劉 杰(綜述)，孟慶義(審校)

(北京解放軍總醫(yī)院急診科，北京 100853)

毛細(xì)血管滲漏綜合征(capillary leak syndrome，CLS)[1]是由不同原因造成的毛細(xì)血管滲透性增高，血漿成分、白蛋白等大分子物質(zhì)從血管滲漏到組織間隙，引起進(jìn)行性全身性水腫、體循環(huán)嚴(yán)重灌注不足以及微循環(huán)障礙、低蛋白血癥、低血壓、血液濃縮、組織缺氧、凝血功能異常的一種臨床綜合征。而常規(guī)補(bǔ)液、補(bǔ)充白蛋白等治療并不能使病情有效改善，反而會(huì)加重，嚴(yán)重時(shí)發(fā)生多器官功能衰竭而死亡。引起CLS最常見(jiàn)的病因?yàn)槟摱景Y[2]，此外，嚴(yán)重創(chuàng)傷、體外循環(huán)術(shù)后、重癥急性胰腺炎以及應(yīng)用某些化療藥物也可發(fā)生CLS。臨床主要以膿毒癥狀態(tài)時(shí)出現(xiàn)血白蛋白下降、全身水腫、休克等為主要診斷依據(jù)。通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究，人們加深了對(duì)CLS病理生理的認(rèn)識(shí)，并不斷探索科學(xué)合理的新的治療對(duì)策，其中最為關(guān)鍵的是液體復(fù)蘇。

1 CLS微循環(huán)變化

微血管內(nèi)皮功能障礙是發(fā)生毛細(xì)血管滲漏的根本環(huán)節(jié)[3]。內(nèi)皮細(xì)胞是人體最大的器官，位于血管內(nèi)壁，它的生理功能包括釋放多種活性物質(zhì)來(lái)維持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定和保護(hù)血管組織。細(xì)菌、內(nèi)毒素可直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附并釋放炎性介質(zhì)，隨之而來(lái)的多種炎性介質(zhì)進(jìn)一步損傷內(nèi)皮細(xì)胞，使毛細(xì)血管通透性改變，引起血管內(nèi)大分子成分向外滲漏。其相對(duì)分子質(zhì)量一般<200×103，但嚴(yán)重時(shí)相對(duì)分子質(zhì)量達(dá)900×103物質(zhì)也能外滲[4]，遠(yuǎn)高于白蛋白的相對(duì)分子質(zhì)量(66×103)。大分子物質(zhì)的滲漏導(dǎo)致組織間隙膠體滲透壓升高，使血管內(nèi)水分、電解質(zhì)迅速進(jìn)入組織間隙引起全身組織水腫及血管內(nèi)有效循環(huán)血量下降，造成組織缺血、缺氧，全身炎性反應(yīng)加重，內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步損傷，形成惡性循環(huán),是死亡的主要原因。在組織水腫的同時(shí)，大量體液丟失于第三間隙，形成所謂的“液體隔離”，進(jìn)一步減少循環(huán)容量。

1.1毛細(xì)血管的高滲透性 在完整的脈管系統(tǒng)，內(nèi)皮細(xì)胞之間通過(guò)緊密連接、縫隙連接、黏附連接來(lái)維持內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，從而構(gòu)成一個(gè)連續(xù)性的、半通透性的屏障[5]。血管通透性主要有旁細(xì)胞通透性和透細(xì)胞通透性兩種途徑。既往研究提示，在內(nèi)毒素及炎癥因子的作用下，內(nèi)皮細(xì)胞收縮和細(xì)胞間黏附作用減弱，血管內(nèi)皮間連接功能受損并形成間隙，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞旁細(xì)胞通透性增加，大分子物質(zhì)滲漏進(jìn)入組織[6]。膿毒癥相關(guān)的炎性介質(zhì)能促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)膜微囊數(shù)量及功能的改變，造成細(xì)胞通透性增加，引起蛋白向血管外排出增多[7]。因此，改善或緩解細(xì)胞通透性是CLS治療的關(guān)鍵所在。

