李 帆(綜述)，陳 穎(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射線科，哈爾濱 150001)

乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)多因素、多階段的過程，具有廣泛的臨床、病理及分子生物學(xué)特征。隨著近年來人類在乳腺癌診治方面取得的突破，治療手段和策略有了較大的轉(zhuǎn)變。除臨床分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等傳統(tǒng)的用于判斷乳腺癌預(yù)后的指標(biāo)外，某些生物學(xué)指標(biāo)對判斷乳腺癌預(yù)后及指導(dǎo)乳腺癌臨床治療、制訂治療策略有重大意義。目前乳腺癌分子分型的“金標(biāo)準(zhǔn)”是基因表達(dá)譜分析，但在實(shí)際臨床工作中發(fā)現(xiàn)基因芯片檢測費(fèi)用較高應(yīng)用并不方便。2011年St.Gallen專家共識，認(rèn)為可以根據(jù)免疫組織化學(xué)法檢測的雌激素受體(estrogenreceptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)及Ki67的結(jié)果將乳腺癌同樣劃分為4個(gè)類型，以作為近似替代[1]。目前已確定有4種亞型，包括LuminalA型、LuminalB型、HER-2過表達(dá)型和Basal-like型，4種分子亞型有不同的疾病進(jìn)展、預(yù)后及治療方法。

1 激素受體

1.1激素受體簡介 乳腺上皮細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)存在可對乳腺細(xì)胞起到調(diào)控作用的ER、PR等性激素受體，可以調(diào)節(jié)乳腺細(xì)胞的生長、分化、增殖。

ER蛋白是由兩個(gè)激素結(jié)合蛋白分子所構(gòu)成的二聚體。PR是在雌激素啟動下由雌激素和雄激素受體結(jié)合誘導(dǎo)的產(chǎn)物，由此可見，PR與ER的表達(dá)具有相關(guān)性。乳腺癌表達(dá)ER、PR說明癌細(xì)胞保留激素依賴性生長的特征，對乳腺癌治療方案的選擇有指導(dǎo)意義。

1.2激素受體的臨床應(yīng)用 韓晶等[2]提出ER陽性提示乳腺癌細(xì)胞分化程度高，異型性低，惡性程度低，對內(nèi)分泌治療更敏感，預(yù)后較好。Kakugawa等[3]認(rèn)為PR表達(dá)下降可導(dǎo)致腺體細(xì)胞過度增殖，從而可導(dǎo)致癌癥和轉(zhuǎn)移性病灶的發(fā)生。據(jù)研究顯示，PR陽性表達(dá)者無病生存期顯著長于PR 陰性表達(dá)者[4]。陳偉財(cái)?shù)萚5]研究結(jié)果顯示，ER和PR在腫瘤大小>20 mm組中的陽性表達(dá)顯著低于腫瘤大小≤20 mm組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)ER、PR的表達(dá)在淋巴結(jié)為轉(zhuǎn)移的乳腺癌中陽性表達(dá)較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見，ER、PR陽性說明細(xì)胞分化程度高，預(yù)后好。

陳紅秋等[6]提出，僅ER表達(dá)為陽性的乳腺癌患者對乳腺癌內(nèi)分泌治療表現(xiàn)為陽性反應(yīng)的占55%，若ER、PR同時(shí)陽性則為75%～80%。有相關(guān)報(bào)道，針對ER和PR均為陰性的乳腺癌術(shù)后患者進(jìn)行內(nèi)分泌治療，其有效率<10%，脫離激素的調(diào)控[7]。由此可以推斷，ER和PR表達(dá)狀態(tài)可用于預(yù)測乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的療效評估及預(yù)后。

但近年來有學(xué)者提出，內(nèi)分泌治療對部分ER陰性患者也有效。O′Brien等[8]認(rèn)為ER陽性和ER陰性細(xì)胞來源相同，均來源于乳腺癌干細(xì)胞。沈娜等[9]也認(rèn)為在雌激素的作用下ER表達(dá)陽性的癌細(xì)胞能促進(jìn)ER表達(dá)陰性的細(xì)胞的增殖。ER陰性細(xì)胞中仍存在少量與雌激素相關(guān)的信號通路，故而在雌激素刺激作用下ER陽性細(xì)胞可對此信號通路進(jìn)行激活從而使ER陰性的細(xì)胞增殖加快，反之若雌激素刺激消失，信號通路由于缺乏刺激而被相對抑制。這也解釋了內(nèi)分泌治療對部分ER陰性患者有效的原因。

