋白水平上的免疫組織化學法、酶聯(lián)免疫吸附劑測定法、DNA水平上的熒光原位雜交法等。有研究表明[11]，HER-2過表達與患者腫瘤分化程度、異型性及淋巴結是否轉移有明顯相關性，但與患者年齡及腫瘤的大小卻無明顯聯(lián)系，提示HER-2蛋白過度表達與患者預后較差有關。韋思羽等[12]也認為，HER-2過表達的腫瘤細胞的組織學分級差，細胞增殖活性高，淋巴結表現(xiàn)為陽性的水平高。就與其他生物指標相關性而言，其陽性表達與腫瘤細胞的ER和PR表達呈負相關，認為這與DNA多倍體有關。有報道證實[13]，HER-2陽性表達患者腫瘤侵襲性高，預后不良。Hussein等[14]研究也證實，原癌基因HER-2在乳腺癌中表達率為10%～34%，淋巴結轉移組其陽性表達率顯著高于無淋巴結轉移組，提示HER-2過表達可對腫瘤預后進行有效預測。浸潤性導管癌中HER-2原癌基因的表達顯著高于導管內癌，說明陽性表達的患者腫瘤侵襲性高。同時認為，HER-2是獨立的腫瘤預后指標，其作用意義僅次于有無淋巴結轉移的情況。

就治療而言，HER-2作為乳腺癌治療中的生物靶分子在指導乳腺癌治療中所起到的作用已被廣泛認可。有研究表明[15]，針對HER-2過表達組患者單獨使用曲妥珠單抗或聯(lián)合化療可以大幅度提高患者的無病生存率及總生存率。劉秋雨等[16]認為，ER、PR、HER-2的信號轉導通路間存在某些聯(lián)系，ER可抑制HER-2的過表達，反之ER表達下降時HER-2的表達就會增強。對ER、PR陽性患者進行內分泌治療，若同時出現(xiàn)HER-2過表達則治療效果受到影響。相關數(shù)據(jù)證實，HER-2過度表達與ER、PR 陽性表達呈負相關。Witters等[17]也認為，HER-2的過表達與ER、PR表達相關，阻斷HER-2表達可以使ER再表達并且恢復癌細胞對內分泌治療的敏感性。

綜上所述，HER-2檢測極其重要，它不僅幫助判斷乳腺癌的預后情況，還對乳腺癌臨床分子治療方案的選擇有指導意義。

3 Ki67抗原

3.1Ki67抗原簡介 Ki67抗原是增殖細胞中發(fā)現(xiàn)的一種定位于細胞核的非組蛋白核蛋白，相對分子質量為345×103及395×103，其功能與有絲分裂相關。在細胞周期的G0期和G1早期Ki67均不表達，在G1后期、G2期和S期Ki67的表達逐漸增加，至M期Ki67表達量達到最高峰，有絲分裂后期Ki67表達量則快速下降。由此可見，Ki67可在細胞增殖狀態(tài)中作為標記抗原，是檢測細胞增殖的可靠的指標。有報道稱，Ki67介入了rRNA合成的早期步驟，進而推測其在細胞增殖過程中起到必不可少的作用[18]。

3.2Ki67抗原的臨床應用 Morimoto等[19]在研究乳腺癌中p53、Ki67、ER、PR 的表達及其臨床意義中發(fā)現(xiàn)Ki67 蛋白陽性表達率為79.3%，其在Ⅲ級乳腺癌表達率高于Ⅱ級乳腺癌，提示Ki67的陽性表達與乳腺癌惡性程度相關。康楠等[20]研究結果顯示，瘤旁正常組織、腺瘤、乳腺癌陽性表達率分別為0%、13.3%、68.6%；Ⅲ、Ⅳ期乳腺癌陽性表達率顯著高于Ⅰ、Ⅱ期，隨著惡性程度的增高，Ki67的表達逐漸增高。楊歡等[21]研究認為，Ki67高表達組與低表達組間淋巴結轉移、TNM分期及組織分級差異有統(tǒng)計學意義，即Ki67表達水平與淋巴結轉移情況、TNM分期及組織分級有關，可見Ki67表達水平越高，淋巴結轉移概率越大，分期程度越晚，組織分級程度越高。Santisteban等[22]研究顯示，乳腺癌臨床分期與Ki67表達關系密切，且呈正相關。Colozza等[23]研究也發(fā)現(xiàn)，Ki67表達與乳腺癌淋巴結轉移程度關系密切。據(jù)報道，40%的乳腺導管原位癌的Ki67表達水平升高[24]。另外，在乳腺癌的一些少見亞型中，Ki67可作為區(qū)分參數(shù)之一，如富含脂質及分泌脂質的乳腺癌，Ki67的表達水平較高，而侵襲性小葉癌Ki67的表達水平較低[25]。Xu等[26]研究發(fā)現(xiàn)，Ki67在乳腺癌和癌旁組織中的表達差異有統(tǒng)計學意義，腫瘤大小、年齡均與Ki67的表達相關性不顯著，而與腫瘤組織分級、淋巴結轉移相關性顯著，認為Ki67表達與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預后聯(lián)系緊密。

Viale等[27]對2685例乳腺癌患者術后輔助治療也進行了評價，表明Ki67高表達組乳腺癌術后患者對來曲唑輔助治療更敏感?？梢奒i67表達對指導乳腺癌患者治療有一定意義。

由此可見，Ki67表達反映了腫瘤組織分化程度，可幫助判斷乳腺癌的病理分級。對研究乳腺癌的生物學行為及判斷其危害性具有重要意義。

4 小 結

目前ER、PR、HER-2、Ki67等分子生物學指標已作為常規(guī)檢測項目，已被廣泛應用于臨床診斷及輔助治療。重視乳腺癌分子生物學指標的表達對進一步加深乳腺癌生物學本質地認識有很大幫助。應更加詳細地了解并掌握ER、PR、HER-2、Ki67在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中作用的確切機制及其相關基因和細胞因子在細胞增殖、疾病發(fā)展中的相互作用，為腫瘤惡性行為的判斷、指導預測乳腺癌風險和合理選擇個體化治療方案提供有的力支持及新的作用靶點。

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