1.2異常的凝血和纖溶 正常的血管內(nèi)皮具有抗凝血/抗血栓特性。膿毒癥時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞激活導(dǎo)致凝血功能異常，出現(xiàn)大量微血栓。體外研究顯示，向內(nèi)皮細(xì)胞中加入脂多糖或細(xì)胞因子能夠降低血栓調(diào)節(jié)素、組織型纖溶酶原激活物和類肝素的合成，生成具有促凝活性的微粒，導(dǎo)致大量的凝血酶產(chǎn)生，纖維蛋白單體和凝血因子消耗[8]。在炎癥早期由核因子κB驅(qū)動(dòng)釋放一級(jí)炎癥介質(zhì)，如腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8、白細(xì)胞介素10等導(dǎo)致促炎-抗炎失調(diào)，并激活血管內(nèi)皮細(xì)胞。隨后大量二級(jí)炎癥介質(zhì)也被釋放并發(fā)揮作用，其中以花生四烯酸代謝產(chǎn)物最具代表性，此外還包括內(nèi)皮素、氧自由基以及氮氧化合物等。這些細(xì)胞因子直接加劇血管損害、血小板活化釋放、凝血異常，進(jìn)一步加重微循環(huán)障礙，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞受損，出現(xiàn)組織水腫。

在炎癥反應(yīng)中，內(nèi)皮細(xì)胞既是靶細(xì)胞，也是效應(yīng)細(xì)胞，通過(guò)其屏障和分泌功能，影響疾病的發(fā)生、發(fā)展。在CLS中，內(nèi)皮細(xì)胞可能經(jīng)歷了活化-損傷-凋亡的過(guò)程，導(dǎo)致大分子滲漏發(fā)生，從而發(fā)生組織內(nèi)水腫，氧向組織細(xì)胞的彌散距離增加，同時(shí)由于循環(huán)內(nèi)容量相對(duì)不足，體內(nèi)液體再分布，微循環(huán)血流的非均質(zhì)分布，氧攝取異常及組織細(xì)胞缺氧，最終出現(xiàn)多器官功能障礙，危及生命。

2 液體復(fù)蘇的原則和目標(biāo)

2.1CLS液體復(fù)蘇的原則 CLS的病理生理是體內(nèi)液體再分布，而非液體體外丟失，在疾病初期由于交感神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的極度代償性反饋，有時(shí)仍可將血壓暫時(shí)維持在一定水平，但伴隨而來(lái)的是全身水腫、低血壓，甚至多器官功能不全。因此，緩解循環(huán)血容量的減少及組織間隙液的增多是急救治療的關(guān)鍵，從而有可能改善全身各組織器官細(xì)胞代謝，減少炎癥因子和其他生物活性物質(zhì)的釋放，又加速其清除，逆轉(zhuǎn)CLS整個(gè)病理生理過(guò)程。此為液體復(fù)蘇這一重要概念的理論基礎(chǔ)。

2.2液體復(fù)蘇監(jiān)測(cè)指標(biāo)選擇 CLS主要是由于大量炎性介質(zhì)引起機(jī)體免疫反應(yīng)異常所致，且患者的基礎(chǔ)情況、病情嚴(yán)重程度亦各不相同。體液失衡的類型和程度也有很大差異，因此液體復(fù)蘇必須遵循個(gè)體化原則。否則即使輸入足量液體，仍可能無(wú)法糾正微循環(huán)灌注低下的現(xiàn)象，或?qū)е陆M織水腫加重。液體復(fù)蘇的初步目標(biāo)是將血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)恢復(fù)至正常范圍內(nèi)，如中心靜脈壓8～12 mm Hg，平均動(dòng)脈壓>65 mm Hg，尿量>0.5 mL/(kg·h)。

