姚 嵐(綜述)，劉玉蘭(審校)

(北京大學(xué)人民醫(yī)院消化科，北京100044)

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)是一種以高球蛋白血癥、有多種自身抗體和匯管區(qū)呈屑樣壞死為特征的肝臟炎癥病變。AIH與遺傳因素有關(guān)，可發(fā)展為肝硬化。我國(guó)人群中AIH的發(fā)病率較低，但尚無(wú)相關(guān)確切的數(shù)字[1]。AIH的治療以免疫抑制劑為主，糖皮質(zhì)激素是治療AIH最重要的藥物[2]。糖皮質(zhì)激素在臨床應(yīng)用中仍受到一定的限制，如不適用于輕、中度AIH，合并高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松、上消化道出血、腹水等并發(fā)癥者不宜使用。在實(shí)際臨床治療中，甘草酸類藥物在治療AIH中的地位逐漸突顯出來(lái)，但有關(guān)其臨床效果的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及治療機(jī)制方面的研究仍有待進(jìn)一步總結(jié)、提煉。

1 甘草酸制劑的作用

中藥甘草是一種用途廣泛的中藥材，不但具有補(bǔ)脾益氣、清熱解毒、祛痰止咳、調(diào)和諸藥的功效，還有抗菌、抗病毒、抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、利尿等重要作用[3]。甘草的主要成分是甘草皂苷，又稱甘草酸或甘草甜素，從甘草根中提取，而甘草酸是甘草中最主要的活性成分[4]。甘草酸由一分子甘草苦質(zhì)酸(屬藥理活性分子)和二分子葡萄糖醛酸組成，以18α和18β兩種立體異構(gòu)體的形式存在[5]。甘草酸制劑從最初的甘草混合提取物，到第一代甘草酸制劑甘草甜素片以及第二代以β體甘草酸單銨鹽為主要成分的復(fù)方甘草制劑，都因?yàn)楦髯缘木窒扌远谂R床使用中受限。隨著對(duì)甘草酸研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)甘草酸中含量較少的α體甘草酸具有親脂性好、抗炎活性強(qiáng)、肝臟靶向性高、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，因而研制出了第三代甘草酸制劑，代表藥物為甘草酸二銨鹽，為α體和β體的混合制劑，目前已被廣泛用于臨床治療肝臟疾病，并且取得了顯著的療效。第四代制劑異甘草酸鎂為單一的18-α異構(gòu)體甘草酸，已有的研究顯示較以往的甘草酸制劑有更好的療效和安全性[6]。

2 甘草酸類制劑治療AIH的臨床研究

2.1第一代至第三代甘草酸制劑治療AIH的臨床研究 Yasui等[7]認(rèn)為急性期AIH的臨床癥狀與急性肝炎類似，如果錯(cuò)過(guò)早期應(yīng)用免疫抑制劑的時(shí)機(jī)，將導(dǎo)致嚴(yán)重后果，并且預(yù)后差，在對(duì)AIH急性期患者進(jìn)行甘草酸早期治療的研究中，選取31例AIH急性期患者，其中17例早期靜脈滴注足量甘草酸(100 mg/d)，14例早期靜脈滴注甘草酸及糖皮質(zhì)激素，并觀察兩組治療后的臨床表現(xiàn)、生化指標(biāo)(以谷丙轉(zhuǎn)氨酶為主)及治療應(yīng)答，結(jié)果顯示，早期單獨(dú)應(yīng)用甘草酸與聯(lián)合應(yīng)用甘草酸和糖皮質(zhì)激素相比，兩組患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平無(wú)顯著差異；整體治療效果相比，單純應(yīng)用甘草酸優(yōu)于聯(lián)合用藥；同時(shí)指出，患者對(duì)治療的應(yīng)答取決于治療前的疾病嚴(yán)重程度，而不是治療時(shí)程，因此早期應(yīng)用足量甘草酸可阻抑急性AIH進(jìn)程。

劉震霞等[8]在觀察甘草酸苷制劑聯(lián)合熊去氧膽酸治療AIH和原發(fā)性硬化性膽管炎的臨床效果時(shí)，對(duì)7例AIH患者在熊去氧膽酸治療[13～15 mg/(kg·d)]的基礎(chǔ)上，加用甘草酸苷制劑(復(fù)方甘草酸苷60～80 mL或甘利欣30～40 mL或強(qiáng)力寧120～200 mL)每日1次靜脈滴注，4～6周后改甘利欣膠囊150 mg，每日3次口服，療程8～12周，于治療前后每日觀察癥狀變化情況、血清生化指標(biāo)及藥物不良反應(yīng)，結(jié)果顯示，AIH患者血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶、轉(zhuǎn)肽酶水平較治療前顯著下降，無(wú)一例不良反應(yīng)發(fā)生，說(shuō)明聯(lián)合甘草酸苷制劑和熊去氧膽酸治療AIH安全、有效。

