邢二慶(綜述),郭艷芳(審校)

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科,烏魯木齊 830054)

過敏性紫癜(Henoch-Sch?nlein purpura,HSP)是一種由免疫復(fù)合物介導(dǎo)的全身性小血管炎病，大部分患者經(jīng)對(duì)癥治療后可恢復(fù)，部分可產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥，如紫癜性腎炎(Henoch-Sch?nlein purpura nephritis,HSPN)、腎衰竭、顱內(nèi)出血等，最常見的死亡原因是進(jìn)行性腎衰竭、中樞神經(jīng)受累，但發(fā)生率并不高[1]。目前,該病病因及發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，近年來研究認(rèn)為HSP的發(fā)病不僅與幽門螺桿菌、鏈球菌、病毒、支原體有關(guān)，還與食物、藥物、蟲咬、環(huán)境氣候以及精神因素有關(guān)。發(fā)病機(jī)制包括機(jī)體免疫功能的異常，以及細(xì)胞因子、炎癥遞質(zhì)和凝血機(jī)制的參與，并與遺傳基因有關(guān)[2]。對(duì)于重型HSP及HSPN最有效的治療方案仍不清楚。目前治療主要包括針對(duì)病因，對(duì)癥，改善血液循環(huán)和免疫調(diào)節(jié)等方面[3]。

1 病 因

大多數(shù)HSP患者有上呼吸道感染及扁桃體炎病史，常見病原菌有：柯薩奇病毒[4]、微小病毒B19、細(xì)菌(溶血性鏈球菌等)、支原體、阿米巴原蟲等，但未能證明發(fā)病與感染的關(guān)系。部分文獻(xiàn)報(bào)道，某些抗生素(如四環(huán)素)、磺胺類、異煙肼、水楊酸類等藥物均可能與HSP發(fā)病有關(guān)，如注射用鹽酸克林霉素、加替沙星等可導(dǎo)致HSP的發(fā)生[5-6]。另外，蛋類、乳類、蝦等食物也可能與HSP的發(fā)病有關(guān)。現(xiàn)認(rèn)為HSP為一種變態(tài)反應(yīng)性疾病，因此其發(fā)病還可能與花粉、粉塵、動(dòng)物羽毛,油漆、結(jié)核菌素試驗(yàn)、冷刺激或腫瘤等因素有關(guān)，以上因素均可導(dǎo)致HSP的發(fā)病[7-8]。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1生長因子 轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor,TGF)β是一種人體重要的免疫調(diào)節(jié)劑，由Th3分泌，TGF-β能抑制T、B淋巴細(xì)胞的增生和活化，使活化的B淋巴細(xì)胞分泌的免疫球蛋白減少，且能促進(jìn)IgA的分泌[9]，能抑制和刺激多種細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1等及調(diào)節(jié)免疫,抑制Th1和Th2的功能[10]，發(fā)揮保護(hù)作用，但過度表達(dá)能促進(jìn)系膜細(xì)胞增生及細(xì)胞外基質(zhì)沉積，使其生成增多，分解減少，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖、腎小球硬化，加速腎組織纖維化[11]，TGF-β分泌過少，又會(huì)引發(fā)自身免疫性疾病[12]，與HSP發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。另外多項(xiàng)研究表明，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)與HSPN有關(guān)[13-14]。VEGF在HSPN中參與了腎臟血管損傷和修復(fù)。損傷較輕時(shí)，VEGF大量釋放促進(jìn)腎新生血管形成，但過多時(shí)會(huì)加重炎性滲出。而在病程晚期或病理損害嚴(yán)重狀態(tài)下，腎足細(xì)胞被破壞，腎小球硬化，此時(shí)細(xì)胞分泌VEGF減少[15]。對(duì)血管內(nèi)皮不能完全修復(fù)，致基膜暴露，纖維蛋白沉積血管階段硬化，腎損害進(jìn)一步加重。

