步玉輝，崔乃鵬，何 歡，林丹丹(綜述)，史建紅，陳保平※(審校)

(1.河北大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤外科，河北 保定 071000； 2.河北大學(xué)，河北 保定 071000；3.河北大學(xué)附屬醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，河北 保定 071000)

Y盒結(jié)合蛋白1(Y-box binding protein-1，YB-1)是含有冷休克結(jié)構(gòu)域(cold shock domain，CSD)蛋白家族的成員之一。該蛋白參與細(xì)胞的增殖、分化和氧化應(yīng)激等多種病理生理過(guò)程。該蛋白在胚胎時(shí)期高表達(dá)，隨著個(gè)體分化、發(fā)育、成熟，其表達(dá)量逐漸下降。YB-1在胞質(zhì)及胞核中廣泛分布，并執(zhí)行著不同的功能。在核內(nèi)，YB-1作為轉(zhuǎn)錄因子可通過(guò)與DNA結(jié)合調(diào)節(jié)增殖和耐藥基因轉(zhuǎn)錄；在細(xì)胞質(zhì)中，YB-1既可通過(guò)與RNA結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白多肽鏈的翻譯過(guò)程，亦可通過(guò)調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。因此，YB-1可以作為腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的標(biāo)志。

在多種腫瘤組織中，YB-1呈高表達(dá)并與腫瘤的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。然而，YB-1亦表現(xiàn)出了抑增殖促分化的作用。YB-1在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中可能發(fā)揮著促癌和抑癌的雙重作用，哪些因素決定了YB-1的作用方向、其分子機(jī)制如何等這些問(wèn)題均值得探討。該文總結(jié)和介紹了YB-1蛋白的理化性質(zhì)、作用機(jī)制及其對(duì)腫瘤的促進(jìn)和抑制作用。

1 YB-1的一般性質(zhì)

YB-1是20世紀(jì)70年代首次在禽類(鴨)[1]和哺乳動(dòng)物(兔)網(wǎng)織紅細(xì)胞胞質(zhì)的信使RNA(mRNA)中發(fā)現(xiàn)的，因其可與相容性復(fù)合體Ⅱ類基因中的Y盒相互作用，故稱其為Y盒結(jié)合蛋白1。

YB分為3種亞型。第1種亞型(YB-1)包括人類的YB-1，兔的p50，雞的chk-YB-1等；第2種亞型(YB-2)包括源自非洲爪蟾生殖細(xì)胞中特異性表達(dá)的YB-2(FRGY2)和小鼠生殖細(xì)胞中的FRGY2同源蛋白(MSY-2)；第3種亞型(YB-3)包括人源性decorin binding protein A，鼠源性MSY-3(一種在小鼠生殖系統(tǒng)中特異性表達(dá)的YB結(jié)合蛋白)，非洲爪蟾的YB-3。

脊椎動(dòng)物的YB的3種亞型的基本特點(diǎn)如下：①N端高含量的丙氨酸和脯氨酸(因此還有其他的命名：A/P結(jié)構(gòu)域)；②存在CSD；③C端結(jié)構(gòu)域包含正負(fù)電荷交替的氨基酸殘基。其中CSD部分是YB的特殊結(jié)構(gòu)，而β折疊的形成決定了CSD的主要功能。最近的研究發(fā)現(xiàn)，YB-1在高離子強(qiáng)度下可形成細(xì)長(zhǎng)的纖維蛋白樣結(jié)構(gòu)，呈螺旋狀，長(zhǎng)50～52 nm[2]。它的非保守序列可以調(diào)節(jié)這一過(guò)程：A/P結(jié)構(gòu)域促進(jìn)纖維蛋白樣結(jié)構(gòu)的形成，而C端結(jié)構(gòu)域的起始部分在任何離子強(qiáng)度下均會(huì)抑制上述結(jié)構(gòu)形成，末端序列在高離子強(qiáng)度情況下會(huì)解除這種抑制作用[3]。

1.1YB-1與DNA結(jié)合調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄 YB-1首先是一種DNA結(jié)合蛋白，后來(lái)發(fā)現(xiàn)，它可以與多種DNA分子序列相結(jié)合[4]。研究發(fā)現(xiàn)，YB-1與單鏈GGGG的結(jié)合力最高，其次，是與單鏈或者雙鏈CACC、CATC結(jié)合，而與YB的結(jié)合力最低[4]。通過(guò)與DNA結(jié)合，YB-1降低了雙螺旋的溶解溫度，從而加速了在生理狀態(tài)下由互補(bǔ)單鏈向DNA雙鏈的轉(zhuǎn)化。與此同時(shí)，還催化了互補(bǔ)鏈的不完全復(fù)制，使其充分結(jié)合成雙螺旋結(jié)構(gòu)，這就是DNA功能伴侶的特點(diǎn)。最新研究發(fā)現(xiàn)，在維甲酸誘導(dǎo)的耐藥的血管平滑肌細(xì)胞中，YB-1進(jìn)行了磷酸化和核易位[5]。

