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        去勢(shì)抵抗性前列腺癌的治療進(jìn)展

        2014-03-06 22:44:14田大偉綜述吳長(zhǎng)利審校
        醫(yī)學(xué)綜述 2014年13期
        關(guān)鍵詞:雄激素前列腺癌受體

        田大偉(綜述),吳長(zhǎng)利(審校)

        (天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科 天津市泌尿外科研究所,天津 300211)

        前列腺癌是歐美男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤,而隨著我國(guó)老齡人口的增多、工業(yè)化環(huán)境污染的加重和飲食生活習(xí)慣的改變,我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率逐年快速上升[1-3]。與歐美國(guó)家不同,由于我國(guó)對(duì)易患人群做普查工作的相對(duì)滯后,約70%的初診前列腺癌患者已經(jīng)是晚期前列腺癌[4-6]。多數(shù)患者在患病初期和一定時(shí)期內(nèi)對(duì)雄激素剝奪(androgen deprivation therapy,ADT)治療有效,但隨著治療的繼續(xù),前列腺癌會(huì)逐漸對(duì)內(nèi)分泌治療失效,轉(zhuǎn)變?yōu)槿?shì)抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC)[1-7]。CRPC形成的原因和機(jī)制仍不明確,并且?guī)缀跛星傲邢侔┗颊叩乃酪驓w根結(jié)底都是由于現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)手段不能有效控制和治愈CRPC、腫瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性進(jìn)展[1-8]。

        現(xiàn)就當(dāng)前治療抵抗性前列腺癌的各種藥物進(jìn)行綜述。

        1 抑制雄激素外腺分泌的藥物

        睪酮進(jìn)入前列腺細(xì)胞可被5a還原酶轉(zhuǎn)化成有活性的雙氫睪酮,再與雄激素受體結(jié)合,進(jìn)而引起雄激素受體構(gòu)型發(fā)生改變,與熱激蛋白分離,進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi),再與位于基因啟動(dòng)子區(qū)的雄激素應(yīng)答原件結(jié)合,繼而激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。因此,可以抑制雄激素外腺分泌的藥物或雄激素受體拮抗劑:其中代表性的藥物有醋酸阿比特龍(Abiraterone Acetate),是由倫敦西南部英國(guó)皇家馬斯登醫(yī)院來(lái)自澳大利亞的研究人員發(fā)明,能抑制細(xì)胞色素P450酶(有17-a 羥化酶和C17,20裂解酶的雙重作用),阻斷睪丸和腎上腺雄性激素的生成,從而使血清雄激素降低到不可測(cè)量的水平;一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)表明,該藥不僅能夠使前列腺特異性抗原降低50%以上,而且還能使41%患者的腫瘤縮?。徊贿^(guò),阿比特龍也有一定的不良反應(yīng):包括高血壓、低血鉀、水腫、失去性欲、呼吸急促、乏力及肥胖,但是其不良反應(yīng)比化放療小[9-11]。另有研究報(bào)道,在體內(nèi)外的實(shí)驗(yàn)研究中,恩雜魯胺MDV3100(Enzalutamide)通過(guò)與雄激素受體結(jié)合抑制其轉(zhuǎn)錄發(fā)揮抗腫瘤作用[12]。

        2 抑制腫瘤血管生成藥物

        2.1血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的抑制藥物 其是一種在人和動(dòng)物的多種腫瘤細(xì)胞高度表達(dá)和分泌的多功能細(xì)胞因子,為二硫鍵連接的肝素結(jié)合二聚體糖蛋白,可與內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體特異性結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng),可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和血管的生長(zhǎng)[13]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,receptor,VEGF/VEGFR)通路是引導(dǎo)宿主血管進(jìn)入腫瘤的重要信號(hào)途徑[13]。腫瘤血管生成時(shí),在血管生成因子和細(xì)胞因子的刺激作用下,處于靜息狀態(tài)的血管內(nèi)皮細(xì)胞降解基膜、入侵細(xì)胞外基質(zhì)、形成條索、增生、最后形成新的毛細(xì)血管狀結(jié)構(gòu)。抑制其相關(guān)的藥物如下:貝伐單抗阿瓦斯汀是第一個(gè)獲美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成的藥物,體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)其能特異性地抑制VEGF的作用;但其最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為胃腸穿孔、血栓栓塞、出血、高血壓危象、蛋白尿、充血性心力衰竭等[13]。