2.2凝血 血管內(nèi)凝血機(jī)制也參與HSP的發(fā)病過程，HSP患兒血液存在不同程度的高凝狀態(tài)，高凝和纖溶亢進(jìn)是其典型特征[16]。其形成與廣泛的毛細(xì)血管炎性反應(yīng)、IgA血癥以及血小板數(shù)量和功能異常有密切關(guān)系，另外腎小球內(nèi)沉積的免疫復(fù)合物可以激活相關(guān)補(bǔ)體,在HSPN病程中會(huì)出現(xiàn)補(bǔ)體異常，但這種現(xiàn)象對(duì)預(yù)后影響并不清楚。Motoyama等[17]對(duì)HSP患兒進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其血漿CH50、C3、C4水平顯著下降。但與HSP有關(guān)的補(bǔ)體C3、C4水平在降低3個(gè)月后便會(huì)恢復(fù)正常[18],因此在HSPN患者中補(bǔ)體是否異常并不具有特異性。但補(bǔ)體的活化會(huì)引起血管內(nèi)皮受損,激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng),促發(fā)凝血反應(yīng),引起腎小球局部纖維蛋白沉著，導(dǎo)致腎損害。

2.3炎性因子 近年的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子在介導(dǎo)全身血管炎發(fā)生中起重要作用[19]。在HSP患者中，甲基化的組蛋白H3會(huì)顯著增高，另外白細(xì)胞介素4、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素13、GATA3、黏蛋白區(qū)域分子1和血小板因子4的表達(dá)水平也增高，其他肝細(xì)胞生長因子、內(nèi)皮素等在病程進(jìn)展中也發(fā)生一定變化，眾多細(xì)胞因子相互作用、相互影響，共同參與HSP腎病的發(fā)生和發(fā)展。

2.4免疫球蛋白A HSP常見并發(fā)癥為HSPN,IgA在HSPN發(fā)病機(jī)制中起重要作用，由于IgA異常糖基化使免疫復(fù)合物不易被清除而沉積在血管壁及腎小球，主要經(jīng)旁路途經(jīng)激活補(bǔ)體引起一系列的炎性反應(yīng)，損傷全身多器官系統(tǒng)[20]。IgA多種自身抗體也參與HSP的組織損傷過程,抗中性粒細(xì)胞抗體是其中的抗體之一[21]，抗中性粒細(xì)胞抗體與系統(tǒng)性血管炎的發(fā)病密切相關(guān)，Ozaltin等[22]研究發(fā)現(xiàn),在HSP急性期時(shí)IgA的陽性率遠(yuǎn)高于非急性期,并且IgA與HSP的發(fā)病具有高度相關(guān)性[23]。因此認(rèn)為，IgA抗中性粒細(xì)胞抗體在確診兒童HSP方面是有意義的。

3 HSP診斷標(biāo)準(zhǔn)

3.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前國內(nèi)小兒HSP仍沿用1990年美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)制訂的HSP分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[24]：①典型皮膚紫癜；②發(fā)病年齡<20歲；③急性腹痛；④組織切片示小靜脈和小動(dòng)脈周圍有嗜中性粒細(xì)胞浸潤。在上述4條標(biāo)準(zhǔn)中，符合2條或以上者可診斷為HSP。2006年歐洲風(fēng)濕聯(lián)合會(huì)和兒科風(fēng)濕學(xué)會(huì)刪除了年齡的限制，更強(qiáng)調(diào)了病理組織活檢[25]。但HSP實(shí)驗(yàn)室檢查并無特異性指標(biāo)，仍須看臨床主要癥狀。

3.1.1臨床表現(xiàn) ①發(fā)病前1～3周常有咽痛、乏力，低熱、上呼吸道感染等全身不適癥狀。②典型四肢及臀部分批出現(xiàn)對(duì)稱、大小不等丘疹樣紫癜，可伴蕁麻疹或水腫、多形性紅斑。③病程中可有腹痛、關(guān)節(jié)痛、血尿、蛋白尿、出血性腸炎等，少數(shù)患者腹痛或關(guān)節(jié)痛可在紫癜出現(xiàn)前2周發(fā)生，常有紫癜腎炎，少數(shù)中樞神經(jīng)受累。

