楊 帆，劉 哲，程 波,劉會(huì)芳(綜述)，何榮霞(審校)

(蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)院婦產(chǎn)科，蘭州 730000)

妊娠期高血壓疾病是一種常見(jiàn)的妊娠期并發(fā)癥。該病以妊娠期婦女出現(xiàn)高血壓、蛋白尿?yàn)橹饕Y狀，繼而引發(fā)全身心、肝、腎、肺、腦等多臟器功能受損，危及母兒生命。目前仍是我國(guó)孕產(chǎn)婦及圍生兒死亡的主要原因，而其病因及發(fā)病機(jī)制一直是病理產(chǎn)科研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)。妊娠期高血壓疾病至今病因不明，目前解釋妊娠期高血壓疾病的病因主要有四種：免疫學(xué)說(shuō)、胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞缺血學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)、遺傳學(xué)說(shuō)。這些學(xué)說(shuō)相互交叉，形成一元化學(xué)說(shuō)，即妊娠期高血壓疾病與多基因有關(guān)，這種多基因遺傳背景使妊娠期高血壓疾病的易患性增加，因而導(dǎo)致母胎免疫失衡和免疫耐受失調(diào)，母胎界面生理性免疫抑制反應(yīng)減弱，Th1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)增強(qiáng)，滋養(yǎng)細(xì)胞受累且侵入能力下降，胎盤(pán)淺著床，胎盤(pán)缺血缺氧及胎盤(pán)局部細(xì)胞免疫反應(yīng)增強(qiáng)，胎盤(pán)局部出現(xiàn)氧化應(yīng)激，引起脂質(zhì)過(guò)氧化和氧自由基釋放，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，最終引發(fā)妊娠期高血壓疾病。目前公認(rèn)的主要發(fā)病機(jī)制是血管內(nèi)皮細(xì)胞激活及損傷，而氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化作用引起血管內(nèi)皮損傷在引起子癇前期發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起重要作用[1]。

1 γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶與妊娠期高血壓疾病

1.1γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的生物特性 γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyltransferase，γ-GT)是異二聚體酶，由大小兩個(gè)亞基組成，兩個(gè)亞基結(jié)合時(shí)的轉(zhuǎn)肽活力高于單個(gè)亞基的活力。在嚙齒類動(dòng)物中γ-GT是單基因，但有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，在人體中是多基因，有七個(gè)基因或假遺傳因子組成。在肝臟、胰腺、胎盤(pán)、肺等組織中γ-GT的cDNA被克隆，在這些組織中被轉(zhuǎn)錄成不同的5-UTR(5-非編碼區(qū))，但被編碼成相同的蛋白質(zhì)。雖然在人體中γ-GT是一種普遍存在的酶，人體的各個(gè)組織中都有此酶，特別是一些分泌或吸收能力強(qiáng)的高蛋白組織中較多，如腎臟、肝臟、膽管、胰腺、盲腸、腦等[2-3]，但是因?yàn)樘腔牟煌?，只有肝臟中的γ-GT可在血液中檢測(cè)出來(lái)。γ-GT經(jīng)肝臟清除，膽管排出，少量被腎臟分解[2]。雖然在正常生理狀態(tài)下，血液中γ-GT和細(xì)胞中γ-GT之間的聯(lián)系還沒(méi)有明確，但是血液中的γ-GT能反映細(xì)胞中γ-GT的特性已被確立[4]。

1.2γ-GT與谷胱甘肽的關(guān)系 γ-GT主要催化7-谷氨?；霓D(zhuǎn)移，又稱γ谷氨?；D(zhuǎn)移酶。它參與組織攝取氨基酸的轉(zhuǎn)用機(jī)制，其是主要的決定細(xì)胞外谷胱甘肽(谷氨酰-L-半胱氨酸-L-甘氨酸)(glutathione，GSH)水解的酶類[2，5]，在這個(gè)過(guò)程中，細(xì)胞外的γ-GT催化GSH的γ-谷氨?；c膜外的氨基酸結(jié)合而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，釋放出半胱氨酰-甘氨酸這個(gè)二肽結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，繼而通過(guò)細(xì)胞膜上的二肽酶將其分解成半胱氨酸和甘氨酸，后兩者是合成細(xì)胞內(nèi)GSH的重要氨基酸，是細(xì)胞內(nèi)GSH生物合成系統(tǒng)的限制性底物酶[2，6-7]。而且已證實(shí)，GSH作為細(xì)胞信號(hào)在轉(zhuǎn)用氨基酸的過(guò)程中是半胱氨酸的儲(chǔ)存池[8]，當(dāng)半胱氨酸缺乏時(shí)，組織中的GSH降低，細(xì)胞失去抗氧化能力，增加氧化應(yīng)激的易患性。故血清γ-GT的重要性在于維持GSH和半胱氨酸的平衡，是細(xì)胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)的重要組成部分[2]。

