康運(yùn)凱(綜述)，張學(xué)東，楊皓宇※(審校)

(1.鄭州人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，鄭州 450003； 2.鄭州安圖生物工程股份有限公司免疫研發(fā)中心，鄭州 450016)

自身免疫性肝病主要包括三種與自身免疫密切相關(guān)的以肝膽損傷為主的疾?。鹤陨砻庖咝愿窝?autoimmune hepatitis,AIH)、原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)，以及自身免疫性肝病的重疊綜合征[1]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，AIH在西歐和北美患病率為0.1～1.2/10萬(wàn)人，占所有慢性肝炎的20%左右，PBC在西方國(guó)家患病率為10～20/10萬(wàn)人，PSC在歐美地區(qū)患病率至少為2～7/10萬(wàn)人，其中70%左右的患者合并有潰瘍性結(jié)腸炎[2-4]。在亞洲黃種人中，自身免疫性肝病的發(fā)病率相對(duì)較低，文獻(xiàn)報(bào)道日本每年為0.015～0.08/10萬(wàn)，中國(guó)內(nèi)地、臺(tái)灣、澳門(mén)、香港等報(bào)道均少見(jiàn)[5]。近年來(lái)，由于臨床經(jīng)驗(yàn)的積累和實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)的進(jìn)步，自身免疫性肝病正逐漸被重視起來(lái)，該文就近幾年自身免疫性肝病的診斷及治療進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)述。

1 AIH的診斷及治療

AIH是一種自身免疫系統(tǒng)失去對(duì)肝細(xì)胞的免疫耐受，長(zhǎng)期對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生免疫介導(dǎo)損傷的慢性疾病，該疾病以女性多見(jiàn)，臨床上表現(xiàn)主要為血清轉(zhuǎn)氨酶升高、高丙種球蛋白血癥和自身抗體陽(yáng)性。其組織學(xué)特征為界面性炎及匯管區(qū)大量漿細(xì)胞浸潤(rùn)[6]。主要的治療方案包括：潑尼松單藥治療或與硫唑嘌呤聯(lián)合治療，以及對(duì)于發(fā)展成為肝硬化的AIH患者的肝移植。

國(guó)際AIH組織于1993年制訂了AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)，之后在1999年修訂了AIH的評(píng)分系統(tǒng)[7-8]，該評(píng)分系統(tǒng)包括：肝臟組織學(xué)特征、血清生化特征、血清免疫球蛋白水平、自身抗體水平、病毒性肝炎標(biāo)志物、其他病原學(xué)因素，治療前積分10～15分或治療后12～17分者為可疑AIH，治療前積分>15分或治療后>17分者確診AIH。為了便于臨床應(yīng)用，國(guó)際AIH組織2008年又發(fā)表了簡(jiǎn)化的AIH評(píng)分系統(tǒng)[9]，該評(píng)分系統(tǒng)包括：免疫球蛋白水平、自身抗體水平、排除病毒性肝炎及組織學(xué)表現(xiàn)4個(gè)項(xiàng)目，該評(píng)分系統(tǒng)認(rèn)為當(dāng)積分≥6時(shí)診斷AIH的靈敏度為88%，特異度為97%；當(dāng)積分≥7時(shí)診斷AIH的靈敏度為81%，特異度為99%。該簡(jiǎn)化的評(píng)分系統(tǒng)對(duì)于診斷AIH十分可靠，目前國(guó)內(nèi)對(duì)于AIH的診斷主要是依賴(lài)于該評(píng)分系統(tǒng)。2010年，美國(guó)肝病協(xié)會(huì)更新了AIH的診斷指南，該指南指出對(duì)于臨床、實(shí)驗(yàn)室、血清學(xué)或組織學(xué)表現(xiàn)不典型的病例建議采用AIH評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估[10]。

AIH的治療方法主要有免疫抑制劑治療和肝移植治療。AIH的標(biāo)準(zhǔn)的治療方法也是首選方法，是單用潑尼松或合用硫唑嘌呤,兩種療法均可起到緩解癥狀的作用。林菊正等[11]認(rèn)為，單用潑尼松適用于兒童和有白細(xì)胞減少、惡液質(zhì)、妊娠、準(zhǔn)備妊娠的年輕婦女以及硫唑嘌呤不能耐受者。對(duì)于絕經(jīng)婦女、骨痛、肥胖、脆性糖尿病、不穩(wěn)定性高血壓、情緒不穩(wěn)和痤瘡患者,應(yīng)該使用潑尼松和硫唑嘌呤聯(lián)合治療。袁鴻娟[12]認(rèn)為，對(duì)于初始治療的患者，單獨(dú)應(yīng)用潑尼松第1周劑量為60 mg/d，之后逐漸減少，到第5周減至20 mg/d直至病情緩解，而采用口服硫唑嘌呤50 mg/d和潑尼松聯(lián)合治療，潑尼松劑量應(yīng)為單獨(dú)使用時(shí)的一半。

