田大偉(綜述),吳長利(審校)

(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科 天津市泌尿外科研究所，天津 300211)

前列腺癌是歐美男性最常見的惡性腫瘤，而隨著我國老齡人口的增多、工業(yè)化環(huán)境污染的加重和飲食生活習(xí)慣的改變，我國前列腺癌的發(fā)病率逐年快速上升[1-3]。與歐美國家不同，由于我國對易患人群做普查工作的相對滯后，約70%的初診前列腺癌患者已經(jīng)是晚期前列腺癌[4-6]。多數(shù)患者在患病初期和一定時期內(nèi)對雄激素剝奪(androgen deprivation therapy,ADT)治療有效，但隨著治療的繼續(xù)，前列腺癌會逐漸對內(nèi)分泌治療失效，轉(zhuǎn)變?yōu)槿莸挚剐郧傲邢侔?castration resistant prostate cancer，CRPC)[1-7]。CRPC形成的原因和機(jī)制仍不明確，并且?guī)缀跛星傲邢侔┗颊叩乃酪驓w根結(jié)底都是由于現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)手段不能有效控制和治愈CRPC、腫瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性進(jìn)展[1-8]。

現(xiàn)就當(dāng)前治療抵抗性前列腺癌的各種藥物進(jìn)行綜述。

1 抑制雄激素外腺分泌的藥物

睪酮進(jìn)入前列腺細(xì)胞可被5a還原酶轉(zhuǎn)化成有活性的雙氫睪酮，再與雄激素受體結(jié)合，進(jìn)而引起雄激素受體構(gòu)型發(fā)生改變，與熱激蛋白分離，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，再與位于基因啟動子區(qū)的雄激素應(yīng)答原件結(jié)合，繼而激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。因此，可以抑制雄激素外腺分泌的藥物或雄激素受體拮抗劑：其中代表性的藥物有醋酸阿比特龍(Abiraterone Acetate)，是由倫敦西南部英國皇家馬斯登醫(yī)院來自澳大利亞的研究人員發(fā)明，能抑制細(xì)胞色素P450酶(有17-a 羥化酶和C17,20裂解酶的雙重作用),阻斷睪丸和腎上腺雄性激素的生成，從而使血清雄激素降低到不可測量的水平；一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)表明，該藥不僅能夠使前列腺特異性抗原降低50%以上，而且還能使41%患者的腫瘤縮??；不過，阿比特龍也有一定的不良反應(yīng)：包括高血壓、低血鉀、水腫、失去性欲、呼吸急促、乏力及肥胖，但是其不良反應(yīng)比化放療小[9-11]。另有研究報(bào)道，在體內(nèi)外的實(shí)驗(yàn)研究中，恩雜魯胺MDV3100(Enzalutamide)通過與雄激素受體結(jié)合抑制其轉(zhuǎn)錄發(fā)揮抗腫瘤作用[12]。

2 抑制腫瘤血管生成藥物

2.1血管內(nèi)皮生長因子的抑制藥物 其是一種在人和動物的多種腫瘤細(xì)胞高度表達(dá)和分泌的多功能細(xì)胞因子，為二硫鍵連接的肝素結(jié)合二聚體糖蛋白，可與內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體特異性結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和血管的生長[13]。血管內(nèi)皮生長因子/血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,receptor,VEGF/VEGFR)通路是引導(dǎo)宿主血管進(jìn)入腫瘤的重要信號途徑[13]。腫瘤血管生成時，在血管生成因子和細(xì)胞因子的刺激作用下，處于靜息狀態(tài)的血管內(nèi)皮細(xì)胞降解基膜、入侵細(xì)胞外基質(zhì)、形成條索、增生、最后形成新的毛細(xì)血管狀結(jié)構(gòu)。抑制其相關(guān)的藥物如下：貝伐單抗阿瓦斯汀是第一個獲美國食品藥品管理局批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成的藥物，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)其能特異性地抑制VEGF的作用；但其最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為胃腸穿孔、血栓栓塞、出血、高血壓危象、蛋白尿、充血性心力衰竭等[13]。

