鮑華燁(綜述)，許愛娥(審校)

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬杭州臨床學(xué)院，杭州 310009)

白癜風(fēng)是一種由于黑色素細胞受損導(dǎo)致色素脫失的獲得性皮膚病，病因復(fù)雜[1]。發(fā)病機制主要包括遺傳因素、神經(jīng)精神因素、黑色素細胞自毀等，但確切機制尚未明確。大量的研究表明，細胞因子在白癜風(fēng)的發(fā)生和發(fā)展過程中起了重要作用[2]。細胞因子作為細胞間信號傳遞分子，是一類具有廣泛生物學(xué)活性的小分子蛋白質(zhì)，主要參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、免疫細胞分化發(fā)育及介導(dǎo)炎性反應(yīng)等。細胞因子的研究有助于闡明分子水平的免疫調(diào)節(jié)機制，以及對白癜風(fēng)的認識、診斷和治療。

1 白細胞介素

白細胞介素(interleukin，IL)是重要的細胞因子，可由多種細胞產(chǎn)生，參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、機體防御機制及調(diào)節(jié)機體的生理病理過程。很多研究表明，IL在白癜風(fēng)的發(fā)生和發(fā)展中有不容忽視的作用。

1.1IL-6 IL-6是一種多功能細胞因子，參與多種細胞的生長、分化及功能調(diào)節(jié)，在免疫和炎性反應(yīng)中有重要作用。其可由多種細胞分泌，如單核巨噬細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞等。

IL-6參與機體的炎性反應(yīng)及抗感染防御，與自身免疫性疾病的發(fā)生也密切相關(guān)。IL-6在白癜風(fēng)的發(fā)生及發(fā)展中可能發(fā)揮重要作用。Singh等[2]研究發(fā)現(xiàn)，80例白癜風(fēng)患者的血清IL-6水平顯著高于對照組。Kotobuki等[3]研究結(jié)果顯示，23例非節(jié)段型白癜風(fēng)患者中，21例患者的皮膚樣本的網(wǎng)狀真皮上IL-6表達顯著。IL-6可提高黑色素細胞表達細胞間黏附分子，以提高黑色素細胞和淋巴細胞之間的黏附，從而導(dǎo)致黑色素細胞破壞，此外，IL-6還能增強B淋巴細胞分化、成熟及增殖，促進抗體的生成，使初始T淋巴細胞向Th2型細胞分化。Tossi等[4]研究發(fā)現(xiàn)，有效誘導(dǎo)白癜風(fēng)的酚類物質(zhì)可活化黑色素細胞的未折疊蛋白反應(yīng)，導(dǎo)致IL-6和IL-8的上調(diào)。

1.2IL-17 IL-17家族包括IL-17A～E，主要為IL-17A，由T細胞(尤其是Th17細胞)產(chǎn)生，其最主要的生物學(xué)功能是促進炎性反應(yīng)，與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和慢性炎癥性腸疾病等密切相關(guān)。

Bassiouny等[5]發(fā)現(xiàn)，30例尋常型白癜風(fēng)患者的血清IL-17水平和皮損區(qū)域IL-17表達均顯著高于正常對照組，且與體表面積的百分率，病程，病情均呈陽性相關(guān)。這與Basak等[6]的研究結(jié)果類似，即血清IL-17水平隨著發(fā)病年齡的增加而降低，與皮損面積有相關(guān)性。但Jandus等[7]研究Th17細胞在特定自身免疫疾病發(fā)病機制中的作用，包括5例白癜風(fēng)患者，并未發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者外周血Th17細胞的水平較健康組有明顯差別。

Kotobuki等[3]采用免疫組織化學(xué)法分析顯示，23例非節(jié)段型白癜風(fēng)患者中，21例患者的皮膚樣本的網(wǎng)狀真皮上除了CD8+細胞浸潤，還有Th17細胞。該研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A可抑制黑色素細胞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子M的表達，引起黑色素細胞在形態(tài)學(xué)上的收縮，導(dǎo)致黑色素細胞的減少，而且IL-17A還直接抑制黑色素細胞的活性，從而引起白癜風(fēng)。

1.3IL-10 IL-10由B細胞、單核巨噬細胞和角化細胞等分泌，可抑制細胞免疫，具有很強的抗炎和免疫抑制作用，可抑制Th1細胞分泌IL-2、干擾素等促炎性因子的產(chǎn)生和釋放，也可抑制Th2細胞導(dǎo)致的細胞增生和細胞因子的產(chǎn)生。Zhao等[8]為了研究白癜風(fēng)患者的外周血單個核細胞中DNA甲基化及其調(diào)節(jié)是否與IL-10相關(guān)，通過實時定量聚合酶鏈反應(yīng)法測定DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，甲基DNA結(jié)合區(qū)域蛋白和IL-10的mRNA表達水平。結(jié)果與正常對照組相比，白癜風(fēng)外周血單個核細胞中，IL-10表達顯著降低，IL-10提高區(qū)域被甲基化。Basak等[6]研究發(fā)現(xiàn)，IL-10隨著病程持續(xù)時間的增加而減少，提示IL-10可能在疾病的發(fā)生中起到了一定的作用。多位學(xué)者認為，白癜風(fēng)患者中降低的IL-10水平可能會導(dǎo)致主導(dǎo)的CD8+T淋巴細胞反應(yīng)增強，減少調(diào)節(jié)性T淋巴細胞(Treg cell，Treg細胞)的成熟，因此促進了白癜風(fēng)的發(fā)展[9-10]。