YB-1能影響許多基因的轉(zhuǎn)錄，包括病毒基因。它主要是通過(guò)調(diào)節(jié)基因的活性來(lái)參與細(xì)胞分裂、細(xì)胞凋亡、免疫應(yīng)答、多重耐藥、應(yīng)激反應(yīng)和腫瘤生長(zhǎng)的過(guò)程。

YB-1能促進(jìn)和抑制轉(zhuǎn)錄。它可以促進(jìn)各種成因的癌細(xì)胞增殖基因的轉(zhuǎn)錄，這些基因大部分富含GC的位點(diǎn)，這些位點(diǎn)是轉(zhuǎn)錄因子E2F家族的結(jié)合位點(diǎn)[6]。在上調(diào)區(qū)，YB-1可以通過(guò)直接與特異性的YB結(jié)合區(qū)域相互作用來(lái)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，同樣，它也可以作用于沒(méi)有YB結(jié)合區(qū)域的DNA單鏈。因此，只有當(dāng)YB-1和其他蛋白質(zhì)聯(lián)合作用或者通過(guò)DNA相關(guān)蛋白參與DNA的合成時(shí)，才能與DNA結(jié)合發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。YB-1還可能在復(fù)合體中誘導(dǎo)其他的蛋白來(lái)間接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄過(guò)程。目前盡管一些基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的研究已經(jīng)非常精細(xì)了，但仍不能建立YB-1在轉(zhuǎn)錄過(guò)程中的特殊作用機(jī)制。YB-1的另一個(gè)促進(jìn)轉(zhuǎn)錄的因素可能是c-myc基因，YB-1能夠結(jié)合這個(gè)基因啟動(dòng)子中富含胞嘧啶的基因序列，也能結(jié)合TATA結(jié)合蛋白，這可能會(huì)導(dǎo)致核心轉(zhuǎn)錄因子和RNA聚合酶Ⅱ的減少。最近發(fā)現(xiàn)，YB-1與啟動(dòng)子多藥耐藥基因1的相互作用主要依賴于脫嘌呤/脫嘧啶核酸內(nèi)切酶，并且會(huì)與下游的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶P300結(jié)合[7]。

1.2YB-1與RNA結(jié)合調(diào)節(jié)翻譯過(guò)程 YB-1參與前信使RNA(mRNA)的選擇性剪接、翻譯調(diào)控和維持mRNA的穩(wěn)定是依賴于對(duì)RNA的結(jié)合。YB-1雖然可以優(yōu)先結(jié)合一些序列，但是它可以和更多序列發(fā)生非特異性結(jié)合。一些研究者認(rèn)為，YB-1是通過(guò)增多mRNA的量來(lái)實(shí)現(xiàn)參與轉(zhuǎn)錄的過(guò)程[8]，表明YB-1對(duì)mRNA比DNA有更高的親和力。當(dāng)與多聚核苷酸結(jié)合時(shí)，YB-1對(duì)G有最高的結(jié)合力，對(duì)U、A、C的結(jié)合力依次降低。它可以在不同生物體中與mRNA發(fā)生特異性結(jié)合，這些序列不僅在YB-1的mRNA中發(fā)現(xiàn)[7]，而且還在魚精蛋白的mRNA[9]、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子mRNA[10]、Rous肉毒病毒RNA[11]和登革熱病毒RNA[12]中發(fā)現(xiàn)。這些mRNA中均富含A和C，此外，發(fā)生點(diǎn)突變后，第3個(gè)位置變成C，第4個(gè)位置變成A，第6個(gè)位置變成C，使這些核苷酸序列與YB-1的結(jié)合力增高[13]。

YB-1對(duì)翻譯過(guò)程的影響取決于YB-1/mRNA值，比值較高時(shí)，YB-1抑制翻譯過(guò)程，相反，比值較低時(shí)它促進(jìn)翻譯過(guò)程。在體外非細(xì)胞系統(tǒng)和哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，YB-1均能夠抑制翻譯過(guò)程，翻譯抑制僅在起始階段可以體現(xiàn)出來(lái)，這與mRNA和核糖體小亞基的連接有關(guān)[14-17]。這種抑制主要由YB-1 的C端結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生。YB-1的CSD可以與帽結(jié)構(gòu)或其鄰近區(qū)域相互作用，這就引起了真核細(xì)胞翻譯起始因子4E(eukaryotic translation initiation factor 4E，eIF4E)、eIF4A和eIF4B發(fā)生替代。因此，YB-1可以替代復(fù)合物中eIF4F的所有亞基(eIF4G、eIF4E和eIF4A)，也能夠抑制翻譯過(guò)程的初始階段[18-20]。