2 HER-2

2.1HER-2簡介 HER-2是一種具有酪氨酸激酶活性的跨細(xì)胞膜糖蛋白，是一種酪氨酸蛋白，又稱人類表皮生長因子相關(guān)的基因，其胞內(nèi)區(qū)及胞外區(qū)分別執(zhí)行不同的生理功能，胞外區(qū)具有相應(yīng)配體的結(jié)合區(qū)域，能夠結(jié)合配體獲得激活信號，而胞內(nèi)區(qū)具有酪氨酸酶活性和ATP結(jié)合位點(diǎn)，通過對磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸激酶途徑降解抑癌因子p53的表達(dá)，激活核轉(zhuǎn)錄因子，最終對細(xì)胞周期中M期的調(diào)控進(jìn)行抑制，促進(jìn)有絲分裂，引起細(xì)胞增殖、分化、遷移，促進(jìn)細(xì)胞的增殖活性，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)新生血管生成，增加腫瘤細(xì)胞的侵襲性[10]。因此，HER-2是腫瘤診斷及治療研究中的一個(gè)重要靶分子，其過表達(dá)與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移均相關(guān)，是乳腺癌發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程中最有用的預(yù)后指標(biāo)。

2.2HER-2基因的臨床應(yīng)用 目前常用的HER-2檢測方法有蛋白水平上的免疫組織化學(xué)法、酶聯(lián)免疫吸附劑測定法、DNA水平上的熒光原位雜交法等。有研究表明[11]，HER-2過表達(dá)與患者腫瘤分化程度、異型性及淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移有明顯相關(guān)性，但與患者年齡及腫瘤的大小卻無明顯聯(lián)系，提示HER-2蛋白過度表達(dá)與患者預(yù)后較差有關(guān)。韋思羽等[12]也認(rèn)為，HER-2過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的組織學(xué)分級差，細(xì)胞增殖活性高，淋巴結(jié)表現(xiàn)為陽性的水平高。就與其他生物指標(biāo)相關(guān)性而言，其陽性表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的ER和PR表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，認(rèn)為這與DNA多倍體有關(guān)。有報(bào)道證實(shí)[13]，HER-2陽性表達(dá)患者腫瘤侵襲性高，預(yù)后不良。Hussein等[14]研究也證實(shí)，原癌基因HER-2在乳腺癌中表達(dá)率為10%～34%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組其陽性表達(dá)率顯著高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，提示HER-2過表達(dá)可對腫瘤預(yù)后進(jìn)行有效預(yù)測。浸潤性導(dǎo)管癌中HER-2原癌基因的表達(dá)顯著高于導(dǎo)管內(nèi)癌，說明陽性表達(dá)的患者腫瘤侵襲性高。同時(shí)認(rèn)為，HER-2是獨(dú)立的腫瘤預(yù)后指標(biāo)，其作用意義僅次于有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況。

就治療而言，HER-2作為乳腺癌治療中的生物靶分子在指導(dǎo)乳腺癌治療中所起到的作用已被廣泛認(rèn)可。有研究表明[15]，針對HER-2過表達(dá)組患者單獨(dú)使用曲妥珠單抗或聯(lián)合化療可以大幅度提高患者的無病生存率及總生存率。劉秋雨等[16]認(rèn)為，ER、PR、HER-2的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間存在某些聯(lián)系，ER可抑制HER-2的過表達(dá)，反之ER表達(dá)下降時(shí)HER-2的表達(dá)就會增強(qiáng)。對ER、PR陽性患者進(jìn)行內(nèi)分泌治療，若同時(shí)出現(xiàn)HER-2過表達(dá)則治療效果受到影響。相關(guān)數(shù)據(jù)證實(shí)，HER-2過度表達(dá)與ER、PR 陽性表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。Witters等[17]也認(rèn)為，HER-2的過表達(dá)與ER、PR表達(dá)相關(guān)，阻斷HER-2表達(dá)可以使ER再表達(dá)并且恢復(fù)癌細(xì)胞對內(nèi)分泌治療的敏感性。