2 腫瘤壞死因子α

腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)是一種重要的前炎性細胞因子。其來源極為廣泛，包括單核細胞、巨噬細胞、T細胞等。主要生物學(xué)功能包括促進細胞的增殖和分化，調(diào)節(jié)機體免疫功能，能夠引起腫瘤細胞的凋亡。TNF-α途徑作為CD8+T淋巴細胞的殺傷途徑之一，可造成黑色素細胞的損傷。此外，TNF-α通過過氧化作用抑制角質(zhì)形成細胞的線粒體活性，造成角質(zhì)形成細胞凋亡。在非節(jié)段型白癜風(fēng)患者中，皮損區(qū)域的TNF-α的表達顯著高于非皮損區(qū)域。Kim等[11]研究顯示，在白癜風(fēng)患者皮損處的角質(zhì)形成細胞中，TNF-α的表達顯著增高，致使具有抗凋亡作用的核因子κB等的磷酸化水平顯著降低，從而抑制由角質(zhì)形成細胞分泌的促黑色素細胞生長的細胞因子，如干細胞因子(stem cell factor，SCF)等的表達。有研究表明，用TNF-α抑制劑治療白癜風(fēng)有顯著效果[12-13]。

3 SCF

SCF定位于第12號染色體，有可溶型和跨膜型兩種形式。在人的皮膚系統(tǒng)中，角質(zhì)形成細胞和成纖維細胞表達SCF，黑色素細胞不表達SCF，但能表達SCF的受體c-kit。SCF對黑色素細胞的遷移、增殖以及分化都具有影響。有研究表明，SCF對黑色素細胞的增殖和遷移的作用是通過激活磷脂酰肌醇3-激酶，進而磷酸化下游靶點ezrin-radixin-moesin(ERM)蛋白實現(xiàn)的[14]。Bondanza等[15]發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者皮損區(qū)域內(nèi)SCF的表達較正常皮膚減少。Lan等[16]對51例尋常型白癜風(fēng)患者的SCF基因進行研究，發(fā)現(xiàn)當SCF基因在rs11104947位點的堿基為腺嘌呤時，其發(fā)生尋常型白癜風(fēng)的危險是正常人的1.95倍。

4 堿性成纖維細胞生長因子

堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)是成纖維細胞的一種有絲分裂原，主要作用在起源于中胚層和神經(jīng)外胚層的組織細胞。黑色素細胞來源于神經(jīng)外胚層，其在表皮并不分泌bFGF，而是通過角質(zhì)形成細胞的旁分泌刺激黑色素細胞生長、分化及遷移[17]。bFGF可能和白癜風(fēng)的發(fā)病機制相關(guān)。Ozdemir等[18]發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者的血清和負壓吸引的水皰液中bFGF水平顯著高于正常對照組，而Moretti等[19]通過原位雜交方法檢測15例白癜風(fēng)患者皮損區(qū)細胞因子發(fā)現(xiàn)，皮損區(qū)與非皮損區(qū)相比bFGF的信使RNA水平無明顯差異。研究表明，bFGF可顯著提高黑色素細胞的遷移能力和黏著斑激酶(phorylated focal adhesion kinase，p125FAK)在黑色素細胞中的表達，其促進黑色素細胞的遷移作用是通過磷酸化p125FAK實現(xiàn)的[20]。

5 轉(zhuǎn)化生長因子β

轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)是一組調(diào)節(jié)細胞生長和分化的超家族分子，由成纖維細胞、Treg細胞、單核細胞和許多組織產(chǎn)生，是重要的免疫調(diào)節(jié)因子，有TGF-β1～5五種異構(gòu)體，其中TGF-β1分布最廣泛。Treg細胞通過抑制效應(yīng)T細胞的增殖來維持T細胞的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，從而維持自身耐受。Treg細胞發(fā)育時需要TGF-β，也是其主要產(chǎn)生的細胞因子。

Khan等[21]發(fā)現(xiàn)，45例白癜風(fēng)患者(25例尋常型白癜風(fēng)，20例局限型白癜風(fēng))血清IL-2、IL-4、IL-17顯著增高，而血清TGF-β水平顯著降低。TGF-β的減少有利于提高細胞免疫，而這可導(dǎo)致Treg細胞成熟的減少病損處炎癥的抑制，從而促成白癜風(fēng)的發(fā)生。這與Basak等[6]的研究結(jié)果類似，40例白癜風(fēng)患者與健康對照組相比，血清中TGF-β均顯著降低。Tu等[22]研究表明，與穩(wěn)定期患者及健康對照組相比，非節(jié)段型進展期白癜風(fēng)患者血清中和來自該患者的Treg細胞培養(yǎng)的上清液中的TGF-β1水平，均明顯下降，而且，TGF-β1水平的下降與疾病的活性及皮損范圍呈負相關(guān)，表明TGF-β在白癜風(fēng)的發(fā)病機制中起一定作用。但Zhou等[23]研究發(fā)現(xiàn)，非節(jié)段型白癜風(fēng)中外周血Treg細胞無明顯改變。

6 結(jié) 語

皮膚系統(tǒng)中的各種細胞以自分泌或旁分泌方式，分泌細胞因子，影響著黑色素細胞的生長、增殖及其黑色素產(chǎn)生和轉(zhuǎn)運的過程。然而各種細胞因子之間并不是孤立存在的，而是有著復(fù)雜的相互作用，細胞因子的產(chǎn)生和受體的結(jié)合相互調(diào)節(jié)及生物學(xué)作用等均具有網(wǎng)絡(luò)性。多種細胞因子在白癜風(fēng)患者血清及皮損區(qū)域，與正常對照者相比存在差異。產(chǎn)生這種差異的原因目前尚不清楚。對細胞因子的進一步研究可能會為白癜風(fēng)的治療帶來更多的思路和深遠的影響。

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