巫繼等[9]將收治的76例AIH患者隨機(jī)平均分成兩組，治療組予復(fù)方甘草酸苷片,每日6片，平均療程為65.4 d；對(duì)照組應(yīng)用潑尼松治療，應(yīng)用劑量初始為40～60 mg，以后的劑量根據(jù)患者實(shí)際情況逐漸減少，劑量為7.5～10 mg/d，平均療程為68.5 d，兩組患者在性別、年齡、療程等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察兩組患者臨床癥狀的改善，肝功能指標(biāo)的變化及復(fù)發(fā)情況，對(duì)比分析兩組患者的臨床療效，結(jié)果表明，治療組的轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素顯著下降，完全應(yīng)答率為82.54%，對(duì)照組完全應(yīng)答率為84.13%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；無(wú)論是甘草酸制劑還是激素治療AIH，Ⅰ、Ⅲ型的療效好于Ⅱ型。李蘊(yùn)銣等[10]應(yīng)用甘草酸單胺(120 mL/d)、甘草酸二胺(30 mL/d)、復(fù)方甘草甜素(160 mL/d)治療79例AIH，并予潑尼松治療(初始劑量為40～60 mg)后,根據(jù)病情2～4周調(diào)整一次劑量，出院后繼續(xù)減量后與7.5～10 mg/d維持的21例AIH進(jìn)行比較，觀察3組患者的肝功能，評(píng)價(jià)療效，3組患者在用藥療程等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果表明，應(yīng)用甘草酸類制劑治療AIH可顯著降低血清ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素及直接膽紅素，但應(yīng)答率與激素組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；甘草酸類制劑及激素治療AIH,Ⅰ、Ⅲ型的療效好于Ⅱ型。巫繼等[9]和李蘊(yùn)銣等[10]均認(rèn)為，甘草酸類制劑治療AIH可獲得與激素相同的近期療效，但長(zhǎng)期療效有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

2.2第四代甘草酸制劑治療AIH的臨床研究 近年來(lái)，關(guān)于異甘草酸鎂治療AIH的研究逐漸成為熱點(diǎn)。Sun等[11]通過(guò)對(duì)中國(guó)健康志愿者單劑量及多劑量靜脈滴注異甘草酸鎂來(lái)研究其臨床Ⅰ期安全性及藥動(dòng)學(xué)，研究人員對(duì)單劑量組志愿者分別靜脈滴注100、200及300 mg異甘草酸鎂，對(duì)多劑量組靜脈滴注異甘草酸鎂100 mg/d，共9 d，結(jié)果顯示，單劑量組血漿藥物濃度與藥物注入濃度呈正比，多劑量組呈中等藥物聚集，表明異甘草酸鎂藥動(dòng)學(xué)較好、安全，可用于治療急、慢性肝損傷。茅益民等[12]對(duì)包括AIH、病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝等在內(nèi)的480例慢性肝病患者進(jìn)行多中心、隨機(jī)、雙盲、多劑量、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照臨床研究，探索異甘草酸鎂能否顯著降低患者血清轉(zhuǎn)氨酶，將480例患者分為三組，即靜脈滴注異甘草酸鎂100 mg/d組、靜脈滴注異甘草酸鎂150 mg/d組和靜脈滴注陽(yáng)性藥復(fù)方甘草酸苷對(duì)照組120 mg/d組，記錄患者治療前、治療2～4周、停藥后2周的臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)氨酶水平，結(jié)果表明，治療2～4周時(shí)，三組的轉(zhuǎn)氨酶水平較前顯著下降，治療2周時(shí)，靜脈滴注異甘草酸鎂150 mg/d組的ALT下降幅度顯著低于靜脈滴注陽(yáng)性藥復(fù)方甘草酸苷對(duì)照組120 mg/d組，但在治療第4周時(shí)，三組ALT下降幅度、改善總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療4周后，三組的臨床總有效率、總療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此異甘草酸鎂注射液可安全、有效地治療ALT升高的慢性肝病。宋菲菲等[13]在探討異甘草酸鎂治療AIH肝硬化失代償期炎性活動(dòng)的療效時(shí)，對(duì)44例AIH患者(試驗(yàn)組)予異甘草酸鎂200 mg靜脈滴注3周，其余44例(對(duì)照組)予復(fù)方甘草酸苷200 mg靜脈滴注3周，結(jié)果表明，試驗(yàn)組療效顯著優(yōu)于對(duì)照組。