YB-1參與翻譯過(guò)程不僅是抑制翻譯這一作用。將裂解物中的YB-1去除或當(dāng)RNA的濃度達(dá)到一定水平時(shí)，翻譯過(guò)程就停止，再向該裂解液中加入YB-1會(huì)導(dǎo)致翻譯的活化[21-22]。YB-1僅在起始階段刺激蛋白質(zhì)的合成，對(duì)翻譯的進(jìn)展和終止階段沒(méi)有任何影響[21-22]。YB-1蛋白與mRNA 5′非翻譯區(qū)的結(jié)合穩(wěn)定了其二級(jí)結(jié)構(gòu)，從而防止翻譯過(guò)程啟動(dòng)[23]。此結(jié)構(gòu)的翻譯區(qū)包含一個(gè)序列，它可以確保對(duì)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白C1信號(hào)通路的敏感性[24]。隨著基因表達(dá)分析技術(shù)的出現(xiàn)，YB-1與mRNA的結(jié)合及其mRNA表達(dá)相關(guān)功能的研究又提升了一個(gè)層次，只有一部分(約20%)的mRNA與YB-1結(jié)合(或形成免疫沉淀)[25]。另外,poly-A結(jié)合蛋白和多聚腺苷酸結(jié)合蛋白競(jìng)爭(zhēng)，可能促進(jìn)或者不排斥與YB-1結(jié)合，因而可能會(huì)抑制翻譯過(guò)程[26]。

2 YB-1對(duì)腫瘤發(fā)生的雙重作用

目前，腫瘤機(jī)制研究是生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)主要方向?？紤]到Y(jié)B-1的多種功能，推測(cè)其參與腫瘤細(xì)胞表型的形成。有關(guān)蛋白質(zhì)YB-1參與惡性腫瘤的進(jìn)展的資料可以分兩類：①YB-1被視為一種致癌蛋白，刺激細(xì)胞增殖，提高耐藥性，并促進(jìn)轉(zhuǎn)移[27]；②在許多情況下，YB-1可能是腫瘤抑制蛋白[20]。

2.1YB-1是一種致癌蛋白 在已轉(zhuǎn)化為惡性的細(xì)胞中，YB-1蛋白主要存在于細(xì)胞核內(nèi)，或者其在細(xì)胞內(nèi)的含量增加，這種變化不僅是轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞的結(jié)果，而且還是一個(gè)重要的原因。

目前，大量數(shù)據(jù)證明YB-1促進(jìn)細(xì)胞增殖[28-35]。最初認(rèn)為，YB-1在癌組織的增加量或其核定位與增殖標(biāo)志物的表達(dá)有關(guān)，那么這就可以推測(cè)出，在細(xì)胞培養(yǎng)或機(jī)體中隨著細(xì)胞的倍增時(shí)間延長(zhǎng)，依賴于YB-1瞬時(shí)和穩(wěn)定的表達(dá)抑制，G1期的部分細(xì)胞在比例上出現(xiàn)增加[28-32]。同時(shí)，YB-1的過(guò)量表達(dá)導(dǎo)致了細(xì)胞增殖，特別是當(dāng)YB-1表達(dá)受到抑制時(shí)，許多類型的癌細(xì)胞失去錨定非依賴增長(zhǎng)的能力[33-35]。

YB-1可以促進(jìn)細(xì)胞增殖的一些機(jī)制現(xiàn)已提出。首先，YB-1可以直接參與DNA復(fù)制的蛋白的合成調(diào)節(jié)；第二，YB-1可以調(diào)節(jié)促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程的蛋白質(zhì)數(shù)量；第三，YB-1可以激活細(xì)胞分裂周期蛋白6基因的轉(zhuǎn)錄，該基因控制著有絲分裂的過(guò)程[36]。此外，YB-1參與c-myc原癌基因mRNA的內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)依賴性翻譯，該基因能夠刺激細(xì)胞增殖[37]。

除了刺激增殖外，YB-1還可保護(hù)多種類型的癌細(xì)胞免于凋亡[38]。此外，YB-1是一種Fas受體基因轉(zhuǎn)錄的抑制因子，在該基因處凋亡信號(hào)通路開(kāi)啟。