        2.2阿柏西普 阿柏西普(Aflibercep)是一種特殊的抗血管生成物質(zhì),能結(jié)合VEGF并使其失活,由IgG的恒定區(qū)和兩種不同的VEGFR(VEGFR-1,VEGFR-2)融合而成,是另一種能與VEGF特異結(jié)合的可溶性蛋白。與貝伐單抗相比,阿柏西普與VEGF的親和力更高,可阻斷VEGF與VEGFR結(jié)合,從而抑制腫瘤血管新生[13]。

        2.3蘋果酸舒尼替尼 其是一類選擇性受體酪氨酸激酶抑制劑,能拮抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體、干細(xì)胞因子受體、相關(guān)酪氨酸激酶等[13]。舒尼替尼既能直接攻擊腫瘤、又無(wú)常規(guī)化療的毒性反應(yīng),現(xiàn)針對(duì)包括前列腺癌在內(nèi)的多種實(shí)體腫瘤正在進(jìn)行深入研究和臨床試驗(yàn)[13]。

        3 免疫治療藥物

        在細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答過(guò)程中,抗原被專一性抗原呈遞細(xì)胞所處理,而后呈遞給CD4陽(yáng)性的T淋巴細(xì)胞,通過(guò)細(xì)胞因子的釋放,活化的上述細(xì)胞為抗原特異的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞提供幫助[14-15]。因此,提高機(jī)體的免疫力來(lái)作為抗腫瘤治療的一種手段,是有較大的臨床意義。

        治療性前列腺癌疫苗 (Sipuleucel-T):Sipuleucel-T是一種研究性疫苗,可刺激T細(xì)胞免疫性,并靶向作用于一種叫抗前列腺酸性磷酸酶的腫瘤抗原,該抗原在95%前列腺腫瘤患者身上都有,它是從冷凍的白細(xì)胞分離法分離的細(xì)胞制成的[14-15]。有研究表明,Ⅲ期多中心試驗(yàn)中將無(wú)癥狀的轉(zhuǎn)移性激素難治的前列腺男性按2∶1分成兩組,約2倍的患者接受疫苗;如果發(fā)生疾病進(jìn)展,對(duì)照組的患者可接受Sipuleucel-T治療性疫苗,每2周靜脈注射1次。在為期36周的研究期之后,127例患者中有115例發(fā)生疾病進(jìn)展,至疾病進(jìn)展的中位時(shí)間疫苗組是11.7周,安慰劑組為10周,危害比為1.45;中位生存期疫苗組為25.9個(gè)月,安慰劑組為21.4個(gè)月,危害比為1.70,結(jié)果顯示藥物對(duì)早期和晚期的前列腺癌患者均有顯著療效[14-15]。Sipuleucel-T可使患者生存期改善3年,無(wú)疾病生存期比對(duì)照組長(zhǎng)4個(gè)月以上;該藥價(jià)格不高,在治療的安全性和效率上有許多優(yōu)勢(shì)[14-15]。研究者從自體前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C-3和LNCaP的細(xì)胞中導(dǎo)入巨噬細(xì)胞集落刺激因子基因后產(chǎn)生GVAX疫苗,該疫苗是一種全細(xì)胞疫苗,能夠刺激產(chǎn)生針對(duì)腫瘤的免疫響應(yīng);疫苗中包含一種經(jīng)過(guò)遺傳修飾的腫瘤細(xì)胞,此腫瘤細(xì)胞能夠分泌巨噬細(xì)胞集落刺激因子,粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子是一種單體糖蛋白,可以強(qiáng)力刺激粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的生成,并促進(jìn)DC的遷移、成熟和存活;通過(guò)刺激巨噬細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子α,巨噬細(xì)胞集落刺激因子可以直接介導(dǎo)抗腫瘤活性[14-15]。上述這些作用已經(jīng)在前列腺癌癥進(jìn)行GVAX癌癥疫苗的臨床試驗(yàn)中得到了證實(shí)[14-15]。還有研究發(fā)現(xiàn),易普利單抗是一種針對(duì)人體T細(xì)胞上的抑制免疫反應(yīng)的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4治療前列腺癌的完全人源化單克隆抗體[13]。

