李 鋼(綜述)，李小兵(審校)

(天津市第一中心醫(yī)院整形與燒傷外科，天津 300192)

急性肺損傷(acute lung injury,ALI)是指除心臟因素以外的各種肺內(nèi)或肺外因素所引起的急性、亞急性的進(jìn)行性呼吸衰竭。ALI的病因復(fù)雜，嚴(yán)重的肺感染、肺挫傷及各種的吸入性肺損傷都是常見的致病原因，還包括炎性反應(yīng)通過血液或淋巴循環(huán)入肺，如膿毒癥、胰腺炎、彌散性血管內(nèi)凝血等。肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant,PS)存在于哺乳動物肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞中，是該上皮細(xì)胞分泌的一種脂蛋白復(fù)合物。在ALI的發(fā)生、進(jìn)展中，由于炎性細(xì)胞、炎性介質(zhì)、內(nèi)毒素成分及自由基等都參加并加重了肺損傷，使PS分泌下降，同時肺內(nèi)炎癥滲出液中的蛋白成分使PS生理活性下降，或者使PS的物理性能發(fā)生變化。PS的這些變化反過來又使肺損傷更加嚴(yán)重，因而造成惡性循環(huán)。因此，PS在肺損傷救治中有重要意義。

1 PS的成分及生理功能

PS分布于肺泡氣液界面，為肺泡細(xì)胞合成和分泌的脂質(zhì)和蛋白復(fù)合物，其中脂質(zhì)占90%，有效成分為卵磷脂酰膽堿構(gòu)成，蛋白復(fù)合物占10%，包括PS蛋白A復(fù)合物、PS蛋白B復(fù)合物、PS蛋白C復(fù)合物、PS蛋白D復(fù)合物。PS各種組分維持在合適的比例才能發(fā)揮其各種生理活性。

PS的生理活性及功能包括以下幾點(diǎn)[1-3]：①使肺泡的表面張力減低。使較大的和較小的肺泡內(nèi)的壓力達(dá)到平衡從而防止肺泡萎陷。②保持肺順應(yīng)性。肺的順應(yīng)性取決于肺內(nèi)彈力纖維及PS的作用，其中PS作用高達(dá)65%。如果肺泡PS濃度下降，則使肺泡的張力變大，導(dǎo)致肺順應(yīng)性減低。③預(yù)防肺水腫,使肺泡和毛細(xì)血管之間達(dá)到液體平衡。當(dāng)肺泡表面張力增加時毛細(xì)血管液體會滲入肺泡，導(dǎo)致肺水腫。同時PS還可以將已有的水腫液清除，從而使肺上皮細(xì)胞得到保護(hù)。④同時PS還加入到呼吸道免疫調(diào)節(jié)中，使呼吸道防御功能增加。由此表明，PS相關(guān)蛋白在呼吸道中發(fā)揮著重要的防御作用，參與呼吸道免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。

PS因在不同的階段而成分不同，肺泡Ⅱ型細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中為大聚集體(large aggregates，LAs)，其具高度活性。LAs分解后，黏附在液體表面以單分子發(fā)揮作用。呼吸運(yùn)動發(fā)生過程中，LAs轉(zhuǎn)變?yōu)樾【酆象w(small aggregates，SAs)，其沒有活性功能。從LAs向SAs的轉(zhuǎn)變可以被通氣狀態(tài)、腎上腺能激動劑、激素、炎性介質(zhì)等因素影響，它們可以改變從有活性向無活性的轉(zhuǎn)化速度[4]。

2 PS在肺損傷過程中的代謝變化特點(diǎn)

2.1PS總量改變 Pison等[5]認(rèn)為，多發(fā)性創(chuàng)傷后所致的ALI患者，肺泡灌洗液內(nèi)PS中肺表面活性物質(zhì)蛋白A蛋白復(fù)合物減少的程度與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，故可說明PS特別是PS蛋白A復(fù)合物的水平是ALI的診斷、病情評價、預(yù)后推斷及決定治療方案的重要監(jiān)測指標(biāo)。同時提出，ALI肺組織中PS水平下降的主要原因為：①ALI時肺泡Ⅱ型細(xì)胞受損傷和腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素的抑制作用，使PS合成減少。②ALI過程中蛋白酶溶解活性增強(qiáng)，使PS降解增加。③ALI時毛細(xì)血管膜血管通透性增加，PS可通過受損傷的毛細(xì)血管壁滲透到血漿，使PS水平進(jìn)一步降低。