然而，即使達(dá)到上述宏觀指標(biāo)，不少患者仍會(huì)出現(xiàn)多器官功能衰竭。Sakr等[9]證明宏觀血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定不一定意味著微循環(huán)的血流動(dòng)力的穩(wěn)定、器官功能的恢復(fù)以及膿毒癥患者生存率的提高。因此，微循環(huán)改善才是液體復(fù)蘇的最終目的。微循環(huán)是指發(fā)生于直徑<100 μm的血管的血液循環(huán)，目前臨床上仍無(wú)法很好地觀測(cè)微循環(huán)。Rivers等[10]研究證實(shí)，以中心靜脈血氧飽和度(central venous oxygen saturation，ScvO2)為指導(dǎo)指標(biāo)，入院6 h內(nèi)積極治療的膿毒性休克患者比使用普通指標(biāo)指導(dǎo)治療的患者療效更佳。但需要理解的是ScvO2只是反映了組織消耗氧的程度，并不能完全反映組織需氧的多少[11]。因?yàn)榻M織水腫時(shí)氧的傳遞及利用障礙，ScvO2作用也是受限的，但高ScvO2提示再進(jìn)行補(bǔ)液可能并不能改善組織氧供，需通過(guò)減少組織水腫等其他途徑來(lái)進(jìn)行針對(duì)性治療[12]。相似的指標(biāo)如血乳酸清除率都有類似的問(wèn)題。

因?yàn)镃LS的循環(huán)液體減少是體內(nèi)分布異常所致，一旦CLS治療好轉(zhuǎn)后，液體重新分布，組織間隙及第三間隙液體重新進(jìn)入體循環(huán)，水腫消失，尿量增多，這時(shí)需防止過(guò)度補(bǔ)液導(dǎo)致心肺功能異常。

3 液體復(fù)蘇的藥物選擇

液體復(fù)蘇是CLS治療的重要措施。臨床常用的液體包括晶體液和膠體液，長(zhǎng)期以來(lái)，CLS時(shí)液體的選擇還存在爭(zhēng)議[13]。

3.1晶體液 晶體液分布容積大，輸入后可迅速進(jìn)入細(xì)胞外液，補(bǔ)充血容量也補(bǔ)充組織間質(zhì)容量的缺失，大量應(yīng)用無(wú)變態(tài)反應(yīng)，對(duì)腎功能無(wú)影響。但晶體液的半衰期短，需要補(bǔ)充失液量的4～6倍且重復(fù)使用才能維持血容量。在CLS時(shí)，毛細(xì)血管通透性明顯增大，晶體液更容易滲漏到組織間隙，導(dǎo)致組織水腫加重，因此晶體液一般不作為治療首選，主要用來(lái)補(bǔ)充機(jī)體水分及電解質(zhì)。

3.2高晶體-高膠體滲透壓混合液 高滲NaCl溶液在外科領(lǐng)域應(yīng)用較多，臨床證明有效[14]。但高滲溶液輸入體內(nèi)后被迅速稀釋，滲透壓很快下降，并可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脫水，間接加重組織間隙水腫。目前多與膠體混合應(yīng)用，可迅速提高血漿的晶體及膠體滲透壓，改變了血管內(nèi)外及細(xì)胞內(nèi)外的滲透壓梯度，從而使血管內(nèi)容量增加，回心血量增加和心排血量增加。此外，此混合液可擴(kuò)張外周血管、降低外周血管阻力，通過(guò)血液稀釋改善血液黏滯度，進(jìn)而改善微循環(huán)。目前在病理生理機(jī)制不同的外科領(lǐng)域應(yīng)用有效，但對(duì)于CLS中的應(yīng)用仍需要更多的理論及試驗(yàn)支持。

3.3天然膠體 新鮮冰凍血漿也可作為容量擴(kuò)充劑，但存在免疫問(wèn)題和傳播疾病的危險(xiǎn)，而且對(duì)于部分重癥患者血漿成分同樣可以滲漏到組織間隙內(nèi)，加重病情。所以，新鮮冰凍血漿主要用于糾正凝血功能障礙，已不作為擴(kuò)容劑使用。