也有許多研究探討異甘草酸鎂聯(lián)合其他藥物治療AIH的療效。張國(guó)順等[14]對(duì)86例藥物誘導(dǎo)的AIH進(jìn)行異甘草酸鎂聯(lián)合胸腺肽α1的療效，結(jié)果表明，應(yīng)用異甘草酸鎂治療AIH，肝功明顯好轉(zhuǎn)，但治療前后的血清肝纖維化指標(biāo)及球蛋白差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而應(yīng)用異甘草酸鎂聯(lián)合胸腺肽α1治療后，肝功改善程度、血清肝纖維化指標(biāo)及球蛋白下降程度顯著好于單用異甘草酸鎂。賀延新等[15]對(duì)29例AIH或重疊綜合征患者進(jìn)行靜脈滴注異甘草酸鎂200 mg,每日1次聯(lián)合口服熊去氧膽酸250 mg,每日3次治療，29例對(duì)照組患者予等劑量熊去氧膽酸治療，兩組共治療4周，結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥的血清學(xué)改善情況顯著好于單用熊去氧膽酸組。

目前關(guān)于甘草酸類制劑的臨床研究有很多，但仍存在不少問題：①現(xiàn)有研究多局限在國(guó)內(nèi)的小、中量樣本，并沒有權(quán)威性更高的臨床觀察；②現(xiàn)有的臨床研究多是探討近期療效，而對(duì)遠(yuǎn)期療效和復(fù)發(fā)率卻并未過(guò)多涉及，因此更要加強(qiáng)甘草酸類制劑的遠(yuǎn)期療效隨訪；③應(yīng)對(duì)不同種類甘草酸類制劑的劑量、療程有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；④對(duì)于甘草酸類制劑是否能從組織病理學(xué)角度緩解、治療AIH，目前還沒有相應(yīng)文獻(xiàn)報(bào)道。

3 甘草酸類制劑治療AIH的機(jī)制探討

3.1抗炎作用 Fujisawa等[16]認(rèn)為，甘草酸制劑通過(guò)活化經(jīng)典及選擇性途徑，而非影響免疫黏附，從而影響攻膜復(fù)合物形成，抑制補(bǔ)體溶胞途徑，阻止C5或更后續(xù)的補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)。這說(shuō)明甘草酸類制劑可阻止攻膜復(fù)合物引起的組織損傷，進(jìn)而用于AIH、慢性肝炎等疾病的治療。

哺乳動(dòng)物DNA聚合酶具有DNA修復(fù)、重識(shí)、促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用，并且DNA聚合酶高度保守，種間催化單元的變異很少[17]。豆蔻酰佛波醇乙酯可促進(jìn)腫瘤增生，影響細(xì)胞增殖[18]。Ishida等[19]將甘草酸、甘草酸鉀、甘草次酸作用于聚合酶及豆蔻酰佛波醇乙酯誘導(dǎo)的炎癥小鼠，觀察甘草酸類制劑對(duì)DNA聚合酶及炎性反應(yīng)的抑制作用，結(jié)果表明，甘草次酸對(duì)哺乳動(dòng)物DNA聚合酶α、γ、κ、λ的抑制作用最強(qiáng)；甘草次酸對(duì)脂多糖誘導(dǎo)產(chǎn)生的腫瘤壞死因子α、核因子κB、豆蔻酰佛波醇乙酯誘導(dǎo)產(chǎn)生的炎癥的抑制作用更強(qiáng)，因此包括甘草次酸等在內(nèi)的甘草酸制劑有很好的抗炎作用。

3.2抗肝細(xì)胞凋亡作用 Gwak等[20]研究表明，甘草酸類制劑通過(guò)抑制p38依賴的線粒體途徑減弱高遷移率族蛋白1 (high mobility group box-1 protein,HMGB1)誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡。HMGB1是存在于所有真核細(xì)胞的細(xì)胞核中的蛋白，與DNA復(fù)制、翻譯、損傷等有關(guān)；而p38屬絲裂原活化蛋白激酶家族，與炎癥后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞增殖、分化及凋亡有關(guān)。Gwak等[20]研究顯示，HMGB1雖可增加胱天蛋白酶3(一種凋亡蛋白酶)分裂，但并不影響胱天蛋白酶8(一種啟動(dòng)外源性凋亡途徑)的活化，說(shuō)明HMGB1是通過(guò)線粒體途徑(即內(nèi)源性凋亡途徑)誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡的；HMGB1誘導(dǎo)的胱天蛋白酶3活化被p38抑制物顯著抑制，說(shuō)明HMGB1通過(guò)p38依賴的線粒體途徑誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，研究者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，甘草酸類制劑可顯著抑制HMGB1誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡(劑量依賴性)及p38活化，因此認(rèn)為甘草酸類制劑可顯著降低由HMGB1誘導(dǎo)的肝細(xì)胞的凋亡。