1.3γ-GT與妊娠的關(guān)系 黃秀娜等[9]研究妊娠晚期婦女血生化指標(biāo)時(shí)發(fā)現(xiàn)，正常妊娠晚期孕婦血液中γ-GT、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、肌酸激酶、尿素氮、尿酸一般受妊娠影響較小，其異?？赡苁且驒C(jī)體相應(yīng)組織器官發(fā)生實(shí)質(zhì)性損傷或功能障礙所致。故在正常妊娠中γ-GT應(yīng)是正常的。

1.4γ-GT與妊娠期高血壓疾病的相關(guān)性分析 γ-GT是反映肝臟及膽管疾病病情程度的簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、實(shí)用的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之一，但近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，γ-GT是氧化應(yīng)激反應(yīng)的標(biāo)志，是氧化應(yīng)激中獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，可以在早期預(yù)測(cè)氧化應(yīng)激的一種敏感酶，可用于預(yù)測(cè)心血管事件的發(fā)生[4，10]。陳秀梅等[11]研究表明,γ-GT水平與血壓水平呈正相關(guān)，可能是舒張壓的獨(dú)立影響因素。Sluik等[12]進(jìn)行的一項(xiàng)有1280例糖尿病患者參與的前瞻性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者中γ-GT增高與其病死率和心血管事件發(fā)生率有關(guān)。Seebacher等[13]研究發(fā)現(xiàn)，γ-GT是子宮內(nèi)膜癌中獨(dú)立的、新的預(yù)測(cè)指標(biāo)，可用于子宮內(nèi)膜癌預(yù)后和治療的評(píng)估。Lee等[14]在14 439名韓國(guó)成年人的大樣本研究中發(fā)現(xiàn)，γ-GT參與了動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程，高γ-GT是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)予以更多關(guān)注。Kotani等[15]研究表明，在高血壓前期，血壓與γ-GT有聯(lián)系，是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是一個(gè)具有預(yù)測(cè)性的生化指標(biāo)。

正常妊娠期婦女血中脂質(zhì)過(guò)氧化物水平從妊娠中期明顯升高。這是因?yàn)槿焉锲谀c道吸收脂肪能力增強(qiáng)，血脂增高，脂肪能較多積存。但胎盤(pán)組織的抗氧化作用也隨之增強(qiáng)，如谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、錳和銅鋅-超氧化物歧化酶的mRNA表達(dá)增加和活性增強(qiáng)，以及抗氧化劑(維生素E)在正常孕婦的血漿濃度也高于未孕婦女。因此，正常妊娠期氧化和抗氧化作用保持相對(duì)平衡，以致不會(huì)產(chǎn)生氧化應(yīng)激[16]。但妊娠期高血壓孕婦體內(nèi)存在氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化，從而引起血管內(nèi)皮損傷，繼而引起子癇前期發(fā)生。有研究表明，子癇前期孕婦常伴有脂質(zhì)過(guò)氧化物的過(guò)量產(chǎn)生和抗氧化防御系統(tǒng)的受損[17]。

妊娠期高血壓疾病氧化應(yīng)激的主要表現(xiàn)為：①脂質(zhì)過(guò)氧化物明顯增高，如硫巴比妥酸反應(yīng)物、8-異前列腺素F2α；②蛋白質(zhì)過(guò)氧化物明顯增多，如硝基酪氨酸、羰基蛋白質(zhì)；③蛻膜段螺旋小動(dòng)脈的特征性急性粥樣化改變也能證明可能存在氧化應(yīng)激，使脂質(zhì)過(guò)氧化加強(qiáng)。妊娠期高血壓疾病氧化應(yīng)激的發(fā)生機(jī)制：①過(guò)氧化物底物的增加，先兆子癇患者血漿中三酰甘油和非酯化脂肪酸水平相當(dāng)于正常妊娠的2倍，尤其伴有較小的、密度較高的低密度脂蛋白顆粒增多，這種顆粒更容易被氧化[18]。一項(xiàng)對(duì)妊娠期高血壓患者外周血中脂代謝基因差異表達(dá)的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期高血壓綜合征(妊高癥)孕婦在孕16～20周已經(jīng)出現(xiàn)一定程度的脂代謝基因紊亂的改變[19]。②妊娠期高血壓疾病時(shí)參與氧化應(yīng)激的酶活性增強(qiáng)，研究表明[18]，胎盤(pán)缺血/再灌注時(shí)黃嘌呤氧化酶及其前體黃嘌呤脫氫酶活性均增高，促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化。③抗氧化作用的減弱、抗氧化劑活性降低或減少，研究發(fā)現(xiàn)[17-18]先兆子癇患者血漿中維生素E濃度比正常下降50%。胎盤(pán)局部抗氧化作用下降，如抗氧化劑(如血漿鐵還原能力)和某些抗氧化酶表達(dá)減少或活性下降(如超氧物歧化酶)，此外先兆子癇患者胎盤(pán)組織中缺乏清除H2O2的谷胱甘肽過(guò)氧化物酶，導(dǎo)致脂質(zhì)氫過(guò)氧化物產(chǎn)生增多。