在國(guó)內(nèi)，人血白蛋白(66×103)應(yīng)用較多，但其應(yīng)用存在兩方面問(wèn)題：①在CLS時(shí)白蛋白也能滲漏到組織間隙，使組織間隙膠體滲透濃度增高，導(dǎo)致更多的水分積聚在組織間，引起或加重組織水腫；②經(jīng)過(guò)加工、儲(chǔ)存的商業(yè)白蛋白與人體自身合成的白蛋白在生理功能上仍有很大差別，不同廠家、批次的蛋白生理作用差別較大，造成其實(shí)際效果遠(yuǎn)小于理論期望。多項(xiàng)研究認(rèn)為白蛋白降低危重癥患者生存率[15-16]。但由于白蛋白在人體內(nèi)不可替代的生理作用，不可能完全摒棄。有研究認(rèn)為，白蛋白的用量及輸注速度對(duì)避免其滲漏的不良發(fā)應(yīng)至關(guān)重要[17]，但關(guān)于這方面的研究相互矛盾較多，仍需進(jìn)一步臨床研究來(lái)證實(shí)。一般來(lái)說(shuō)，在應(yīng)用人工大分子膠體后適當(dāng)應(yīng)用白蛋白治療，應(yīng)可以減少其不利影響。

3.4明膠 明膠是由動(dòng)物皮膠、骨骼、肌腱的膠原中水解后提取，相對(duì)分子質(zhì)量為30×103，小于白蛋白。對(duì)于普通體液丟失患者，可有效維持血漿的膠體滲透壓，改善靜脈回流量和心排血量，加快血液流速，改善微循環(huán)，增加血液的運(yùn)氧能力。其半衰期短，適用于短期擴(kuò)容使用，無(wú)蓄積作用，對(duì)凝血功能、腎臟無(wú)明顯影響，最大劑量每日可應(yīng)用10 L以上，廣泛應(yīng)用于外科補(bǔ)液患者。但在CLS中可滲漏到組織間隙，因此不適于大量應(yīng)用。

3.5右旋糖酐 右旋糖酐根據(jù)聚合的葡萄糖分子數(shù)目的不同，其相對(duì)分子質(zhì)量不同。右旋糖酐擴(kuò)充血容量的強(qiáng)度和維持時(shí)間隨相對(duì)分子質(zhì)量減小而逐漸減小，改善微循環(huán)的作用卻隨相對(duì)分子質(zhì)量減小而逐漸增大。隨著對(duì)右旋糖酐不良反應(yīng)的逐漸了解，將其作為擴(kuò)容劑的應(yīng)用已逐漸減少，目前主要應(yīng)用其低相對(duì)分子質(zhì)量制品進(jìn)行改善微循環(huán)的治療。