綜上所述，HER-2檢測極其重要，它不僅幫助判斷乳腺癌的預(yù)后情況，還對乳腺癌臨床分子治療方案的選擇有指導(dǎo)意義。

3 Ki67抗原

3.1Ki67抗原簡介 Ki67抗原是增殖細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種定位于細(xì)胞核的非組蛋白核蛋白，相對分子質(zhì)量為345×103及395×103，其功能與有絲分裂相關(guān)。在細(xì)胞周期的G0期和G1早期Ki67均不表達(dá)，在G1后期、G2期和S期Ki67的表達(dá)逐漸增加，至M期Ki67表達(dá)量達(dá)到最高峰，有絲分裂后期Ki67表達(dá)量則快速下降。由此可見，Ki67可在細(xì)胞增殖狀態(tài)中作為標(biāo)記抗原，是檢測細(xì)胞增殖的可靠的指標(biāo)。有報(bào)道稱，Ki67介入了rRNA合成的早期步驟，進(jìn)而推測其在細(xì)胞增殖過程中起到必不可少的作用[18]。

3.2Ki67抗原的臨床應(yīng)用 Morimoto等[19]在研究乳腺癌中p53、Ki67、ER、PR 的表達(dá)及其臨床意義中發(fā)現(xiàn)Ki67 蛋白陽性表達(dá)率為79.3%，其在Ⅲ級乳腺癌表達(dá)率高于Ⅱ級乳腺癌，提示Ki67的陽性表達(dá)與乳腺癌惡性程度相關(guān)?？甸萚20]研究結(jié)果顯示，瘤旁正常組織、腺瘤、乳腺癌陽性表達(dá)率分別為0%、13.3%、68.6%；Ⅲ、Ⅳ期乳腺癌陽性表達(dá)率顯著高于Ⅰ、Ⅱ期，隨著惡性程度的增高，Ki67的表達(dá)逐漸增高。楊歡等[21]研究認(rèn)為，Ki67高表達(dá)組與低表達(dá)組間淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期及組織分級差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即Ki67表達(dá)水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、TNM分期及組織分級有關(guān)，可見Ki67表達(dá)水平越高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率越大，分期程度越晚，組織分級程度越高。Santisteban等[22]研究顯示，乳腺癌臨床分期與Ki67表達(dá)關(guān)系密切，且呈正相關(guān)。Colozza等[23]研究也發(fā)現(xiàn)，Ki67表達(dá)與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度關(guān)系密切。據(jù)報(bào)道，40%的乳腺導(dǎo)管原位癌的Ki67表達(dá)水平升高[24]。另外，在乳腺癌的一些少見亞型中，Ki67可作為區(qū)分參數(shù)之一，如富含脂質(zhì)及分泌脂質(zhì)的乳腺癌，Ki67的表達(dá)水平較高，而侵襲性小葉癌Ki67的表達(dá)水平較低[25]。Xu等[26]研究發(fā)現(xiàn)，Ki67在乳腺癌和癌旁組織中的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，腫瘤大小、年齡均與Ki67的表達(dá)相關(guān)性不顯著，而與腫瘤組織分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性顯著，認(rèn)為Ki67表達(dá)與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后聯(lián)系緊密。

Viale等[27]對2685例乳腺癌患者術(shù)后輔助治療也進(jìn)行了評價(jià)，表明Ki67高表達(dá)組乳腺癌術(shù)后患者對來曲唑輔助治療更敏感?？梢奒i67表達(dá)對指導(dǎo)乳腺癌患者治療有一定意義。

由此可見，Ki67表達(dá)反映了腫瘤組織分化程度，可幫助判斷乳腺癌的病理分級。對研究乳腺癌的生物學(xué)行為及判斷其危害性具有重要意義。

4 小 結(jié)

目前ER、PR、HER-2、Ki67等分子生物學(xué)指標(biāo)已作為常規(guī)檢測項(xiàng)目，已被廣泛應(yīng)用于臨床診斷及輔助治療。重視乳腺癌分子生物學(xué)指標(biāo)的表達(dá)對進(jìn)一步加深乳腺癌生物學(xué)本質(zhì)地認(rèn)識有很大幫助。應(yīng)更加詳細(xì)地了解并掌握ER、PR、HER-2、Ki67在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中作用的確切機(jī)制及其相關(guān)基因和細(xì)胞因子在細(xì)胞增殖、疾病發(fā)展中的相互作用，為腫瘤惡性行為的判斷、指導(dǎo)預(yù)測乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)和合理選擇個(gè)體化治療方案提供有的力支持及新的作用靶點(diǎn)。

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