YB-1不僅參與細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，也有利于后續(xù)的轉(zhuǎn)移，研究發(fā)現(xiàn)，在癌細(xì)胞中，YB-1表達(dá)的抑制可減弱癌細(xì)胞的侵襲和遷移能力[39-40]。

2.2YB-1在多重耐藥形成中的作用 治療腫瘤疾病的一個(gè)重大障礙是癌細(xì)胞獲得耐藥性。YB-1的表達(dá)降低了癌細(xì)胞對(duì)各種抗腫瘤藥物的敏感性[41]。這一機(jī)制是不完全清楚的。YB-1能通過(guò)抗藥性來(lái)發(fā)揮作用，它可以直接參與DNA修復(fù)，如果YB-1在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)過(guò)量表達(dá)或在核內(nèi)定位，腫瘤患者經(jīng)過(guò)化療后復(fù)發(fā)的可能性會(huì)升高[42-43]。最新研究發(fā)現(xiàn)，YB-1保護(hù)干細(xì)胞免受藥物作用的能力尤為重要，包括腫瘤干細(xì)胞，這可能是癌癥復(fù)發(fā)的一個(gè)原因[44]。

抗藥性形成的分子機(jī)制是多種多樣的，其中之一是源自于腺苷三磷酸結(jié)合盒家族的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的合成增強(qiáng)，尤其是P糖蛋白(多藥耐藥基因1產(chǎn)物)。

一些研究者研究了癌細(xì)胞抗藥形成的機(jī)制并制造了表達(dá)YB-1的腫瘤模型，發(fā)現(xiàn)YB-1的核定位或YB-1基因的過(guò)量表達(dá)與不同癌癥類型的P糖蛋白增加相關(guān)[45]；但對(duì)大腸癌和乳腺導(dǎo)管癌的分析沒(méi)有表現(xiàn)出相關(guān)作用[46-47]。

2.3YB-1是一種抗癌蛋白 盡管大多數(shù)研究人員認(rèn)為YB-1蛋白有致癌作用，仍有報(bào)道清楚地表明，在某些情況下，這種蛋白在細(xì)胞質(zhì)中可以作為一種抗癌蛋白出現(xiàn)[20]。在正常情況下，含有非翻譯mRNA的YB-1蛋白與細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖相關(guān)。YB-1蛋白與蛋白激酶B通路的Ser102位點(diǎn)磷酸化，導(dǎo)致其與帽結(jié)構(gòu)和(或)mRNA帽毗鄰地區(qū)的親和力降低。因此，YB-1可通過(guò)減少帽結(jié)構(gòu)來(lái)取代翻譯起始因子eIF4E，起到抑制細(xì)胞分裂的作用[48]；在此期間，通過(guò)早期抑制mRNAs基因編碼的增殖因素進(jìn)入翻譯狀態(tài)，達(dá)到抑制細(xì)胞過(guò)度增殖的目的。在YB-1過(guò)表達(dá)的質(zhì)粒中，它的非磷酸化首先抑制基質(zhì)翻譯，這種效應(yīng)放大后能反過(guò)來(lái)抑制由磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路過(guò)度活化引起的失控的細(xì)胞分裂，最終達(dá)到抗癌的的作用。

YB-1在人類癌癥發(fā)生、發(fā)展中的作用值得用適當(dāng)?shù)墓ぞ咧匦略u(píng)估，區(qū)分全長(zhǎng)和非全長(zhǎng)、磷酸化與非磷酸化，可以明確該蛋白的致癌和抗癌的功能。

3 結(jié) 語(yǔ)

大量的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，YB-1對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著雙重作用，對(duì)YB-1致癌作用的充分了解，有助于實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療的目的。但YB-1的靶向性治療尚處于初級(jí)階段。目前以病毒為載體的基因治療已被廣泛研究，Law等[49]建議將YB-1作為目的基因轉(zhuǎn)入細(xì)胞核。還有研究者建議，將YB-1連接在腺病毒E1A基因片段上，再轉(zhuǎn)入細(xì)胞核[50-51]。如何保證轉(zhuǎn)染后的細(xì)胞能夠長(zhǎng)期表達(dá)外源性的導(dǎo)入基因，并提高治療的安全性，仍是目前乃至將來(lái)需要重點(diǎn)研究探索的焦點(diǎn)。隨著YB-1對(duì)腫瘤發(fā)生研究的更加深入，將能獲得更為可靠的抗癌信息，掌握更為準(zhǔn)確的診斷方法，設(shè)計(jì)出更為科學(xué)的治療方案，取得更為理想的治療效果。

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