3.1.2組織學(xué)檢查 受累部位皮膚真皮層的小血管周圍中性粒細(xì)胞聚集，血管壁可有灶性纖維樣壞死，上皮細(xì)胞增生和紅細(xì)胞滲出血管外，引起血管炎反應(yīng)，免疫熒光檢查顯示血管炎病灶有IgA和補(bǔ)體C3在真皮層血管壁沉著。

3.2其他 臨床表現(xiàn)符合，特別是非血小板減少性紫癜，有可捫及性典型皮疹，能除外其他類型紫癜者，如冷球蛋白綜合征、良性高球蛋白性紫癜等，可以確定診斷。鑒別診斷確有困難的則可作病理檢查。另外，HSPN和IgA腎病的臨床表現(xiàn)有所不同，HSPN有更多腎損傷外的表現(xiàn)，如胃腸、皮膚損害等[26]。近來又有新的研究發(fā)現(xiàn)，可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體可以成為HSPN和IgA腎病診斷的潛在新標(biāo)志物[27]，可為臨床提供一定的指導(dǎo)。

4 HSP治療

4.1飲食及護(hù)理 急性期患者應(yīng)注意休息，采用優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食。仔細(xì)尋找引起變態(tài)反應(yīng)的過敏源，如動(dòng)物蛋白(魚、蝦等)、花粉等，慎用易引起HSP的藥物，如青霉素、鏈霉素等，避免使用具有腎毒性的藥物(如慶大霉素等)，注意飲食及加強(qiáng)護(hù)理可減少HSP發(fā)生及反復(fù)。

4.2治療藥物及方法

4.2.1抗過敏及抗組胺藥物 維生素C注射液100～300 mg/(kg·d)；10%葡萄糖酸鈣注射液10 mL加入5%葡萄糖注射液100 mL靜脈滴注，每日1次西咪替丁針劑20～40 mg/(kg·d)，療程7～10 d后給予維生素C、氯雷他定糖漿等口服，療程3～6個(gè)月。

4.2.2腎上腺皮質(zhì)激素應(yīng)用 適用于嚴(yán)重關(guān)節(jié)腫痛和腹痛患者以及腎病綜合征型，HSPN早期可用甲潑尼龍針劑20～30 mg/(kg·d)沖擊治療，由于激素具有抗炎抗過敏作用對(duì)胃腸道癥狀，關(guān)節(jié)疼痛效果肯定。待病情穩(wěn)定后改為口服潑尼松片1～2 mg/(kg·d)，以后根據(jù)病情逐漸減藥至停用。

4.2.3免疫抑制劑應(yīng)用 用于重型HSPN，尤其是有大量新月體形成，單用糖皮質(zhì)激素治療效果不好，聯(lián)合或單用環(huán)磷酰胺沖擊治療也能改善近期腎功能，降低尿蛋白。環(huán)磷酰胺8～12 mg/(kg·d)靜脈滴注，連續(xù)應(yīng)用2 d，間隔2周為1個(gè)療程，共6～8個(gè)療程，環(huán)磷酰胺累積量<150 mg/kg，其他治療方案為：激素聯(lián)合環(huán)孢素、他克莫司、嗎替麥考酚酯等治療。對(duì)癥狀嚴(yán)重、病情進(jìn)展較快者，現(xiàn)多采用三至四聯(lián)療法，常用方案為：甲潑尼龍沖擊治療1～2個(gè)療程后，口服潑尼松+環(huán)磷酰胺(或其他免疫抑制劑)+肝素+雙嘧達(dá)莫治療,同時(shí)需監(jiān)測免疫抑制劑(如環(huán)孢素、他克莫司)等血藥濃度，根據(jù)病情適時(shí)調(diào)整用藥劑量及方法[28]。