2.2PS組成成分變化 許峰等[6]通過研究認(rèn)為，在大鼠由于內(nèi)毒素血癥入肺因素引起ALI的過程中發(fā)生了肺泡Ⅱ型細(xì)胞進(jìn)行性凋亡、變性與壞死，引起PS的組成成分改變，使之有更強(qiáng)的破壞性而不是保護(hù)性，其主要原因在于：①PS的重要組成部分之一的卵磷脂膽堿可以被磷脂酶A分解。在內(nèi)毒素血癥發(fā)生時，內(nèi)毒素中的脂多糖成分可以激活巨噬細(xì)胞釋放磷脂酶A。當(dāng)卵磷脂膽堿轉(zhuǎn)變?yōu)槿苎蚜字髸斜戎鼜?qiáng)的極性和更大的破壞性，加重?fù)p傷肺泡毛細(xì)血管上皮細(xì)胞。②PS中的PS蛋白D復(fù)合物與本體結(jié)合較疏松，當(dāng)肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞受損傷時極易早期脫離而使其組成成分改變，實驗研究中ALI早期的血液中能檢出更多的PS蛋白D復(fù)合物即能證明這一現(xiàn)象[7-9]。

2.3PS存在的代謝形式改變 ALI過程中多種因素使PS中LAs代謝為SAs速度加快，這樣SAs/LAs比例嚴(yán)重失調(diào)，使肺功能下降明顯。有關(guān)燒傷合并吸入性損傷的動物研究表明，肺泡灌洗液中SAs/LAs較正常動物增加5倍[10]。PS存在的代謝形式發(fā)生改變，肺內(nèi)PS中含LAs的成分減少，也抑制PS功能。

2.4PS活性被抑制 通過對肺挫傷患者的研究發(fā)現(xiàn)，在肺組織的肺泡、肺間質(zhì)中，光學(xué)顯微鏡下可見出血、水腫、炎性細(xì)胞浸潤等病理變化。這樣使從血中滲出到肺泡腔的物質(zhì)，競爭性抑制PS的生理活性[11]。多項研究表明，纖維蛋白原和其降解產(chǎn)物對PS的抑制作用最強(qiáng)，其他一些物質(zhì)，如血紅蛋白、脂肪酸、氧自由基及脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物等也可抑制PS的活性[12]。

3 PS在ALI的替代治療

3.1歷史 1959 年Avery與Mead最早提出ALI患者中PS各種異常情況，組成成分及總量的變化，開始探索在ALI中以PS作為替代治療[13]。1980年Fujiwara等[14]第一次從牛肺中灌洗提純得到真正具有活性的PS制劑，他將PS用于治療嬰幼ALI及急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)患兒，取得了良好療效。由此被醫(yī)藥界廣泛重視。到2010年為止，有確切記載的使用PS替代治療的病例超過了10萬人。使該類患兒的病死率明顯下降；1990年美國食品藥品管理局由于PS的明確療效，批準(zhǔn)其在ALI及ARDS患兒臨床治療中的正式應(yīng)用[15-17]。

3.2現(xiàn)有制劑品種 自1980年以來，研究者使用多種方法研制或提純PS，目前有許多品種上市，按制備方式可分為四類：①人工合成的PS；②天然PS；③改良的天然PS；④重組PS[18]。

3.3PS的給藥方法 PS制劑不適于注射或口服給藥，為發(fā)揮藥效，常見的給藥方法如下。

3.3.1氣管導(dǎo)管內(nèi)滴入法 該法是通過氣管插管或套管滴入PS。這為目前普遍的給藥途徑，優(yōu)點(diǎn)是給藥迅速，起效快；缺點(diǎn)為PS在肺內(nèi)分布不均勻[19]，特別是對于危重患者急救使用時往往表現(xiàn)更為明顯。

3.3.2纖維支氣管鏡灌洗法 先以纖維支氣管鏡檢查支氣管肺泡損傷部位給以準(zhǔn)確定位，同時對該區(qū)域進(jìn)行灌洗，沖洗出滲出液及壞死呼吸道組織，然后導(dǎo)入PS。其優(yōu)點(diǎn)為節(jié)省藥物、針對性較強(qiáng)[20]。

3.3.3超聲霧化吸入法 其優(yōu)點(diǎn)為：藥在肺內(nèi)分布比較均勻，所需劑量比滴入法少(滴入給藥劑量的1/10)，方法簡單，被廣泛采用。但其缺點(diǎn)為：①PS常沉積在主氣管及支氣管中，對于病變呼吸道不一定能達(dá)到治療濃度，從而藥物損失較大；②由于一些病變引起肺順行性較差，或者有肺不張情況發(fā)生時，藥物不容易發(fā)揮作用。因而，適合于肺損傷較輕，病變較均勻的患者[21]。