2.2阿柏西普 阿柏西普(Aflibercep)是一種特殊的抗血管生成物質(zhì)，能結(jié)合VEGF并使其失活，由IgG的恒定區(qū)和兩種不同的VEGFR(VEGFR-1,VEGFR-2)融合而成，是另一種能與VEGF特異結(jié)合的可溶性蛋白。與貝伐單抗相比，阿柏西普與VEGF的親和力更高，可阻斷VEGF與VEGFR結(jié)合，從而抑制腫瘤血管新生[13]。

2.3蘋果酸舒尼替尼 其是一類選擇性受體酪氨酸激酶抑制劑，能拮抗血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、干細(xì)胞因子受體、相關(guān)酪氨酸激酶等[13]。舒尼替尼既能直接攻擊腫瘤、又無常規(guī)化療的毒性反應(yīng)，現(xiàn)針對包括前列腺癌在內(nèi)的多種實(shí)體腫瘤正在進(jìn)行深入研究和臨床試驗(yàn)[13]。

3 免疫治療藥物

在細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答過程中，抗原被專一性抗原呈遞細(xì)胞所處理，而后呈遞給CD4陽性的T淋巴細(xì)胞，通過細(xì)胞因子的釋放，活化的上述細(xì)胞為抗原特異的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞提供幫助[14-15]。因此，提高機(jī)體的免疫力來作為抗腫瘤治療的一種手段，是有較大的臨床意義。

治療性前列腺癌疫苗 (Sipuleucel-T)：Sipuleucel-T是一種研究性疫苗，可刺激T細(xì)胞免疫性，并靶向作用于一種叫抗前列腺酸性磷酸酶的腫瘤抗原，該抗原在95%前列腺腫瘤患者身上都有，它是從冷凍的白細(xì)胞分離法分離的細(xì)胞制成的[14-15]。有研究表明，Ⅲ期多中心試驗(yàn)中將無癥狀的轉(zhuǎn)移性激素難治的前列腺男性按2∶1分成兩組，約2倍的患者接受疫苗；如果發(fā)生疾病進(jìn)展，對照組的患者可接受Sipuleucel-T治療性疫苗，每2周靜脈注射1次。在為期36周的研究期之后，127例患者中有115例發(fā)生疾病進(jìn)展，至疾病進(jìn)展的中位時間疫苗組是11.7周，安慰劑組為10周，危害比為1.45；中位生存期疫苗組為25.9個月，安慰劑組為21.4個月，危害比為1.70，結(jié)果顯示藥物對早期和晚期的前列腺癌患者均有顯著療效[14-15]。Sipuleucel-T可使患者生存期改善3年，無疾病生存期比對照組長4個月以上；該藥價(jià)格不高，在治療的安全性和效率上有許多優(yōu)勢[14-15]。研究者從自體前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C-3和LNCaP的細(xì)胞中導(dǎo)入巨噬細(xì)胞集落刺激因子基因后產(chǎn)生GVAX疫苗，該疫苗是一種全細(xì)胞疫苗，能夠刺激產(chǎn)生針對腫瘤的免疫響應(yīng)；疫苗中包含一種經(jīng)過遺傳修飾的腫瘤細(xì)胞，此腫瘤細(xì)胞能夠分泌巨噬細(xì)胞集落刺激因子，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子是一種單體糖蛋白，可以強(qiáng)力刺激粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的生成，并促進(jìn)DC的遷移、成熟和存活；通過刺激巨噬細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子α，巨噬細(xì)胞集落刺激因子可以直接介導(dǎo)抗腫瘤活性[14-15]。上述這些作用已經(jīng)在前列腺癌癥進(jìn)行GVAX癌癥疫苗的臨床試驗(yàn)中得到了證實(shí)[14-15]。還有研究發(fā)現(xiàn)，易普利單抗是一種針對人體T細(xì)胞上的抑制免疫反應(yīng)的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4治療前列腺癌的完全人源化單克隆抗體[13]。

4 與凋亡相關(guān)的治療藥物

Bcl-2是細(xì)胞凋亡過程中的一個關(guān)鍵調(diào)控物，位于線粒體外膜，可與Bax等作用形成二聚體，抑制細(xì)胞色素C的釋放進(jìn)而阻止了細(xì)胞凋亡的級聯(lián)反應(yīng)，抑制細(xì)胞凋亡。G3139是針對Bcl-2的反義核酸藥物。Bcl-2的反義寡聚核苷酸可以封閉Bcl-2的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞的凋亡；G3139是Bcl-2 信使RNA開放讀碼框架前6個密碼子的互補(bǔ)序列；在美國臨床腫瘤學(xué)會會議上的一項(xiàng)報(bào)告表明，G3139治療激素不敏感性前列腺癌后，16例患者均接受5～7 mg/(kg·d)G3139，持續(xù)5 d，第5日時聯(lián)合應(yīng)用多西他賽(Docetaxel，Taxotere)60～100 mg/m2，每3周接受一次治療，8例以前沒有接受紫杉醇治療的患者，其中4例在接受治療后前列腺特異性抗原水平有了明顯的下降[16]。