4.2.4抗凝治療 HSPN可有小血管損害并伴有纖維蛋白、血小板沉積及血管內(nèi)凝血表現(xiàn)，故在基礎(chǔ)治療上選用抗凝劑及抗血小板凝集劑治療[29]，常用標(biāo)準(zhǔn)肝素鈉100～200 U/(kg·d)靜脈滴注，4周后改用華法林5 mg/d,再過2周后改用維持量2.5 mg/d,持續(xù)2～3個(gè)月，用藥期間務(wù)必檢測凝血功能。也可選用前列腺素，具有強(qiáng)力擴(kuò)血管，抑制血小板聚集作用，預(yù)防血栓形成。

4.2.5血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 在HSPN發(fā)病中，血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類作用于腎素-血管緊張-醛固酮系統(tǒng)，可減輕蛋白尿，增加腎小球?yàn)V過率,保護(hù)腎功能，延緩疾病的發(fā)展[30]。血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶抑制劑常用藥物為卡托普利，具體用法為6.25～12.5 mg，每日2次，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類常用藥為氯沙坦，用法為25～50 mg/d。

4.2.6免疫球蛋白治療 免疫球蛋白可抑制補(bǔ)體介導(dǎo)的損傷，中和循環(huán)自身抗體，調(diào)解細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減輕炎癥。其他免疫調(diào)節(jié)劑也可運(yùn)用，如人胎盤注射液、卡介苗多糖核酸、胸腺肽等。治療難治性、復(fù)發(fā)性和重癥HSP(腎炎型)應(yīng)用大劑量丙種球蛋白200～400 mg/(kg·d)，每日1次,療程3～5 d，應(yīng)嚴(yán)格掌握使用指征，對(duì)激素治療抵抗的HSPN患兒可試用[31]，對(duì)HSPN患兒中有結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎伴有發(fā)熱癥狀的作為輔助治療[32]。

4.2.7血漿置換法 對(duì)于嚴(yán)重腎功能損害以及急進(jìn)性腎炎者可考慮采用血漿置換，能有效減少血漿中循環(huán)免疫復(fù)合物，改善腎功能。國外學(xué)者主張?jiān)缙趹?yīng)用血漿置換有助于患兒預(yù)后改善，延緩病情發(fā)展，但國內(nèi)報(bào)道不多，不作為一線治療方案[33]。

4.2.8免疫調(diào)節(jié) 胸腺肽為一種免疫調(diào)節(jié)劑，具有調(diào)節(jié)免疫、改善微循環(huán)、減少免疫復(fù)合物形成、抗感染作用，對(duì)腎臟功能具有保護(hù)作用，其主要作用是促進(jìn)T細(xì)胞不同程度分化成熟為具有各種特殊功能的T細(xì)胞亞群，因而對(duì)HSP有一定效果[34-35]。

4.2.9中藥治療 中西醫(yī)結(jié)合療法中藥雷公藤[36]及多苷，川芎嗪可抑制淋巴細(xì)胞增殖，具有較強(qiáng)抗炎和免疫抑制作用，對(duì)HSPN療效肯定。其既可以預(yù)防并改善腎小球毛細(xì)血管通透性、減少尿蛋白，還可以改善腎臟病理變化、控制病情進(jìn)展、延緩腎臟病纖維化，使用方便、不良反應(yīng)少，價(jià)格低廉而適用于較多腎臟病患者。

5 結(jié) 語

HSP為系統(tǒng)性免疫損傷性血管炎疾病，機(jī)制復(fù)雜，尚未統(tǒng)一明確，飲食上需避免接觸過敏食物，注意少運(yùn)動(dòng)，治療上需給予抗過敏、改善微循環(huán)、保護(hù)腎臟、降低高血壓、抗血小板聚集、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等藥物，并聯(lián)合中醫(yī)治療可對(duì)腎臟具有保護(hù)作用，腎衰竭期可根據(jù)血尿素氮、血肌酐行腹膜透析及血液透析，病情允許可行腎移植術(shù)。因此適時(shí)地給予預(yù)防性治療，對(duì)保護(hù)HSP患兒的臟器功能、延緩腎臟功能進(jìn)一步惡化、改善預(yù)后具有重要的臨床意義。

[1] Mohammad ZI.Henoch Schoenlein purpura associated with major complications[J].J Medicine,2010,11(1):99-101.