3.6羥乙基淀粉 羥乙基淀粉是一類帶有羥乙基集團(tuán)的支鏈淀粉，目前已經(jīng)發(fā)展到第三代，相對(duì)分子質(zhì)量為(100～200)×103。多項(xiàng)研究均證實(shí)，其對(duì)CLS有良好的治療作用，已經(jīng)成為CLS補(bǔ)液治療的首選[18-19]。關(guān)于羥乙基淀粉的毛細(xì)血管堵漏研究，至今存在兩種觀點(diǎn)。一種認(rèn)為其機(jī)制是通過(guò)生物物理作用[20]：羥乙基淀粉具有形狀及大小合適的分子，可經(jīng)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞孔隙翻滾，覆蓋毛細(xì)血管內(nèi)皮，封堵血管裂隙，并可在細(xì)胞間產(chǎn)生物理屏障，阻止內(nèi)皮細(xì)胞表面的多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物和相應(yīng)配體作用，起到穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞膜的作用，并可以通過(guò)稀釋血液，改善微循環(huán)。然而羥乙基淀粉是一種多分散系統(tǒng)溶液，含有廣泛大小不等的分子基團(tuán)顆粒，羥乙基淀粉相對(duì)分子質(zhì)量實(shí)際是指羥乙基淀粉分子的平均相對(duì)分子質(zhì)量。當(dāng)輸入人體內(nèi)，小分子量部分(45～60)×103可迅速?gòu)哪I臟排泄，而大分子物質(zhì)在一定的時(shí)間內(nèi)仍存留于體內(nèi)并不斷降解排泄。如果完全是因?yàn)樯镂锢碜饔闷鸬蕉侣┑淖饔茫敲雌渌哪z體也應(yīng)該有類似作用，而小分子羥乙基也可以滲漏到組織間隙，長(zhǎng)期應(yīng)用可能導(dǎo)致病情加重，事實(shí)上羥乙基淀粉確實(shí)在組織中蓄積。因此更多的研究認(rèn)為其通過(guò)生物化學(xué)發(fā)揮作用[21-23]：①阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活，抑制黏附分子的表達(dá)及黏附作用；②抑制炎性介質(zhì)的表達(dá)，減少促炎介質(zhì)釋放；③抑制黏附分子介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間相互作用，抑制白細(xì)胞的黏附，減少中性粒細(xì)胞通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞層的游走，降低中性粒細(xì)胞的趨化性，衰減中性粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā)；④降低氧自由基的過(guò)氧化反應(yīng)，減輕患者機(jī)體免疫功能的抑制。羥乙基淀粉對(duì)CLS的治療效果是確切的，但因?yàn)槠鋵?duì)凝血、腎功能可產(chǎn)生不利影響，尤其在體內(nèi)可產(chǎn)生出對(duì)機(jī)體有害的自由基，對(duì)重癥患者的預(yù)后仍有很大影響[24-25]。因此，在應(yīng)用時(shí)需進(jìn)一步評(píng)估其適宜的治療劑量及輸注方式。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)膿毒癥大鼠進(jìn)行羥乙基淀粉治療，15 mL/kg劑量組相對(duì)于7.5 mL/kg與30 mL/kg組可以更好地降低血漿細(xì)胞因子，而有學(xué)者認(rèn)為治療效果與劑量無(wú)關(guān)[26]。

4 結(jié) 語(yǔ)

CLS在危重癥中較為常見(jiàn)，但大部分并未被認(rèn)識(shí)到，不恰當(dāng)?shù)囊后w復(fù)蘇會(huì)導(dǎo)致病情進(jìn)展。由于CLS的病理生理極為復(fù)雜，不僅需要監(jiān)測(cè)宏觀血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，更要以微循環(huán)是否改善來(lái)判斷病情的發(fā)展、補(bǔ)液量及液體的種類，而適量的羥乙基淀粉是較好的選擇。但CLS絕非僅僅液體復(fù)蘇能糾正，血液凈化、激素等也是有效的治療手段。目前認(rèn)為上述方法能有效阻止多器官功能不全的進(jìn)展，但能否降低病死率仍不明確，需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)證實(shí)。

[1] Lee YS,Kim SY,Kwon CW,etal.Two cases of systemic capillary leak syndrome that were treated with pentastarch[J].Korean J Intern Med,2007,22(2):130-132.

[2] Marx G.Fluid therapy in sepsis with capillary leakage[J].Eur J Anaesthesiol,2003,20(6):429-442.

[3] Matsuda N,Hattori Y.Vascular biology in sepsis:pathophysiological and therapeutic significance of vascular dysfunction[J].Smooth Muscle Res,2007,43(4):117-137.

[4] Druey KM,Greipp PR.Narrative review:the systemic capillary leak syndrome[J].Ann Intern Med,2010,153(7):90-99.

[5] Wallez Y,Huber P.Endothelial adherens and tight junctions in vascular homeostasis,inflammation and angiogenesis[J].Bioehim Biophys Acta,2008,1778(3):794-809.

[6] Dejam E,Orsenigo F,Lampugnani MG.The role of adherens junctions and VE-cadherin in the control of vascular permeability[J].J Cell Sci,2008,121(Pt 13):2115-2122.

[7] Muradashvili N,Tyagi R,Lominadze D.A dual-tracer method for differentiating transendothelial transport from paracellular leakage in vivo and in vitro[J].Front Physiol,2012,3:166.

[8] Aird WC.The role of the endothelium in severe sepsis and multiple organ dysfunction syndrome[J].Blood,2003,101(10):3765-3777.