AIH的治療需要長(zhǎng)期維持，肝組織學(xué)改善后仍應(yīng)繼續(xù)維持至少6個(gè)月，總療程至少2～3年，但究竟需要多長(zhǎng)時(shí)間目前尚未達(dá)成共識(shí)，應(yīng)注意的是血清轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)正常并不一定代表肝組織學(xué)恢復(fù)正常，肝組織學(xué)的恢復(fù)一般較血清學(xué)延遲3～6個(gè)月[13-15]。肝移植被確定為肝硬化的終末期AIH的非常有效的治療方法，肝移植后5年存活率超過(guò)90%[11]。

2 PBC的診斷及治療

PBC是一種典型的自身免疫性疾病，其具有典型的血清學(xué)標(biāo)志物——抗線(xiàn)粒體抗體(anti-mitochondrial antibody,AMA)抗體。PBC的主要病理學(xué)特征為膽汁淤積、進(jìn)行性、非化膿性、破壞性小膽管炎，最終發(fā)展為肝硬化。該病以女性易患(>90%)，發(fā)病中位年齡為50歲[16]。PBC的臨床癥狀主要是疲勞和瘙癢，其他癥狀有皮膚色素沉著、黃斑瘤。晚期患者還會(huì)出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等肝硬化并發(fā)癥的表現(xiàn)[12]。

關(guān)于PBC的診斷，美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)2000年發(fā)表了PBC的診斷程序[17]：①對(duì)于不明原因的血清堿性磷酸酶升高且超聲檢查膽管系統(tǒng)正常者，應(yīng)測(cè)定血清中AMA；②如果堿性磷酸酶、γ球蛋白升高或者有膽汁淤積癥狀，同時(shí)AMA≥1∶40，則診斷為PBC，如果兩者任缺其一則考慮做肝活檢；③如果血清AMA≥1∶40，但血清堿性磷酸酶正常，則應(yīng)每年復(fù)查；⑤對(duì)于血清堿性磷酸酶升高且超聲檢查膽管系統(tǒng)正常者，如果血清AMA陰性，則應(yīng)做抗核抗體、抗平滑肌抗體及免疫球蛋白檢查，同時(shí)應(yīng)做肝活檢。2009年AASLD[18]又對(duì)PBC的診斷進(jìn)行了修正，當(dāng)滿(mǎn)足以下三個(gè)條件中的任意兩條時(shí)應(yīng)該診斷為PBC：①有膽汁淤積癥的生化學(xué)證據(jù)，主要是堿性磷酸酶升高；②AMA抗體陽(yáng)性；③組織學(xué)上存在非化膿性破壞性膽管炎以及小葉間膽管毀損的癥狀。

目前關(guān)于PBC的治療主要有以下兩種方法：口服熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)和肝移植術(shù)。2009年AASLD關(guān)于PBC的指南[18]指出：UCDA是目前美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療PBC的唯一有效藥物。該指南還推薦不管組織學(xué)分期如何，對(duì)于有肝臟酶學(xué)異常的PBC患者，推薦給予UDCA 13～15 mg/(kg·d)口服治療，對(duì)于服用過(guò)膽汁酸螯合劑的患者，要在服用膽汁酸2～4 h之前或之后再服用UDCA。2009年歐洲肝病研究聯(lián)合會(huì)指南[19]建議對(duì)于PBC患者(包括無(wú)癥狀的患者)，應(yīng)該給予UDCA 13～15 mg/(kg·d),長(zhǎng)期服用，同時(shí)該指南還指出對(duì)于非肝硬化患者建議采用UDCA和布地奈德(6～9 mg/d)聯(lián)合治療。對(duì)于PBC晚期肝功能失代償者，肝移植是唯一有效的治療方法。肝移植后患者癥狀很快緩解，1年后骨質(zhì)疏松顯著減輕[11]；術(shù)后1年存活率>90%，5年存活率可達(dá)80%，10年存活率可達(dá)70%[12]。有證據(jù)表明，PBC肝移植后仍可復(fù)發(fā),但復(fù)發(fā)率較低[11]。

3 PSC的診斷及治療

PSC是一種原因不明的慢性膽汁淤積性疾病，其特征為肝內(nèi)外膽管炎癥和纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致多灶性膽管狹窄[20]。平均發(fā)病年齡為40歲，多見(jiàn)于中年男性，男性的發(fā)病率通常是女性的2倍。有報(bào)道指出PSC的年發(fā)病率為0.9～1.31/10萬(wàn)人，瞬間患病率為8.5～13.6/10萬(wàn)人[21]。PSC患者的臨床表現(xiàn)因人而異，不同患者表現(xiàn)差異很大，大多數(shù)患者剛開(kāi)始無(wú)臨床癥狀，隨著病情的發(fā)展可能會(huì)出現(xiàn)疲勞、腹部不適、瘙癢、黃疸、皮膚瘙癢等癥狀。到晚期，患者可能發(fā)展為肝衰竭或膽管癌。