[2] Park SJ,Suh JS,Lee JH,etal.Advances in our understanding of the pathogenesis of Henoch-Sch?nlein purpura and the implications for improving its diagnosis[J].Expert Rev Clin Immunol,2013,9(12):1223-1238.

[3] Trnka P.Henoch-Sch?nlein purpura in children[J].J Paediatr Child Health,2013,49(12):995-1003.

[4] Guissa VR,Aragao PA,Marques HH,etal.Chronic active Epstein-Barr virus infection mimicking Henoch-Sch?nlein purpura[J].Acta Reumatol Port,2010,35(5):513-517.

[5] 陳煒,梁曉慧，聶紅衛(wèi),等.注射用鹽酸克林霉素致過敏性紫癜1例報(bào)道[J].社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志，2008,6(19)：86.

[6] 曹欣欣,聶紅衛(wèi),梁曉慧.加替沙星致過敏性紫癜1例[J].臨床軍醫(yī)雜志，2008,36(5):675.

[7] 劉霞.接種人用狂犬疫苗出現(xiàn)過敏性紫癜1例報(bào)道[J].吉林醫(yī)學(xué),2010,31(13):1934.

[8] 陳萍，阿依登古力·哈畢甫.預(yù)防接種麻疹活疫苗致過敏性紫癜1例報(bào)告[J].醫(yī)學(xué)信息，2010,23(7):133.

[9] Yang YH,Huang MT,Lin SC,etal.Increased transforming growth factor-beta (TGF-beta)-secreting T cells and IgA anti-cardiolipin antibody levels during acute stage of childhood Henoch-Sch?nlein purpura[J].Clin Exp Immunol,2000,122(2):285-290.

[10] Liu Y,Liu W,Russell MW.Suppression of host adaptive immune responses by Neisseria gonorrhoeae:role of interleukin 10 and type 1 regulatory T cells[J].Mucosal Immunol,2013,7(1):165-176.

[11] Zhang GP,Dang XQ,Yi ZW,etal.Role of mast cells in the development of renal interstitial fibrosis in children with Henoch-Schonlein purpura nephritis][J].Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi,2007,9(2):125-128.

[12] 趙梅青.過敏性紫癜病人血清TGF-β和HGF水平變化[J].齊魯醫(yī)學(xué)雜志，2011,26(6):513-514.

[13] Zeng HS,Xiong XY,Chen YY,etal.Gene polymorphism of vascular endothelial growth factor in children with Henoch-Schonlein purpura nephritis[J].Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi,2009,11(6):417-421.

[14] Peng S,He X,Yi Z,etal.Serum and urine VEGF concentration of different pathological types in children with Henoch Schonlein purpura nephritis[J].Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban,2009,34(12):1209-1215.

[15] Zeng XQ,Xu ZC,Dang XQ,etal.Expression of vascular endothelial growth factor is related to microvessel injury of renal interstitium in children with Henoch Sch?nlein purpura nephritis[J].Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi,2009,11(9):717-721.

[16] Brendel-Muller K,Hahn A,Schneppenheim R,etal.Laboratory signs of activated coagulation are common in Henoch-Sch?nlein purpura[J].Pediatr Nephrol,2001,16(12):1084-1088.

[17] Motoyama O,Iitaka K.Henoch-Schonlein purpura with hypocomplement emia in children[J].Pediatr Int,2005,47(1):39-42.