促發(fā)氧化應(yīng)激的根本原因是缺血/再灌注，因?yàn)橹囟热焉锲诟哐獕杭膊』颊呷硇?dòng)脈痙攣，存在臟器低血流灌注現(xiàn)象和缺血/再灌注。故血清中γ-GT水平和孕婦血壓水平有相關(guān)性，γ-GT水平越高，高血壓患病風(fēng)險(xiǎn)越高。目前γ-GT參與調(diào)解血壓的機(jī)制尚不清楚，但從其生物學(xué)功能及妊娠期高血壓疾病的病因?qū)W說(shuō)上來(lái)看，可能是通過(guò)以下途徑參與血壓調(diào)解[19,11]：①加強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)。氧化應(yīng)激可促使γ-GT升高，而γ-GT可促進(jìn)體內(nèi)重要的還原物質(zhì)還原性谷胱甘肽降解，拮抗抗氧化活性，促進(jìn)體內(nèi)活性氧類的形成，使血管內(nèi)皮細(xì)胞損害，產(chǎn)生動(dòng)脈硬化。②γ-GT可吸附低密度脂蛋白并催化其氧化，從而增加血液中氧化型低密度脂蛋白水平，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。③γ-GT通過(guò)參與胰島素分泌及糖尿病的發(fā)病，間接影響血壓的調(diào)解。

2 GSH與妊娠期高血壓疾病

2.1GSH的生物學(xué)功能 GSH是由谷氨酸、半胱氨酸、和甘氨酸組成三肽類巰基物質(zhì)，廣泛存在于植物、微生物和所有哺乳動(dòng)物體內(nèi)，是體內(nèi)重要的抗氧化物質(zhì)，它廣泛參與體內(nèi)的多種物質(zhì)代謝，同時(shí)也調(diào)解細(xì)胞內(nèi)的代謝，它的生物學(xué)功能有[20]：①與嗜電子毒物結(jié)合，阻斷毒性化合物對(duì)DNA、RNA和蛋白質(zhì)的損害；②作為重要的還原劑，保護(hù)體內(nèi)重要的蛋白質(zhì)或酶的巰基免遭氧化；③儲(chǔ)存和轉(zhuǎn)用半胱氨酸。程春生等[21]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，正常大鼠的胰腺組織中GSH水平較恒定，在重癥胰腺炎大鼠中的GSH隨疾病程度的加重而降低。在正常情況下，GSH可保護(hù)體內(nèi)暴露于氧自由基的組織器官免受其侵害，當(dāng)GSH降低時(shí)，可激活體內(nèi)的凋亡信號(hào)，引起細(xì)胞凋亡。故體內(nèi)GSH的多少可作為體內(nèi)抗氧化水平高低的重要因素。

2.2GSH與妊娠期高血壓疾病 妊娠期高血壓疾病中存在異常血脂代謝，高脂血癥可使體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)加強(qiáng)，還原性谷胱甘肽減少，體內(nèi)抗氧化能力下降，從而進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮出現(xiàn)高血壓。張海平等[22]對(duì)妊娠期高血壓疾病的患者進(jìn)行氧自由代謝的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)在輕度妊高癥患者中機(jī)體為了清除氧自由基，消耗了部分GSH和超氧化物歧化酶，但還有代償能力；在重度妊高癥患者中GSH和超氧物歧化酶已顯著下降，提示機(jī)體的抗氧化能力下降，從而證實(shí)在妊高癥患者中脂質(zhì)過(guò)氧化和抗氧化系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致血中脂質(zhì)過(guò)氧化物增多，促使妊娠期高血壓疾病的發(fā)生和發(fā)展?；诖隧?xiàng)理論基礎(chǔ)，有研究表明在臨床工作中，用還原性谷胱甘肽聯(lián)合肝素治療妊娠期高血壓疾病，可以改善妊高癥患者的微循環(huán)，增加尿量，減少尿蛋白的滲漏，緩解臨床癥狀，延長(zhǎng)孕周，具有安全可靠、不良反應(yīng)小的特點(diǎn)[23]。

3 展 望

γ-GT作為一個(gè)常見(jiàn)的、簡(jiǎn)便的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，目前可用于預(yù)測(cè)妊娠期高血壓疾病的發(fā)生和發(fā)展。γ-GT值越高，妊娠期高血壓疾病的嚴(yán)重程度就越高，血液中GSH水平就越低，抗氧化能力下降?？寡趸芰Φ慕档停瑢?dǎo)致體內(nèi)清除氧自由基的能力下降，故妊娠期高血壓疾病的嚴(yán)重程度加劇。因此，γ-GT和GSH可用于預(yù)測(cè)妊高癥的發(fā)生，估計(jì)妊高癥的嚴(yán)重程度，從而為臨床判斷疾病的嚴(yán)重程度及治療工作提供一定的依據(jù)。

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