        4 與凋亡相關(guān)的治療藥物

        Bcl-2是細(xì)胞凋亡過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)控物,位于線粒體外膜,可與Bax等作用形成二聚體,抑制細(xì)胞色素C的釋放進(jìn)而阻止了細(xì)胞凋亡的級(jí)聯(lián)反應(yīng),抑制細(xì)胞凋亡。G3139是針對(duì)Bcl-2的反義核酸藥物。Bcl-2的反義寡聚核苷酸可以封閉Bcl-2的表達(dá),促進(jìn)細(xì)胞的凋亡;G3139是Bcl-2 信使RNA開(kāi)放讀碼框架前6個(gè)密碼子的互補(bǔ)序列;在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)會(huì)議上的一項(xiàng)報(bào)告表明,G3139治療激素不敏感性前列腺癌后,16例患者均接受5~7 mg/(kg·d)G3139,持續(xù)5 d,第5日時(shí)聯(lián)合應(yīng)用多西他賽(Docetaxel,Taxotere)60~100 mg/m2,每3周接受一次治療,8例以前沒(méi)有接受紫杉醇治療的患者,其中4例在接受治療后前列腺特異性抗原水平有了明顯的下降[16]。

        5 相關(guān)蛋白的抑制藥物

        有研究證實(shí),熱激蛋白90在前列腺癌尤其是激素抵抗性前列腺癌中高表達(dá)[17-24]。其靶向治療藥物17-AAG屬于苯酯安莎霉素類抗生素,它可使雄激素受體不能夠正常折疊而失活,從而起到治療腫瘤的作用[17-22]。叢生蛋白(凝聚素)是一種硫糖蛋白的異構(gòu)二聚,有細(xì)胞聚集、補(bǔ)體抑制、維持脂質(zhì)的運(yùn)輸與交換等多種功能的蛋白質(zhì),近年來(lái)發(fā)現(xiàn)叢生蛋白具有抗細(xì)胞凋亡作用,其高表達(dá)與許多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān),針對(duì)叢生蛋白的2-甲氧乙基修飾的磷硫酰反義寡核苷酸藥物OGX-011,為可以減少叢生蛋白的表達(dá),在前列腺癌患者試驗(yàn)中,抑制叢生蛋白能增加腫瘤對(duì)化療和其他治療的敏感性,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡[17-24]。

        6 抑制骨轉(zhuǎn)移的藥物

        核因子κB受體活化因子的配體也稱為骨保護(hù)素配體,是破骨細(xì)胞引起骨再吸收(骨破壞)的關(guān)鍵介導(dǎo)因子:狄諾塞麥?zhǔn)且环N針對(duì)核因子κB配體受體活化因子的人源化單克隆抗體。核因子κB受體活化因子是骨代謝過(guò)程中重要分子,是骨重吸收主要信號(hào)。較目前黃金標(biāo)準(zhǔn)治療藥雙膦酸鹽更具療效,與雙膦酸鹽相比,狄諾塞麥可在骨破壞進(jìn)程的更早期發(fā)揮治療作用。另外,內(nèi)皮素是由21個(gè)氨基酸組成的多肽,包括3種異構(gòu)體:內(nèi)皮素1、內(nèi)皮素2和內(nèi)皮素3,已經(jīng)有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),內(nèi)皮素1通過(guò)與血管平滑肌受體結(jié)合后產(chǎn)生對(duì)前列腺癌中雄激素受體的特異性抑制作用[25-27]。還有研究報(bào)道,阿曲生坦(Atrasentan)與有關(guān)藥物共同用于預(yù)防前列腺癌骨轉(zhuǎn)移;此外,ZD4054通過(guò)專屬性地阻滯內(nèi)皮縮血管肽受體起作用,從而可能抑制腫瘤細(xì)胞增殖、腫瘤細(xì)胞生存、血管生成和骨轉(zhuǎn)移形成:Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,患者用藥后生存期可延長(zhǎng)7個(gè)月,總生存期達(dá)到2年[28]。

        7 結(jié) 語(yǔ)

        抑制雄激素外腺分泌的藥物雖然存在一定的不良反應(yīng),但仍有較積極作用,代表性藥物有阿比特龍和恩雜魯胺MDV3100。抑制腫瘤血管生成藥物較多:包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的抑制藥物貝伐單抗阿瓦斯汀和阿柏西普,前者不良反應(yīng)較重,后者的特異性較好;正在研究的蘋果酸舒尼替尼的抗腫瘤作用好而不良反應(yīng)較少。免疫治療包括治療性前列腺癌疫苗 (Sipuleucel-T) 、GVAX疫苗和靶向的易普利單抗,臨床意義較大。與凋亡相關(guān)的治療藥物G3139也有較好的應(yīng)用前景。此外,叢生蛋白(凝聚素)對(duì)前列腺癌的治療也有了臨床證據(jù)的支持。抑制骨轉(zhuǎn)移的藥物狄諾塞麥、內(nèi)皮素1 、阿曲生坦、ZD4054均有一定的積極作用。目前對(duì)于CRPC治療的藥物有多種,但總體效果欠佳,仍需要進(jìn)一步的探索和研究。

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