[18] Lin Q,Min Y,Li Y,etal.Henoch-Sch?nlein purpura with hypocomplementemia[J].Pediatr Nephrol,2012,27(5):801-806.

[19] Luo S,Liang G,Zhang P,etal.Aberrant histone modifications in peripheral blood mononuclear cells from patients with Henoch-Sch?nlein purpura[J].Clin Immunol,2013,146(3):165-175.

[20] Boyd JK,Barratt J.Inherited IgA glycosylation pattern in IgA nephropathy and HSP nephritis:where do we go next?[J].Kidney Int,2011,80(1):8-10.

[21] 胡國生.IgA與過敏性紫癜發(fā)病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].國際兒科學(xué)雜志,2010,37(5):478-480.

[22] Ozaltin F,Bakkaloglu A,Ozen S,etal.The signifi cance of IgA class of ant ineutrophil cytoplasmicant ibodies(ANCA) in childhood Henoch-Sch?nlein purpura[J].Clin Rheumatol,2004,23(5):426-429.

[23] Linskey KR,Kroshinsky D,Mihm MC,etal.Immunoglobulin-A--associated small-vessel vasculitis:a 10-year experience at the Massachusetts General Hospital[J].J Am Acad Dermatol,2012,66(5):813-822.

[24] Mills JA,Michel BA,Bloch DA,etal.The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Henoch-Sch?nlein purpura[J].Arthritis Rheum，1990，33(8):1114-1121.

[25] Ozen S，Rupeno N，Dillon MJ，etal.EULAR/PReS endorsed consensus criteria for the classification of childhood vasculitides[J].Ann Rheum Dis，2006，65(7)：936-941.

[26] Calvo-Rio V,Loricera J,Martin L,etal.Henoch-Sch?nlein purpura nephritis and IgA nephropathy:a comparative clinical study[J].Clin Exp Rheumatol,2013,31(1 Suppl 75):s45-s51.

[27] Delanghe SE,Speeckaert MM,Segers H,etal.Soluble transferrin receptor in urine,a new biomarker for IgA nephropathy and Henoch-Sch?nlein purpura nephritis[J].Clin Biochem,2013,46(7/8):591-597.

[28] 吳志華,郭紅衛(wèi).過敏性紫癜治療進(jìn)展[J].皮膚病與性病,2010,32(3):14-16.

[29] 牛美真,李繼玲.西咪替丁與肝素鈉聯(lián)合治療過敏性紫癜的療效觀察[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥,2012,19(32):55-56.

[30] Edstr?m Halling S,S?derberg MP,Berg UB.Treatment of severe Henoch-Sch?nlein and immunoglobulin A nephritis.A single center experience[J].Pediatr Nephrol,2009,24(1):91-97.

[31] 于力.兒童過敏性紫癜性腎炎的診斷與治療[J].實(shí)用兒科臨床雜志,2008,2(17):1393-1395.

[32] Girisgen I,Sonmez F,Koseoglu K,etal.Polyarteritis nodosa and Henoch-Sch?nlein purpura nephritis in a child with familial Mediterranean fever:a case report[J].Rheumatol Int,2012,32(2):529-533.

[33] 何旭,劉光陵.血漿置換在兒童紫癜性腎炎和過敏性紫癜治療中的應(yīng)用[J].臨床兒科雜志,2009,27(6):597-699.

[34] 馬春香.小劑量低分子肝素聯(lián)合胸腺肽治療過敏性紫癜療效觀察[J].山東醫(yī)藥,2005,45(5):40-41.

[35] 袁冬,殷曉華,王桂茹,等.胸腺肽聯(lián)合中藥防治過敏性紫癜腎型的臨床觀察[J].中國中醫(yī)藥咨詢,2011,3(21):295-296.

[36] 高金祥,張慧,刁匯玲,等.雷公藤多苷聯(lián)合雙嘧達(dá)莫治療兒童過敏性紫癜腎炎療效觀察[J].濱州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2010,2(22):115-116.