PSC的診斷尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前診斷的依據(jù)主要依賴(lài)于獨(dú)特的膽管影像學(xué)改變，表現(xiàn)為肝內(nèi)外膽管受累[16]。2006年，LaRusso等[22]提出了診斷成年人患PSC的標(biāo)準(zhǔn)：①膽管造影顯示的多病灶性膽管狹窄，以及肝內(nèi)和(或)肝外膽管系統(tǒng)呈典型的串珠樣改變；②堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、尿膽紅素等生化指標(biāo)明顯升高；③能排除以下繼發(fā)性硬化性膽管炎的病因，如膽管手術(shù)、膽管損傷、膽管局部缺血、膽管腫瘤和感染性疾病(如隱孢子蟲(chóng)病和巨細(xì)胞病毒感染)，引起的膽管狹窄等疾病，則可診斷為PSC。2010年AASLD[4]發(fā)布了診斷PSC的指南文件，該指南推薦：①對(duì)于具有生化特征異常的膽汁淤積，建議采用磁共振膽管造影或內(nèi)鏡逆行膽管造影檢查以確診PSC；②相對(duì)于膽管造影術(shù)，更推薦采用日常的肝活檢來(lái)確診PSC；③對(duì)于磁共振膽管造影或內(nèi)鏡逆行膽管造影檢查的患者，建議采用肝活檢來(lái)診斷小膽管PSC；④對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶異常升高的患者，建議采用肝活檢以排除重疊綜合征；⑤對(duì)于可能患有PSC的患者，建議檢測(cè)血清IgG4水平以排除由IgG4引起的PSC。

由于PSC的發(fā)病機(jī)制和病情發(fā)展因素尚不確定，目前還沒(méi)有治療PSC的有效藥物。對(duì)于PSC的治療過(guò)去多采用大劑量UDCA，但最新研究表明大劑量UDCA治療PSC并不優(yōu)于安慰劑[20]。2010年AASLD關(guān)于PSC的指南[4]指出，對(duì)于成年P(guān)SC患者，不建議使用UDCA作為藥物治療，對(duì)于成年P(guān)SC和重疊綜合征患者，建議采用皮質(zhì)激素和免疫抑制劑聯(lián)合治療，對(duì)于晚期的PSC患者，肝移植術(shù)是一個(gè)有效的治療方法。

4 重疊綜合征的診斷和治療

關(guān)于自身免疫性肝病重疊綜合征的診斷，目前尚無(wú)國(guó)際或國(guó)內(nèi)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[23]。2011年國(guó)際AIH工作組發(fā)表了關(guān)于重疊綜合征的立場(chǎng)文件[24]，該文件認(rèn)為重疊綜合征不是獨(dú)立的疾病，是自身免疫肝病中，患者同時(shí)具有PBC或PSC和AIH兩種疾病特征。對(duì)于AIH和PBC重疊的患者，治療應(yīng)答主要依賴(lài)于AIH-PBC重疊中占優(yōu)勢(shì)的部分，對(duì)于AIH和PSC的重疊治療上無(wú)確切療效的藥物，糖皮質(zhì)激素可能使部分患者獲得血清學(xué)和組織學(xué)上的改善，對(duì)于PBC和PSC的重疊，在進(jìn)展期病例，膽管經(jīng)常消失，兩者組織學(xué)和免疫學(xué)特征都很相似，因此很難鑒別，所以對(duì)于此類(lèi)綜合征患者需要采取個(gè)體化治療，根據(jù)療效及不良反應(yīng)調(diào)整治療。文獻(xiàn)中報(bào)道最多的就是PBC和AIH，PSC和AIH的重疊綜合征[4,11,18-19,23-24]。

5 結(jié) 語(yǔ)

目前關(guān)于自身免疫肝病的診斷需要借助臨床、生化、影像學(xué)及組織學(xué)特征進(jìn)行確診，其發(fā)病機(jī)制也未完全闡明，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，診斷標(biāo)準(zhǔn)也需要進(jìn)一步規(guī)范，同時(shí)該種疾病發(fā)病早期可能沒(méi)有任何癥狀以及發(fā)病率較低的問(wèn)題，目前在國(guó)內(nèi)還沒(méi)有得到充分重視，但是一旦發(fā)病可能已經(jīng)處于晚期，所以建議將該項(xiàng)目納入體檢檢測(cè)，早發(fā)現(xiàn)早治療。隨實(shí)驗(yàn)室技術(shù)進(jìn)展，臨床擁有更多的診斷指標(biāo),根據(jù)患者病史、自身抗體與組織學(xué)及相關(guān)檢測(cè)，為臨床診斷及鑒別診斷提供有利的依據(jù)，可為患者作出早期治療，相信自身免疫性肝病診療水平在不久的將來(lái)會(huì)取得長(zhǎng)足發(fā)展。

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