[9] Sakr Y,Dubois MJ,De Backer D,etal.Persistant microcirculatory alterations are associated with organ failure and death in patients with septic shock[J].Crit Care Med,2004,32(9):1825-1831.

[10] Rivers E,Nguyen B,Havstad S,etal.Early Goal-Directed Therapy Collaborative Group:Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock[J].N Engl J Med,2001,345(19):1368-1377.

[11] Pope JV,Jones AE,Gaieski DF,etal.Multicenter study of central venous oxygen saturation (ScvO2) as a predictor of mortality in patients with sepsis[J].Ann Emerg Med,2010,55(1):40-46.

[12] Teboul JL,Hamzaoui O,Monnet X.ScvO2to monitor resuscitation of septic patients:let′s just understand the basic physiology[J].Critical Care,2011,15(16):1005-1006.

[13] Ford N,Hargreaves S,Shanks L.Mortality after fluid bolus in children with shock due to sepsis or severe infection:a systematic review and meta-analysis[J].PLoS One,2012,7(8):e43953.

[14] Bulger EM.7.5% Saline and 7.5% saline/6% dextran for hypovolemic shock[J].J Trauma,2011,70(5):S27-S29.

[15] Alderson P,Bunn F,Lefebvre C,etal.Albumin reviewers:Human albumin solution for resuscitation and volume expansion in critically ill patients[J/CD].Cochrane Database Syst Rev,2010(10):CD001208.

[16] Vincent JL,Sakr Y,Reinhart K,etal.Is albumin administration in the acutely ill associated with increased mortality? Results of the SOAP study[J].Crit Care,2005,9(6):745-754.

[17] 何超,王慮,李文放,等.大劑量人血白蛋白快速滴注治療重度ARDS的臨床觀察[J].中國(guó)急救醫(yī)學(xué),2011,31(5):475-477.

[18] Béchir M,Puhan MA,Neff SB,etal.Early fluid resuscitation with hyperoncotic hydroxyethyl starch 200/0.5 (10%) in severe burn injury[J].Critical Care,2010,14(3):R123.

[19] 蘇俊,王錦權(quán).毛細(xì)血管滲漏綜合征的研究進(jìn)展[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2011,20(5):546-548.

[20] Kaneki T,Koizumi T,Yamamoto H,etal.Effects of resuscitation with hydroxyethyl starch(HES)on pulmonary hemodynamics and lung lymph balance in hemorrhagic sheep:comparative study of low and high molecular HES[J].Resuscitation,2002,52(1):101-108.

[21] Tian J,Ijn X,Guan R,etal.The effects of hydmxyethyl starch on 1ung capillary permeability in endotoxic rats and possible mechanisms[J].Anesth Analg,2004,98(3):768-774.

[22] LV R,Zhou W,Zhang LD,etal.Effects of hydroxyethyl starch on hepatic production of cytokines and activation of transcription factors in lipopolysaccharide administered rats[J].Acta Anaesthesiol Scand,2005,49(5):635-642.

[23] BoIdt J,Ducke M,Kumle B,etal.Influence of different volume replacement strategies on inflammation and endothelial activation in the elderly undergoing major abdominal surgery[J].Intensive Care Med,2004,30(3):416-422.

[24] Zarychanski R,Abou-Setta AM,Turgeon AF,etal.Association of hydroxyethyl starch administration with mortality and acute kidney injury in critically ill patients requiring volume resuscitation:a systematic review and meta-analysis[J].JAMA,2013,309(7):678-688.

[25] Gattas DJ,Dan A,Myburgh J,etal.Fluid resuscitation with 6% hydroxyethyl starch (130/0.4 and 130/0.42) in acutely ill patients:systematic review of effects on mortality and treatment with renal replacement therapy[J].Intensive Care Med,2013,39(4):558-568.

[26] 鄧立琴,劉紅,呂淞.羥乙基淀粉對(duì)內(nèi)毒素大鼠急性肺損傷的效果觀察[J].寧夏醫(yī)學(xué)雜志,2008,30(9):779-781.