Ikeda等[21]在給小鼠注射脂多糖/D-半乳糖胺前30 min注射甘草酸，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甘草酸能顯著抑制由脂多糖/D-半乳糖胺造成的轉(zhuǎn)氨酶升高，他們用triphosphate-biotin nick and labeling(TUNEL)法標(biāo)記凋亡肝細(xì)胞的DNA片段，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在脂多糖/D-半乳糖胺誘導(dǎo)的肝損傷模型中，甘草酸可顯著降低TUNEL法標(biāo)記的凋亡肝細(xì)胞數(shù)量。因此可以推測(cè)，甘草酸制劑能抑制由脂多糖/D-半乳糖胺誘導(dǎo)的肝損傷及肝細(xì)胞凋亡。

3.3抑制肝纖維化及氧化應(yīng)激 陳尉華等[22]在探討異甘草酸鎂對(duì)大鼠星狀細(xì)胞增殖及氧化應(yīng)激影響的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較，高濃度范圍內(nèi)的異甘草酸鎂顯著抑制肝星狀細(xì)胞增殖；在次氮基三乙酸誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激中，一定濃度范圍內(nèi)的異甘草酸鎂可有效增加肝星狀細(xì)胞超氧化物歧化酶的活性并降低細(xì)胞中的丙二醛水平，因此認(rèn)為異甘草酸鎂可顯著抑制肝星狀細(xì)胞增殖，并保護(hù)次氮基三乙酸誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激。

3.4抑制免疫性肝損傷 刀豆蛋白A誘導(dǎo)產(chǎn)生的肝損傷在肝功能及肝臟病理學(xué)方面與人類AIH類似[23]。金娟等[24]通過(guò)建立刀豆蛋白A誘導(dǎo)的小鼠肝損傷模型，探討異甘草酸鎂的療效及部分治療機(jī)制，結(jié)果如下。①血清酶學(xué)水平：模型組的轉(zhuǎn)氨酶及髓過(guò)氧化物酶均升高，而異甘草酸鎂組及地塞米松組的血清酶學(xué)水平則顯著降低；②肝臟組織病理學(xué)：異甘草酸鎂組和地塞米松組的肝臟損傷、壞死、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度顯著下降；③相關(guān)免疫因子：異甘草酸鎂組和地塞米松組的腫瘤壞死因子α、干擾素γ、丙二醛水平顯著降低，超氧化物歧化酶活性顯著升高，證明了異甘草酸鎂對(duì)免疫誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用。

王佩等[25]以D-半乳糖胺和弗氏全佐劑建立小鼠免疫性肝損模型，研究異甘草酸鎂對(duì)免疫性慢性肝損傷的治療作用，在造模2 h后，通過(guò)腹腔注射不同濃度的異甘草酸鎂制劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)異甘草酸鎂可顯著改善肝功能，降低血漿一氧化氮水平，增加小鼠存活率，且療效屬劑量依賴，具有治療免疫所致肝損傷的作用。

3.5類固醇樣作用 甘草酸與糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)相似，因而對(duì)肝臟內(nèi)的類固醇激素代謝酶(A5-8-還原酶)有強(qiáng)親和力，可抑制可的松和醛同酮在肝內(nèi)的滅活，從而減緩γ類固醇的代謝速度，發(fā)揮其類固醇樣作用，盡管也會(huì)出現(xiàn)與激素類似的外周水腫、低鉀、高血壓等假醛固酮樣作用[26]。

4 小 結(jié)

目前的研究證據(jù)表明，無(wú)論是從臨床效果，還是從治療機(jī)制角度加以解釋，甘草酸類制劑都可較好地治療AIH。關(guān)于甘草酸類制劑的臨床及基礎(chǔ)研究雖然并不少見，但臨床研究多集中在國(guó)內(nèi)中、小樣本，缺乏遠(yuǎn)期療效隨訪，沒有甘草酸類制劑的統(tǒng)一劑量、療程標(biāo)準(zhǔn)，也沒有觀察應(yīng)用甘草酸類制劑后的組織學(xué)改善情況；基礎(chǔ)研究方面，現(xiàn)有研究對(duì)治療機(jī)制的探討還不夠深入，沒有更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)加以佐證、支持。甘草酸類制劑在治療AIH中的應(yīng)用還有很大的空間和未知領(lǐng)域去探索和研究。

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