5 相關(guān)蛋白的抑制藥物

有研究證實(shí)，熱激蛋白90在前列腺癌尤其是激素抵抗性前列腺癌中高表達(dá)[17-24]。其靶向治療藥物17-AAG屬于苯酯安莎霉素類抗生素，它可使雄激素受體不能夠正常折疊而失活，從而起到治療腫瘤的作用[17-22]。叢生蛋白(凝聚素)是一種硫糖蛋白的異構(gòu)二聚，有細(xì)胞聚集、補(bǔ)體抑制、維持脂質(zhì)的運(yùn)輸與交換等多種功能的蛋白質(zhì)，近年來發(fā)現(xiàn)叢生蛋白具有抗細(xì)胞凋亡作用，其高表達(dá)與許多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，針對叢生蛋白的2-甲氧乙基修飾的磷硫酰反義寡核苷酸藥物OGX-011，為可以減少叢生蛋白的表達(dá)，在前列腺癌患者試驗(yàn)中，抑制叢生蛋白能增加腫瘤對化療和其他治療的敏感性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡[17-24]。

6 抑制骨轉(zhuǎn)移的藥物

核因子κB受體活化因子的配體也稱為骨保護(hù)素配體，是破骨細(xì)胞引起骨再吸收(骨破壞)的關(guān)鍵介導(dǎo)因子：狄諾塞麥?zhǔn)且环N針對核因子κB配體受體活化因子的人源化單克隆抗體。核因子κB受體活化因子是骨代謝過程中重要分子，是骨重吸收主要信號。較目前黃金標(biāo)準(zhǔn)治療藥雙膦酸鹽更具療效，與雙膦酸鹽相比，狄諾塞麥可在骨破壞進(jìn)程的更早期發(fā)揮治療作用。另外，內(nèi)皮素是由21個氨基酸組成的多肽，包括3種異構(gòu)體：內(nèi)皮素1、內(nèi)皮素2和內(nèi)皮素3，已經(jīng)有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮素1通過與血管平滑肌受體結(jié)合后產(chǎn)生對前列腺癌中雄激素受體的特異性抑制作用[25-27]。還有研究報(bào)道，阿曲生坦(Atrasentan)與有關(guān)藥物共同用于預(yù)防前列腺癌骨轉(zhuǎn)移；此外，ZD4054通過專屬性地阻滯內(nèi)皮縮血管肽受體起作用，從而可能抑制腫瘤細(xì)胞增殖、腫瘤細(xì)胞生存、血管生成和骨轉(zhuǎn)移形成：Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，患者用藥后生存期可延長7個月，總生存期達(dá)到2年[28]。

7 結(jié) 語

抑制雄激素外腺分泌的藥物雖然存在一定的不良反應(yīng)，但仍有較積極作用，代表性藥物有阿比特龍和恩雜魯胺MDV3100。抑制腫瘤血管生成藥物較多：包括血管內(nèi)皮生長因子的抑制藥物貝伐單抗阿瓦斯汀和阿柏西普，前者不良反應(yīng)較重，后者的特異性較好；正在研究的蘋果酸舒尼替尼的抗腫瘤作用好而不良反應(yīng)較少。免疫治療包括治療性前列腺癌疫苗 (Sipuleucel-T) 、GVAX疫苗和靶向的易普利單抗，臨床意義較大。與凋亡相關(guān)的治療藥物G3139也有較好的應(yīng)用前景。此外，叢生蛋白(凝聚素)對前列腺癌的治療也有了臨床證據(jù)的支持。抑制骨轉(zhuǎn)移的藥物狄諾塞麥、內(nèi)皮素1 、阿曲生坦、ZD4054均有一定的積極作用。目前對于CRPC治療的藥物有多種，但總體效果欠佳，仍需要進(jìn)一步的探索和研究。

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