3.3.4氧氣驅(qū)動霧化吸入法 氧氣作為氣源，是將PS制備成氣溶膠混懸液，利用專門儀器使氧氣噴射時產(chǎn)生一定的驅(qū)動力，使之成為細(xì)小的霧滴噴出，患者吸入后達(dá)到呼吸道治療濃度，為比較理想的給藥方法，但由于器械問題，目前應(yīng)用較少。

3.4PS在ALI替代治療中的注意事項

3.4.1給藥速度與療效 大多數(shù)學(xué)者已經(jīng)注意到給藥速度與療效的關(guān)系。偏快或偏慢的給藥速度往往不利于PS在肺內(nèi)的達(dá)到理想的濃度。慢速給藥往往造成不均勻分布，而快速給藥會造成PS的嚴(yán)重反流，這樣都減弱了治療效果。有文獻(xiàn)報道，一次給藥在2 min內(nèi)最為適宜[22]。在重癥ALI或ARDS的治療中，往往需要給予大劑量的PS混懸液。這樣會造成水腫加重，肺循環(huán)負(fù)荷增加，此時患者會出現(xiàn)一過性呼吸暫停，不但達(dá)不到治療目的，反而會加重病情。目前采用“分次快速”給藥法，即將PS分幾次按規(guī)定時間吸入肺內(nèi)。每次之間可以變化體位，讓PS較為均勻分布，從而達(dá)到治療目的。

3.4.2給藥時機(jī)要早 嚴(yán)重多臟器創(chuàng)傷合并肺損傷患者，應(yīng)盡早進(jìn)行積極有效的液體復(fù)蘇，同時有針對性地支持各臟器功能，減輕缺血、缺氧性損害和再灌注損傷；在患者生命體征基本平穩(wěn)、無明顯酸堿失衡和水、電解質(zhì)紊亂的情況下開始盡早應(yīng)用PS。對于危重患者或肺內(nèi)存在多種疾病的患者則應(yīng)該重復(fù)給藥，在完善各項監(jiān)護(hù)的基礎(chǔ)上6～12 h后二次給藥，反復(fù)使用3～6次。

3.4.3給藥劑量應(yīng)該充分或足量 目前對于PS在ALI替代治療中的劑量問題，尚沒有統(tǒng)一推薦的成熟方案。主要考慮以下幾方面：①預(yù)防劑量與治療劑量不同；②給藥方式不同劑量也不同。氣管內(nèi)滴入法替代療法劑量范圍在25～300 mg/kg[23]。目前學(xué)者一致認(rèn)為大劑量給藥效果優(yōu)于小劑量，主要有兩點(diǎn)原因：①當(dāng)藥液進(jìn)入呼吸道時，有相當(dāng)部分PS被沉積在無效呼吸道；②部分PS很可能被水腫液、血液、蛋白等物質(zhì)所抑制，而不能發(fā)揮其應(yīng)有的生理功能。

3.4.4不良反應(yīng)的處理 臨床上少數(shù)患者初次使用時會出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，如短暫的呼吸中斷、加重呼吸困難等，但多為一過性，可以通過減少初次用藥量，待6～12 h重復(fù)給藥解決，或采用“分次快速”的方法解決。插管內(nèi)給藥對于患者來說，增加了插管的合并癥和創(chuàng)痛，需要護(hù)理人員經(jīng)常做插管消毒、加強(qiáng)傷口護(hù)理等。

4 小 結(jié)

目前大部分臨床研究資料均肯定了PS的改變在ALI發(fā)生、發(fā)展中的重要作用，也對PS在ALI替代治療中的作用給予良好的評價。但是，對于PS的用藥劑量、給藥方法、制劑選擇等問題尚在探索中，很多研究還是在動物實驗結(jié)果的基礎(chǔ)上實現(xiàn)的，缺乏一定的臨床驗證。從動物到人體，從實驗到應(yīng)用，還需要很多臨床研究。另外，許多研究人員發(fā)現(xiàn)，PS中脂質(zhì)體的特性具有很強(qiáng)的擴(kuò)散分布性能，在氣液界面可以廣泛地分布，從而可以穩(wěn)定而均勻地存在于肺泡表面[24]。因此，可以將PS作為載體與其他藥物(如吸入一氧化氮、地塞米松)聯(lián)合應(yīng)用，這樣將對重癥肺損傷患者的治療提供更好的幫助，也必將成為今后肺損傷的研究熱點(diǎn)。

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